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    基于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析CENPA在肝細(xì)胞肝癌中的表達(dá)及臨床意義

    2021-06-11 02:13:38石慧娟袁博孫榮青杜玉明
    河南醫(yī)學(xué)研究 2021年13期
    關(guān)鍵詞:著絲粒生存期病毒性

    石慧娟,袁博,孫榮青,杜玉明

    (鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科,河南 鄭州 450000)

    目前,肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常見的惡性腫瘤之一,盡管目前臨床上針對(duì)HCC采用很多治療方法,如肝切除、肝移植、腫瘤消融以及藥物治療等方案,但是HCC的發(fā)病率和病死率每年都在升高[1-2]。準(zhǔn)確的預(yù)后可以幫助臨床醫(yī)生為患者做出個(gè)性化的治療計(jì)劃,對(duì)優(yōu)化疾病結(jié)局至關(guān)重要,因此急需生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)HCC患者的預(yù)后。著絲粒蛋白A(centromere protein A,CENPA)是著絲粒特異性組蛋白H3的一種變體,在著絲粒的形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用,它可將著絲粒變成一個(gè)染色體和蛋白的復(fù)合物,通過(guò)確保著絲粒和動(dòng)粒的正常形成和功能,在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞分裂和基因穩(wěn)定性等方面起重要作用[3-4]。CENPA基因表達(dá)升高可導(dǎo)致CENPA定位錯(cuò)誤,隨后在染色體臂中形成異位新著絲粒和動(dòng)粒,這些異位結(jié)構(gòu)擾亂了細(xì)胞分裂中染色體的正常分離,形成非整倍體,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[5-6]。另外,CENPA基因表達(dá)水平升高與基因組不穩(wěn)定性之間存在直接聯(lián)系,這種情況也會(huì)引發(fā)癌癥并促進(jìn)疾病進(jìn)展[7]。許多研究已經(jīng)確定了CENPA基因在癌癥中的異常表達(dá),過(guò)度表達(dá)可以預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的反應(yīng)和生存周期,但在HCC中的報(bào)道尚不多見[8-11]。本研究擬從癌癥基因組圖譜(the Cancer Genome Atlas,TCGA)數(shù)據(jù)庫(kù)中提取HCC的相關(guān)資料,旨在探討CENPA基因在HCC中的表達(dá)情況以及臨床意義。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)收集、篩選和整理從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中下載,得到369例HCC癌組織樣本和50例癌旁組織樣本對(duì)應(yīng)的CENPA基因表達(dá)情況的資料,同時(shí)下載得到這369例HCC患者的臨床病理及生存資料。根據(jù)患者的生存狀況、總生存期、性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、癌癥家族史、病毒性肝炎病史、病理學(xué)分級(jí)、TNM分期、血管侵犯及血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)水平進(jìn)行篩選,最終選取240例HCC患者。依據(jù)CENPA基因的中位表達(dá)水平(92.00)將HCC患者分為低表達(dá)組(≤92.00)和高表達(dá)組(>92.00),其中低表達(dá)組119例,高表達(dá)組 121例。

    1.2 觀察指標(biāo)(1)CENPA基因在HCC患者癌組織和癌旁組織中的表達(dá)情況;(2)CENPA基因表達(dá)水平與HCC患者臨床病理特征的相關(guān)性;(3)CENPA基因表達(dá)水平、臨床病理特征與HCC患者預(yù)后的相關(guān)性。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。CENPA基因表達(dá)水平以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,采用edgeR軟件包計(jì)算其表達(dá)水平;計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用單因素和多因素Cox回歸分析CENPA基因表達(dá)水平、臨床病理特征與HCC患者預(yù)后的相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1CENPA基因表達(dá)情況CENPA基因在HCC癌組織中的中位表達(dá)水平為92.00(34.25,197.75),CENPA在癌旁組織中的中位表達(dá)水平為5.00(2.75,9.25),與癌旁組織相比,CENPA基因在HCC癌組織中表達(dá)水平較高(P<0.05)。

    2.2CENPA基因表達(dá)水平與HCC患者臨床病理特征的相關(guān)性HCC癌組織中CENPA基因表達(dá)水平與HCC患者的性別、病理學(xué)分級(jí)、血清AFP水平均相關(guān)(P<0.05),與HCC患者的年齡、BMI、癌癥家族史、病毒性肝炎、TNM分期、血管侵犯無(wú)關(guān)(P>0.05)。見表1。

    表1 CENPA基因表達(dá)水平與HCC患者臨床病理 特征的相關(guān)性

    2.3CENPA基因表達(dá)水平及臨床病理特征與HCC患者預(yù)后的單因素分析單因素Cox回歸分析顯示,有癌癥家族史患者的總生存期短于無(wú)癌癥家族史患者,有病毒性肝炎患者的總生存期短于無(wú)病毒性肝炎患者,TNM分期Ⅲ~Ⅳ期患者的總生存期短于TNM分期Ⅰ~Ⅱ期患者,CENPA基因高表達(dá)患者的總生存期短于低表達(dá)患者(P<0.05)。HCC患者的性別、年齡、BMI、病理學(xué)分級(jí)、血管侵犯、血清AFP水平均與患者的總生存期無(wú)關(guān)(P>0.05)。見表2。

    表2 CENPA基因表達(dá)水平及臨床病理特征與HCC患者 預(yù)后的單因素分析

    2.4CENPA基因表達(dá)水平及臨床病理特征與HCC患者預(yù)后的多因素分析癌癥家屬史、病毒性肝炎、TNM分期Ⅲ~Ⅳ期以及CENPA基因高表達(dá)被納入到多因素Cox回歸分析中,癌癥家族史、TNM分期Ⅲ~Ⅳ期以及CENPA基因高表達(dá)是影響HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

    表3 CENPA基因表達(dá)水平及臨床病理特征與HCC患者 預(yù)后的多因素分析

    3 討論

    HCC在癌癥相關(guān)死亡原因中排第3位,患者5 a生存率不高。傳統(tǒng)意義上的臨床特征,如年齡、臨床分期和血管腫瘤侵襲是影響臨床結(jié)果的重要因素[12]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),非侵入性成像如超聲、CT檢查等,可能有助于評(píng)估HCC患者的預(yù)后[13]。本研究對(duì)從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,也證實(shí)了HCC患者的一些臨床特征(有癌癥家族史、病毒性肝炎史以及TNM分期)與預(yù)后相關(guān)。然而,由于HCC復(fù)雜的分子調(diào)控和細(xì)胞異質(zhì)性,相同癌癥分期患者的臨床結(jié)果不同,比如肝活檢的樣本變異性就會(huì)妨礙其測(cè)定的可靠性,這表明傳統(tǒng)臨床信息的預(yù)測(cè)能力有限[13]。因此,迫切需要探索新的方法以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

    CENP家族成員被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要功能基因。已知著絲粒蛋白H(centromere protein H,CENPH)的高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致舌癌患者預(yù)后不佳[14],著絲粒蛋白M(centromere protein M,CENPM)的過(guò)度表達(dá)會(huì)促進(jìn)肝癌的發(fā)生[15],著絲粒蛋白F(centromere protein F,CENPF)的過(guò)度表達(dá)會(huì)促進(jìn)鼻咽癌、胃腸道間質(zhì)瘤和乳腺癌的發(fā)展[16]。本研究中CENPA就是CENP家族的一個(gè)主要組成部分,CENPA作為著絲粒特異性變體,被認(rèn)為是著絲粒識(shí)別和繁殖的關(guān)鍵表觀遺傳標(biāo)記,它具有兩個(gè)主要功能:(1)著絲粒形成和維持的必要條件;(2)形成動(dòng)粒組裝的平臺(tái),并介導(dǎo)染色體分離[17-18]。CENPA過(guò)多或過(guò)少都可能破壞基因組的完整性,導(dǎo)致染色體錯(cuò)聚,發(fā)生腫瘤。

    既往研究發(fā)現(xiàn),CENPA在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、結(jié)直腸癌、骨肉瘤等20多種癌癥組織中高表達(dá)[5,19-22]。另外,Zhang等[23]在乳腺癌患者中證實(shí)了CENPA高表達(dá)和激素受體表達(dá)缺乏顯著相關(guān),Sun等[9]發(fā)現(xiàn)CENPA高表達(dá)與乳腺癌晚期顯著相關(guān)。本研究分析了從TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中提取的數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)CENPA基因在HCC癌組織與癌旁組織中表達(dá)存在差異,CENPA基因在HCC癌組織中高表達(dá)。此外,本研究還分析了CENPA基因表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系,CENPA基因高表達(dá)與HCC男性患者、血清高AFP水平密切相關(guān),且病理分級(jí)晚期(Ⅲ~Ⅳ期)HCC患者CENPA基因表達(dá)高于早期(Ⅰ~Ⅱ期)HCC患者。這表明CENPA基因可能在HCC的進(jìn)展中起重要作用。

    CENPA作為致癌基因,與很多癌癥的預(yù)后相關(guān),在乳腺癌、膀胱癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腎癌和胃癌中,CENPA高表達(dá)與其預(yù)后不良有關(guān)[24];在肺腺癌、原發(fā)性骨肉瘤、上皮性卵巢癌以及前列腺癌患者中,CENPA高表達(dá)的患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期均短于CENPA低表達(dá)的患者[21-22,25]。本研究多因素Cox回歸分析顯示CENPA基因高表達(dá)可能是HCC患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,CENPA基因表達(dá)水平升高可作為預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。

    既往研究提示乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein,HBx)缺失在乙肝病毒相關(guān)的HCC組織中經(jīng)常被觀察到,在HCC組織中CENPA的表達(dá)與HBx突變呈正相關(guān)[26]。但本研究發(fā)現(xiàn)CENPA基因表達(dá)水平與病毒性肝炎無(wú)關(guān),可能與本研究選取的病例數(shù)量有限相關(guān),希望將來(lái)能獲取更多的樣本研究CENPA基因表達(dá)水平與病毒性肝炎的相關(guān)性。

    綜上所述,本研究強(qiáng)調(diào)了CENPA基因高表達(dá)在HCC發(fā)生發(fā)展中的重要作用,且可能提示HCC患者預(yù)后不良,有望成為未來(lái)HCC診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)的潛在生物標(biāo)志物。

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