冠狀動脈非阻塞性心肌梗死患者臨床特征、藥物治療特點及其預后影響因素分析

許浩軍，于宗良，顧明

冠狀動脈非阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA）是一種多病因的臨床綜合征，其發(fā)生率占急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的5%～25%，近年來在臨床上引起普遍關注［1］。MINOCA的病因復雜，類似心肌梗死的心肌炎、應激性心肌病、血栓和栓塞、斑塊破裂、冠狀動脈痙攣等均可導致MINOCA［2］，提示MINOCA患者的臨床特征具有明顯差異，其治療方案可能也需要進一步調整。目前，MINOCA主要診斷方式為選擇性冠狀動脈造影，但該方法很容易漏診，進而影響患者治療和預后［3-4］。此外，有研究指出，雙聯(lián)抗血小板治療能使MINOCA患者的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率降低［5］，然而臨床實踐發(fā)現(xiàn)MINOCA患者雙聯(lián)抗血小板的使用率較低［6］，因而尋找治療MINOCA的有效方法尤為重要。為此，本研究旨在分析MINOCA患者的臨床特征、藥物治療特點及其預后影響因素，以為臨床藥物治療方案的改善提供依據(jù)，進而提高MINOCA患者的預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取昆山市第一人民醫(yī)院2017年5月—2019年8月收治的MINOCA患者82例為MINOCA組，冠狀動脈阻塞性心肌梗死（myocardial infarction，MI）患者82例為冠狀動脈阻塞性MI組。MINOCA組中，男50例，女32例；年齡49～85歲，平均（57.9±7.6）歲；體質指數(shù)（body mass index，BMI）19.6～29.1 kg/m2，平均（24.1±2.6）kg/m2；病因：經(jīng)光學相干斷層掃描確診斑塊糜爛或破裂69例，冠狀動脈痙攣4例，冠狀動脈夾層3例，其他原因6例。冠狀動脈阻塞性MI組中，男48例，女34例；年齡45～86歲，平均（62.6±8.2）歲；BMI 19.4～29.1 kg/m2，平均（25.2±2.2）kg/m2。納入標準：（1）年齡＞18歲。（2）符合冠狀動脈阻塞性MI的診斷標準（診斷為AMI，且為Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ型MI）［7］或符合歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）指南中MINOCA的診斷標準（確診為AMI；冠狀動脈造影確診冠狀動脈非阻塞性病變，即冠狀動脈狹窄率＜50%；同時排除其他導致AMI的特殊疾病，如心肌炎、肺栓塞等）［8］。排除標準［7-8］：（1）哺乳期或妊娠期婦女；（2）在冠狀動脈造影前進行溶栓治療者；（3）伴有惡性腫瘤且預期生存時間不足1年者；（4）伴有嚴重肝腎病變者。本研究獲得昆山市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準。本研究患者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法 收集兩組患者臨床資料，包括一般資料、藥物治療情況、預后情況、住冠心病監(jiān)護病房（Coronary Care Unit，CCU）時間。其中一般資料包括性別、年齡、BMI、冠心病危險因素〔糖尿病、高血壓、腦梗死、心絞痛、高脂血癥、動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙史（有吸煙史定義為患者自本次入院接受治療前10年內曾經(jīng)規(guī)律地吸煙，且累計吸煙量≥100支）〕、MI類型〔包括非ST段抬高型心肌梗死（non ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）、ST 段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）〕、左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I。藥物治療情況包括阿司匹林、他汀類藥物、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockade，ARB）、鈣離子通道阻滯劑、硝酸酯類藥物使用情況。預后情況為患者1年主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCEs）發(fā)生情況，包括：全因死亡、胸痛再入院、再發(fā)MI、心力衰竭、腦卒中、心臟瓣膜置換術、冠狀動脈旁路移植術。根據(jù)MACCEs發(fā)生情況，將MINOCA組患者進一步分為MACCEs亞組（11例）和非MACCEs亞組（71例）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；MINOCA患者發(fā)生MACCEs的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 MINOCA組與冠狀動脈阻塞性MI組臨床資料比較 MINOCA組與冠狀動脈阻塞性MI組性別、高血壓發(fā)生率、LVEF和他汀類藥物、ACEI/ARB、硝酸酯類藥物使用率及MACCEs發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；MINOCA組年齡、BMI，有糖尿病、腦梗死、心絞痛、高脂血癥、動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙史者所占比例，STEMI發(fā)生率、LDL-C、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I，阿司匹林、ADP受體拮抗劑、β-受體阻滯劑使用率低于冠狀動脈阻塞性MI組，鈣離子通道阻滯劑使用率高于冠狀動脈阻塞性MI組，住CCU時間短于冠狀動脈阻塞性MI組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 MACCEs亞組與非MACCEs亞組臨床資料比較

MACCEs亞組與非MACCEs亞組性別、BMI，有糖尿病、高血壓、腦梗死、心絞痛、高脂血癥、動脈粥樣硬化性心臟病者所占比例，MI類型、LVEF、LDL-C、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I，阿司匹林、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、ACEI/ARB、鈣離子通道阻滯劑、硝酸酯類藥物使用率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；MACCEs亞組年齡、有吸煙史者所占比例高于非MACCEs亞組，ADP受體拮抗劑使用率低于非MACCEs亞組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 MACCEs亞組與非MACCEs亞組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between MACCs subgroup and non MACCs subgroup

2.3 MINOCA患者發(fā)生MACCEs的影響因素分析以年齡（賦值：實測值）、吸煙史（賦值：有=1，無=0）、ADP受體拮抗劑使用情況（賦值：是=1，否=0）為自變量，MINOCA患者發(fā)生MACCEs情況為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡增大、有吸煙史是MINOCA患者發(fā)生MACCEs的獨立危險因素，使用ADP受體拮抗劑是MINOCA患者發(fā)生MACCEs的獨立保護因素（P＜0.05），見表3。

表3 MINOCA患者發(fā)生MACCEs影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of MACCEs in MINOCA patients

3 討論

3.1 MINOCA患者的臨床特征 本研究結果顯示，MINOCA組年齡低于冠狀動脈阻塞性MI組，與鄒艷等［9］研究結果相似，該研究顯示，MINOCA組平均年齡為58.5歲，低于冠狀動脈阻塞性MI組的62.5歲。本研究結果顯示，MINOCA組BMI低于冠狀動脈阻塞性MI組，提示BMI可能與MINOCA有關。糖尿病、高脂血癥、動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙史是近年來許多研究指出的MINOCA發(fā)生的可能影響因素［10-11］。既往研究表明，MINOCA患者糖尿病、高血壓、吸煙史、高脂血癥、動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生率較雙支或單支病變冠狀動脈阻塞性MI患者低［12］；本研究結果亦顯示，MINOCA組有糖尿病、腦梗死、心絞痛、高脂血癥、動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙史者所占比例低于冠狀動脈阻塞性MI組，說明與冠狀動脈阻塞性MI患者相比，MINOCA患者暴露在以上危險因素中的風險較低，MINOCA并非完全由傳統(tǒng)危險因素導致的粥樣硬化、血栓形成導致。STEMI患者心電圖主要為完全性左束支傳導阻滯，有ST段抬高的情況較少，普遍呈前壁定位［13］。而本研究結果顯示，MINOCA組STEMI發(fā)生率低于冠狀動脈阻塞性MI組，提示NSTEMI或可作為MINOCA診斷的標準之一。但NSTEMI能否作為MINOCA患者的特異性臨床特征，還有待深入研究。LDL-C、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I是反映心肌損傷的常用指標，其水平越低，心血管疾病和心肌損傷的發(fā)生風險越低［14-15］。本研究結果顯示，MINOCA組LDL-C、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白I低于冠狀動脈阻塞性MI組，提示MINOCA患者心肌損傷程度較冠狀動脈阻塞性MI患者輕。

3.2 MINOCA患者藥物治療特點 MINOCA的發(fā)病機制復雜，AMI恢復后的二級預防對MINOCA的療效并不十分明確，并且尚無針對MINOCA治療的明確指南［16］。既往關于MINOCA藥物治療的研究指出，出院時采用雙聯(lián)抗血小板、β-受體阻滯劑、他汀類藥物和ACEI/ARB治療的患者所占比例分別為66%、83%、84%、64%［17］；ACEI/ARB和他汀類藥物能提高患者遠期獲益，雙聯(lián)抗血小板的獲益甚微，β-受體阻滯劑的獲益還不明確［18］。本研究結果顯示，MINOCA組阿司匹林、ADP受體拮抗劑、β-受體阻滯劑使用率低于冠狀動脈阻塞性MI組，鈣離子通道阻滯劑使用率高于冠狀動脈阻塞性MI組；兩組他汀類藥物、ACEI/ARB使用率比較無統(tǒng)計學差異；說明MINOCA患者的藥物治療特點為阿司匹林、ADP受體拮抗劑、β-受體阻滯劑使用率較低。

3.3 MINOCA患者發(fā)生MACCEs的影響因素 本研究結果顯示，MACCEs亞組年齡、有吸煙史者所占比例高于非MACCEs亞組，ADP受體拮抗劑使用率低于非MACCEs亞組；多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡增大、有吸煙史是MINOCA患者發(fā)生MACCEs的獨立危險因素，使用ADP受體拮抗劑是MINOCA患者發(fā)生MACCEs的獨立保護因素；與李穎等［19］研究結果一致，其指出年齡≥60歲、吸煙是患者發(fā)生MACCEs的危險因素，而使用ADP受體拮抗劑是患者發(fā)生MACCEs的保護因素。隨著年齡的增長，老年MINOCA患者心肌細胞老化程度和細胞外基質硬度升高，其心臟傳導系統(tǒng)功能和機械收縮功能下降，心儲備能力和耐缺血缺氧能力降低，應激狀態(tài)下更容易發(fā)生不良事件，且隨著年齡的增長，動脈粥樣硬化發(fā)生率和程度隨之升高和加重，發(fā)生高血壓的概率也升高，心血管疾病風險亦增加［20］。吸煙是目前認可范圍較廣的心血管事件影響因素，煙草中的尼古丁直接作用于冠狀動脈和心肌細胞，損傷心肌，進而引起動脈痙攣［21］。吸煙可導致血液碳氧血紅蛋白水平升高、血紅蛋白水平下降，引起動脈血氧不足，促使動脈內膜下層脂肪酸合成，并減少前列環(huán)素的釋放，間接促進血小板聚集和黏附，進而提高動脈粥樣硬化發(fā)生風險［21］。ADP受體拮抗劑對ADP與血小板受體的結合進行選擇性抑制，并抑制ADP介導的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（platelet glycoproteinⅡB/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa）復合物活化、血小板擴增和其激動劑介導的血小板聚集，從而發(fā)揮抑制血小板的作用。臨床上一些MINOCA患者并未使用ADP受體拮抗劑，考慮與心肌炎或無冠狀動脈狹窄及單用阿司匹林抗血小板有關。進一步分析原因可能為臨床斑塊破裂或糜爛導致的MINOCA較多［9］。此外，本研究結果顯示，MACCEs亞組與非MACCEs亞組他汀類藥物使用率比較無統(tǒng)計學差異，分析原因可能是他汀類藥物能緩解動脈粥樣硬化，糾正內皮功能紊亂，改善MI患者預后［16］；一些研究指出他汀類藥物能使冠狀動脈狹窄率為1%～49%的患者的心血管死亡率下降68%［22］；如不給予MINOCA患者他汀類藥物，則其死亡率升高2.17倍左右［4］。因此，在臨床治療中，仍然需要注重MINOCA患者他汀類藥物的使用，從而提高療效。

本研究尚存在一定局限性：并未觀察MINOCA患者的心電圖表現(xiàn)，也未統(tǒng)計各類藥物使用劑量和組合用藥情況；因為資料缺乏，未對斑塊破裂或糜爛型MINOCA患者的臨床特征和預后進行分析。今后還需擴大樣本量并進行多中心研究以驗證本研究結論。

綜上所述，MINOCA患者具有年齡低、BMI低、合并癥發(fā)生率低的臨床特征，其藥物治療特點為阿司匹林、ADP受體拮抗劑、β-受體阻滯劑使用率較低，而鈣離子通道阻滯劑使用率較高；且年齡、吸煙史和ADP受體拮抗劑使用情況是其預后的影響因素。

作者貢獻：許浩軍進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋，撰寫論文，進行論文與英文的修訂，并對文章整體負責、監(jiān)督管理；于宗良、顧明負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。