白光內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡及放大內(nèi)鏡聯(lián)合窄帶成像技術(shù)對早期胃癌的診療價值

吳義娟，陳現(xiàn)亮，周勝云，李增魁，李勝棉

胃癌是臨床常見的一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，其發(fā)病率和死亡率均位居我國惡性腫瘤第二［1］。研究表明，胃癌患者預(yù)后與診療時機密切相關(guān)，其中進展期胃癌患者術(shù)后5年生存率低于20%，且生活質(zhì)量差［2］，而早期胃癌（early gastric cancer，EGC）患者預(yù)后相對良好，經(jīng)積極治療后其5年生存率可高達90%以上［3］。因此，早期診療對胃癌患者預(yù)后極其關(guān)鍵。然而，多數(shù)EGC患者僅表現(xiàn)為上腹部輕微不適癥狀，且目前尚無高靈敏度的血清腫瘤標志物可輔助診斷。據(jù)統(tǒng)計，目前我國EGC檢出率不足10%，遠低于日本（70%）及韓國（50%）［4］。因此，如何提高我國EGC檢出率是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的重要問題。傳統(tǒng)高清白光內(nèi)鏡是臨床應(yīng)用最廣泛的一種內(nèi)窺鏡檢查方式，但其無法檢測并勾畫出有細微改變的胃黏膜邊緣，這可能也是內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）及內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）無法徹底治愈EGC的原因。與傳統(tǒng)高清白光內(nèi)鏡相比，放大內(nèi)鏡（magnifying endoscopy，ME）能更清晰地顯示胃黏膜表面的微結(jié)構(gòu)，且與窄帶成像技術(shù)（narrow-band imaging，NBI）結(jié)合可更好地區(qū)分病灶與周圍正常組織的結(jié)構(gòu)及形態(tài)差異［5］。有研究表明，ME聯(lián)合NBI對EGC患者的檢出率優(yōu)于傳統(tǒng)高清白光內(nèi)鏡檢查［6-10］，但與白光內(nèi)鏡、ME相比，ME聯(lián)合NBI診斷的確切靈敏度、特異度及正確率尚不完全清楚。本研究旨在探討ME聯(lián)合NBI對EGC的診斷價值，以期為內(nèi)鏡醫(yī)生診斷EGC及治療方案的制定提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年6月—2019年5月邢臺市人民醫(yī)院收治的疑似EGC患者1 225例。納入標準：（1）年齡＞40歲且無明顯腹部不適癥狀者；（2）有食欲不振、消化不良等胃腸道癥狀者；（3）因腸上皮化生或慢性萎縮性胃炎而進行內(nèi)鏡檢查者；（4）胃鏡顯示胃部病變者；（5）經(jīng)胃鏡活檢、ESD后病理檢查者。排除標準：（1）進展期胃癌者：（2）曾接受過胃部手術(shù)治療者。本研究經(jīng)邢臺市人民醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 內(nèi)鏡檢查及診斷 患者行內(nèi)鏡檢查前約30 min口服祛黏液劑鏈霉蛋白酶（北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20110030）20 000 U+碳酸氫鈉散（北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20110030）1 g+飲用水50 ml的混合劑及祛泡劑二甲硅油（自貢鴻鶴制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準字H51023869）8 ml，而后囑患者在檢查床上翻滾10～15 min，給予鹽酸達克羅寧（揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20041523）10 ml行咽部麻醉，并靜脈注射東莨菪堿丁溴胺（北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H33021318）20 mg以減少胃痙攣。患者均應(yīng)用上消化道變焦內(nèi)窺鏡（日本奧林巴斯，型號：GIF-H260Z）進行檢查，在鏡頭前安裝柔軟的黑色帽（日本奧林巴斯，型號：MAJ-1990），黑色帽可固定內(nèi)鏡前端與目標黏膜間的焦距為3 mm，使內(nèi)鏡醫(yī)師在最大放大倍數(shù)下仍能獲得穩(wěn)定、清晰的圖像。首先，患者采用白光內(nèi)鏡檢查，以獲取目標黏膜的外觀；而后采用ME觀察目標黏膜的微結(jié)構(gòu)（包括表面微結(jié)構(gòu)及微血管形態(tài)）；再切入ME聯(lián)合NBI模式進一步觀察目標黏膜，并用活檢鉗采集目標黏膜標本。記錄并存儲每種內(nèi)鏡檢查方法獲取的病變圖像。

1.3 內(nèi)鏡圖像評價 由兩位經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)每種內(nèi)鏡檢查方式記錄的圖像（如白光內(nèi)鏡圖像）對胃部病變進行診斷，如出現(xiàn)意見不統(tǒng)一則請教第三位內(nèi)鏡醫(yī)師進行診斷。

1.4 診斷方法 （1）對于白光內(nèi)鏡檢查獲得的圖像，主要根據(jù)目標黏膜的色澤及形態(tài)進行診斷，若黏膜顏色發(fā)生改變（如發(fā)紅、蒼白或顏色對比明顯），表面凹凸不平，病變邊緣不規(guī)則則視為癌性病變。（2）對于ME及ME聯(lián)合NBI獲得的圖像，采用YAO等［11］制定的vs分類系統(tǒng)，根據(jù)目標黏膜的微結(jié)構(gòu)及微血管形態(tài)進行診斷，將具有不規(guī)則微血管形態(tài)及邊界的胃黏膜和/或不規(guī)則表面微結(jié)構(gòu)及邊界的胃黏膜視為癌性病變。（3）組織病理學(xué)診斷：將從目標黏膜鉗取的活檢標本即刻置于10%中性福爾馬林固定液中固定24 h，由經(jīng)驗豐富的病理學(xué)醫(yī)師對活檢標本進行組織病理學(xué)診斷，根據(jù)消化道上皮性腫瘤新國際分類（維也納分類）標準［12］將病理診斷為慢性胃炎、慢性胃炎伴腸上皮化生及低級別瘤變（C3）視為非癌性病變，高級別瘤變及非浸潤性腫瘤性病變（C4及C5）定義為EGC。

1.5 觀察指標 （1）記錄患者臨床特征，包括性別、年齡、病變部位及病理診斷。（2）以目標黏膜的組織病理學(xué)診斷作為診斷EGC的“金標準”，分析白光內(nèi)鏡、ME及ME聯(lián)合NBI診斷EGC的正確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。（3）分析EGC患者的臨床特征及病理特征，包括性別、病變部位、治療方式、分化程度、浸潤深度、鏡下分型、微腺管分型及微血管分型。根據(jù)胃小凹Sakaki分型法［13］將本組EGC患者在ME聯(lián)合NBI下的微腺管分型分為Ⅳ型（卵圓狀或斑塊狀）、Ⅴ型（絨毛狀）、Ⅵ型（微腺管形態(tài)不規(guī)則，排列紊亂，甚至破壞、消失），見圖1。參考YOKOYAMA等［14］研究的分類法將本組EGC患者在ME聯(lián)合NBI下的微血管分型分為網(wǎng)格型（fine-network pattern，F(xiàn)NP）、小葉內(nèi)環(huán)型1（intra-lobular loop pattern 1，ILL-1）、小葉內(nèi)環(huán)型2（intra-lobular loop pattern 2，ILL-2）、螺旋型（corkscrew pattern，CSP），見圖2。

圖1 本組EGC患者ME聯(lián)合NBI下微腺管分型Figure 1 Microsurface patterns of EGC patients in this group under ME combined with NBI

圖2 本組EGC患者ME聯(lián)合NBI下微血管分型Figure 2 Microvascular patterns of EGC patients in this group under ME combined with NBI

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用IBM SPSS統(tǒng)計學(xué)軟件（Version 23.0）進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 所有患者中，男647例，女578例；年齡43～78歲，平均年齡（63.4±13.6）歲；病變部位：賁門640例，胃竇357例，胃體228例；病理診斷：EGC 86例（7.02%），低級別瘤變（C3）210例（17.04%），慢性胃炎伴腸上皮化生426例（34.77%），慢性胃炎503例（41.06%）。

2.2 白光內(nèi)鏡、ME及ME聯(lián)合NBI對EGC的診斷價值 以組織病理學(xué)診斷結(jié)果為“金標準”，白光內(nèi)鏡、ME及ME聯(lián)合NBI對EGC的診斷靈敏度分別99.1%、98.8%、98.6%，特異度分別為70.9%、81.4%、87.2%，正確率分別為97.1%、97.6%、97.8%，見表1～2。

表1 不同內(nèi)鏡檢查方法診斷EGC的四格表（例）Table 1 Four-grid table for diagnosis of EGC by different endoscopic methods

表2 不同內(nèi)鏡檢查方法對EGC的診斷價值（%）Table 2 Diagnostic value of different endoscopic methods in EGC

2.3 EGC患者臨床及病理特征 86例EGC患者中，男55例，女31例；病變部位：賁門43例（50.0%），胃竇27例（31.4%），胃體16例（18.6%）；治療方式：ESD 56例（65.1%），外科手術(shù)30例（34.9%）；分化程度：分化型62例（72.1%），未分化型24例（27.9%）；浸潤深度：黏膜內(nèi)68例（79.1%），黏膜下18例（20.9%）；鏡下分型：隆起型33例（38.4%）（以巴黎分型0～Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱa+Ⅱc型為主）和平坦型或凹陷型53例（61.6%）（以Ⅱb型和Ⅱc型為主）；微腺管分型：Ⅳ型25例（29.1%），Ⅴ型10例（11.6%），Ⅵ型51例（59.3%）；微血管分型：FNP 18例（20.9%），ILL-1 18例（20.9%），ILL-2 27例（31.4%），CSP 23例（26.7%）。

2.4 EGC患者ME聯(lián)合NBI下微腺管分型與其臨床病理特征的關(guān)系 不同病變部位、浸潤深度及鏡下分型的EGC患者微腺管分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；未分化型EGC患者的微腺管分型較分化型者明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同臨床病理特征的EGC患者微腺管分型比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of microtuble types in EGC patients with different clinicopathological characteristics

2.5 EGC患者ME聯(lián)合NBI下微血管分型與其臨床病理特征的關(guān)系 不同病變部位的EGC患者ME聯(lián)合NBI下微血管分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；不同分化程度、鏡下分型的EGC患者ME聯(lián)合NBI下微血管分型比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同臨床病理特征的EGC患者微血管分型比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of microvascular types in EGC patients with different clinicopathological characteristics

3 討論

早期診斷及治療與胃癌的治愈率密切相關(guān)。內(nèi)鏡檢查是全球公認的診斷EGC的主要方法。但在胃腫瘤進展至晚期前，傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡檢查很難發(fā)現(xiàn)如胃小凹排列紊亂等早期病理改變。醋酸染色、靛胭脂染色等色素內(nèi)鏡的應(yīng)用雖有助于診斷較小的胃部病變［15-16］，但耗時較長，而ME聯(lián)合NBI無需使用染色劑即可清晰地觀察到胃部病變表面的微結(jié)構(gòu)及微血管形態(tài)。ME最高分辨率為6～9 μm，能清晰地顯示胃小凹形態(tài)，識別淺表病變，進而提高淺表病變檢出率［17-18］。NBI是使用特殊濾光器替代傳統(tǒng)的寬帶濾光器，在限定波長光的同時僅留下紅、綠、藍三種色，增強了血管與周圍組織黏膜的對比，進而可清晰地顯示出病變的微血管結(jié)構(gòu)，進而提高目標黏膜靶向活檢的準確性。既往關(guān)于白光內(nèi)鏡、ME及NBI對EGC診斷價值的研究較多［6-10］，但樣本量少且未進行白光內(nèi)鏡與ME的比較。EGC檢出率的升高很大程度上得益于內(nèi)鏡檢查技術(shù)（包括ME及NBI）的發(fā)展，使內(nèi)鏡醫(yī)師能直觀地觀察到胃部淺表病變的微結(jié)構(gòu)，DIXON［12］基于表面微結(jié)構(gòu)及微血管形態(tài)提出了vs分類系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，不規(guī)則的表面微結(jié)構(gòu)及存在邊界線和/或不規(guī)則的微血管形態(tài)及存在邊界的病變被認為是癌變，本研究也是根據(jù)這一標準評估不同內(nèi)鏡檢查方法對EGC的診斷價值。

本研究結(jié)果顯示，白光內(nèi)鏡診斷EGC的靈敏度及陽性預(yù)測值均＞97%，表明針對胃部目標黏膜，若其在白光內(nèi)鏡下未檢測出異常，則提示該目標黏膜極可能尚未發(fā)生癌變。另外，白光內(nèi)鏡診斷EGC的正確率為97.1%，表明白光內(nèi)鏡診斷EGC的正確率也較高，且白光內(nèi)鏡使用方便，無需其他特殊設(shè)備，因此臨床常推薦白光內(nèi)鏡作為篩查EGC的首選。由于ME聯(lián)合NBI可清晰地顯示胃黏膜病變組織表面微結(jié)構(gòu)及微血管形態(tài)，有助于內(nèi)鏡醫(yī)師進一步觀察病變微結(jié)構(gòu)［19］，進而確定其與正常組織的邊界［20］，評價病變分化程度，進而選擇正確的治療方案。

本研究選擇胃小凹Sakaki分型法評估病變的微腺管形態(tài)。相關(guān)研究顯示，EGC患者微腺管形態(tài)主要分為Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅵ型［21］。國外研究表明，EGC病灶分化程度可影響ME聯(lián)合NBI下微腺管分型［22-23］。本研究結(jié)果顯示，未分化型EGC患者的微腺管分型較分化型EGC患者明顯。在病理學(xué)上，分化型胃癌細胞仍形成腺管樣結(jié)構(gòu)，而未分化型胃癌細胞不形成腺管樣結(jié)構(gòu)，前者組織結(jié)構(gòu)異型性不明顯，而后者在ME聯(lián)合NBI下表現(xiàn)為腺管破壞、消失。

ME聯(lián)合NBI下EGC微血管形態(tài)學(xué)表現(xiàn)有助于病灶類型的診斷［17，24-25］。筆者選擇 YOKOYAMA 等［14］報道的新的微血管分類系統(tǒng)，該分型方法綜合考慮了EGC微腺管和微血管形態(tài)結(jié)構(gòu)特點［26］，將EGC患者ME聯(lián)合NBI下微血管分型分為FNP、CSP、ILL-1及ILL-2。本研究結(jié)果顯示，不同分化程度、鏡下分型的EGC患者ME聯(lián)合NBI下微血管分型比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中近50%的分化型患者的微血管分型為ILL-1或ILL-2；24例未分化型患者中，ILL-2者占41.7%，CSP者占45.8%。因此，未分化型EGC患者多表現(xiàn)為較差血管型（ILL-2、CSP），而分化型患者多表現(xiàn)為豐富的血管型（FNP、ILL-1）。反之，F(xiàn)NP和ILL-1可預(yù)測分化型EGC，CSP預(yù)測未分化型EGC。另外，F(xiàn)NP主要見于隆起型病變，CSP、ILL-2主要見于平坦型和凹陷型病變，ILL-1在所有類型病變中均可見。本研究結(jié)果還顯示，不同病變部位的EGC患者微腺管分型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與國外研究結(jié)果一致［27］，分析原因為在EGC發(fā)生發(fā)展過程中，發(fā)生癌變可能是微腺管，而微血管可能是被異形的微腺管擠壓而發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，但該結(jié)果是否與本研究采用的微血管分型方法有關(guān)尚無法確定。

綜上所述，白光內(nèi)鏡檢查便捷且診斷正確率高，可作為內(nèi)鏡醫(yī)師篩查EGC的首選檢查，而ME及ME聯(lián)合NBI對EGC的診斷靈敏度及正確率均較高，且ME聯(lián)合NBI有助于內(nèi)鏡醫(yī)師更清楚地觀察并準確描述目標病變黏膜微腺管及微血管形態(tài)，更有助于制定內(nèi)鏡下或外科手術(shù)治療方案。

本研究仍存在一定局限性：首先，本研究的內(nèi)鏡圖像僅由兩位內(nèi)鏡醫(yī)師進行診斷，而非檢查過程中的實時評估，因此本研究數(shù)據(jù)可能無法直接用于臨床實踐；此外，本研究對象口服藥物有祛除黏液的混合物，使內(nèi)鏡下視野清晰，但并非所有內(nèi)鏡中心均能做到；其次，低級別瘤變等癌前病變目前尚無公認的診斷標準，本研究僅分析了3種內(nèi)鏡檢查方式對高級別瘤變及非侵襲性胃癌等癌前病變的差異，并未研究低級別瘤變癌前病變情況；最后，本文參考的新型微血管放大分型，提示了EGC的一些組織學(xué)亞型，但不能識別黏膜下癌與覆蓋在正常非腫瘤性黏膜上的病變。由于EGC樣本量較少，對病變的微血管分型與臨床病理特征的關(guān)系未進一步行多因素分析，今后我們將繼續(xù)擴大樣本量，行進一步分析。

作者貢獻：李勝棉進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，論文的修訂，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理；吳義娟、陳現(xiàn)亮進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；周勝云、李增魁進行結(jié)果分析與解釋；吳義娟撰寫論文。

本文無利益沖突。