化療所致惡心、嘔吐防治藥物的應(yīng)用情況

李滿，馮瑞紅，邢通，毛利緊，張小軻，郭峰

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八八醫(yī)院 骨科，河南 鄭州 450000；3.中國(guó)人民解放軍63650部隊(duì)醫(yī)院 洛陽門診部，河南 洛陽 471000)

1 資料與方法

1.2 研究方法依據(jù)藥品說明書，結(jié)合《NCCN臨床實(shí)踐指南：止吐(2014.V1)》《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國(guó)專家共識(shí)(2019年版)》等權(quán)威文獻(xiàn)[3-5]，根據(jù)《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范》要求，對(duì)抽取病歷中止吐藥物的應(yīng)用情況進(jìn)行分析，主要包括化療方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，止吐方案的適宜性，止吐藥物的選擇、給藥時(shí)機(jī)、用法用量、給藥療程以及禁忌證等內(nèi)容。按照化療藥物未進(jìn)行預(yù)防處理時(shí)患者發(fā)生急性嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)比率，將化療方案分為高度、中度、低度和輕微4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，對(duì)應(yīng)的發(fā)生率分別為>90%、30%～90%、10%～30%、<10%[3]。止吐方案的適宜性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)稳栈烠INV預(yù)防用藥原則應(yīng)根據(jù)化療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)選擇不同的止吐藥物在化療前給藥，高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案推薦5-HT3受體拮抗劑+地塞米松+NK-1受體拮抗劑±奧氮平；中度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案推薦5-HT3 受體拮抗劑+地塞米松±NK-1 受體拮抗劑/奧氮平；低度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案建議使用單一止吐藥物，推薦選用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松、多巴胺受體拮抗劑或氯丙嗪中的一種；輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案無須在化療前進(jìn)行預(yù)防用藥，如果患者發(fā)生嘔吐，則在后續(xù)治療前參照低度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案所致的惡心、嘔吐預(yù)防用藥。接受多日化療方案的患者存在發(fā)生急性(24 h以內(nèi))和延遲性(24 h以后，可持續(xù)6～7 d)惡心、嘔吐的雙重風(fēng)險(xiǎn)，5-HT3受體拮抗劑+地塞米松是預(yù)防CINV的標(biāo)準(zhǔn)治療，推薦全程使用5-HT3受體拮抗劑，地塞米松應(yīng)連續(xù)使用至化療結(jié)束后2～3 d，對(duì)于高致吐性或延遲性惡心、嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的化療方案(如含順鉑的多日方案)，可以考慮加入至多7 d療程的NK-1受體拮抗劑[3]。如果預(yù)防用藥失敗，推薦增加預(yù)防方案中未曾使用過的不同作用機(jī)制的止吐藥物，如多巴胺受體拮抗劑、氟哌啶醇、東莨菪堿透皮貼、勞拉西泮等，更換5-HT3受體拮抗劑的種類，調(diào)整5-HT3受體拮抗劑的給藥劑量或給藥次數(shù)，增加抑酸藥物(H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑)。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況532份病歷中，包含男311例，女221例，年齡17～78歲，平均(52.38±11.61)歲，原發(fā)腫瘤涉及肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴瘤等，其中345 例(64.85%)患者接受了高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案，127例(23.87%)患者接受了中度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案，31 例(5.83%)患者接受了低度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案，29例(5.45%)患者接受了輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案；其中，356例(66.92%)為預(yù)防性用藥，169例(31.77%)為預(yù)防失敗后的解救治療，7例(1.31%)為治療性用藥；使用的止吐藥物主要有5-HT3 受體拮抗劑(93.23%)、糖皮質(zhì)激素(89.28%)、NK-1受體拮抗劑(77.06%)等。見表1。

表1 腫瘤化療患者止吐藥物的種類分布[n(%)]

2.2 止吐方案合理性評(píng)價(jià)基于化療方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和病程記錄中患者的臨床表現(xiàn)，對(duì)532份病歷中止吐方案的適宜性、止吐藥物選擇、給藥時(shí)機(jī)、用法用量、給藥療程以及禁忌證等內(nèi)容進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，合理病歷406例(76.32%)，不合理病歷126例(23.68%)。不合理使用情況為給藥療程不規(guī)范[35.71%(45/126)]、超級(jí)別用藥[23.02%(29/126)]、用法用量不適宜[29.37%(37/126)]、聯(lián)合用藥不適宜[13.49%(17/126)]、給藥時(shí)機(jī)不適宜[9.52%(12/126)]、重復(fù)用藥[7.94%(10/126)]以及遴選藥品不適宜[3.17%(4/126)]。

3 討論

CINV是化療藥物最常見的不良反應(yīng)[6]。研究表明，CINV的發(fā)生主要與機(jī)體5-HT、5-HT3受體、P物質(zhì)、NK-1受體、組胺受體、多巴胺受體、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)或相應(yīng)受體參與的神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)，病理機(jī)制復(fù)雜，其中，與5-HT和P物質(zhì)的關(guān)系最為密切[1]。大部分化療藥物通過外周途徑刺激腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，與相應(yīng)受體結(jié)合后傳入延髓嘔吐中樞，主要表現(xiàn)為急性惡心、嘔吐；部分化療藥物以原形或其代謝產(chǎn)物的形式通過血液、腦脊液等途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，直接刺激大腦化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)引發(fā)嘔吐反射，通常表現(xiàn)為延遲性惡心、嘔吐[3]。近年來，隨著致吐機(jī)制的深入了解和5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑以及其他作用機(jī)制的止吐藥物的有效應(yīng)用，CINV得到了有效控制。

本研究以接受化療并使用止吐藥物的腫瘤患者為調(diào)查對(duì)象，對(duì)止吐藥物的應(yīng)用情況進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)止吐方案主要以5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松為基礎(chǔ)，輔以其他機(jī)制的止吐藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，但是，CINV止吐方案的適宜性、用藥的規(guī)范性仍存在一些問題。阿瑞匹坦作為第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的NK-1受體拮抗劑[7]，使CINV的治療取得了重大突破，常規(guī)推薦療程為3 d(接受多日化療方案的患者除外)，由于阿瑞匹坦的可及性，存在超療程和超級(jí)別用藥的情況，如接受低度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者，使用NK-1受體拮抗劑進(jìn)行預(yù)防。當(dāng)NK-1受體拮抗劑與地塞米松、華法林等藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)注意藥物相互作用引發(fā)的藥物代謝變化和作用影響，及時(shí)調(diào)整給藥劑量[3]。超級(jí)別用藥的情況還表現(xiàn)在接受低度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者聯(lián)合使用2種或2種以上不同機(jī)制的止吐藥物進(jìn)行預(yù)防；首次接受輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者或既往化療無CINV發(fā)生的患者采用止吐藥物進(jìn)行預(yù)防等現(xiàn)象。阿扎司瓊注射液、帕洛諾司瓊注射液、多拉司瓊注射液等5-HT3受體拮抗劑的說明書明確規(guī)定，應(yīng)于化療前0.5 h前給藥，9.52%的患者存在化療結(jié)束后給藥的情況。接受中、高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物的患者，在末劑量給藥后，惡心、嘔吐的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍將持續(xù)2～3 d，因此在整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期，均應(yīng)對(duì)惡心、嘔吐給予防護(hù)，推薦全程給予5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松的標(biāo)準(zhǔn)治療，尤其是接受多日化療的患者，應(yīng)持續(xù)給予地塞米松注射液至化療結(jié)束后2～3 d[3]。研究表明，地塞米松可以改變化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)毛細(xì)血管的通透性，降低5-HT3受體的敏感性，減少腸道炎癥，對(duì)CINV的發(fā)生和發(fā)展有較好的控制作用，但由于多數(shù)醫(yī)生顧慮糖皮質(zhì)激素的副作用，導(dǎo)致該藥用藥療程不足[8]。不同藥物在人體內(nèi)的代謝存在差異，應(yīng)根據(jù)藥物的代謝特點(diǎn)，選擇適宜的給藥劑量和給藥間隔。帕洛諾司瓊作為第二代高親和性、高選擇性5-HT3受體拮抗劑，半衰期長(zhǎng)達(dá)40 h，不推薦在7 d內(nèi)重復(fù)用藥，昂丹司瓊的半衰期僅為3 h，可根據(jù)治療需要，給予不超過5 d的注射和口服進(jìn)行序貫治療[9]。阿扎司瓊說明書推薦劑量為每日1次給藥，存在用藥頻次超規(guī)定的情況。當(dāng)1種藥物治療效果不佳時(shí)，可換用相同機(jī)制的其他藥物或聯(lián)合其他作用機(jī)制的藥物進(jìn)行治療，但阿扎司瓊聯(lián)用帕洛諾司瓊屬于重復(fù)使用藥理作用相同的藥物。甲氧氯普胺的錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率較高，應(yīng)避免與奧氮平、吩噻嗪類等藥物聯(lián)用，以免導(dǎo)致過度阻斷多巴胺受體，增加錐體外系癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。5-HT3受體拮抗劑具有導(dǎo)致心臟QT間期延長(zhǎng)的不良反應(yīng)，多拉司瓊甚至可引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)室速，鑒于此，5-HT3受體拮抗劑應(yīng)避免用于存在先天性長(zhǎng)QT間期綜合征以及其他心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的心臟疾病患者[10]。因本次研究的分析方法所限，未對(duì)患者CINV的防治效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，且樣本數(shù)量有限，反映的結(jié)果可能不完整，仍有待進(jìn)一步大樣本多中心的臨床觀察進(jìn)行詳述。

綜上所述，CINV的防治應(yīng)根據(jù)腫瘤患者擬行化療方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)，參照臨床指南，結(jié)合患者個(gè)體特點(diǎn)以及既往是否發(fā)生惡心、嘔吐及用藥情況等多種因素，為患者制定適宜的個(gè)體化用藥方案。藥師應(yīng)加強(qiáng)治療藥物監(jiān)測(cè)，完善處方點(diǎn)評(píng)制度，及時(shí)向醫(yī)生、護(hù)士等通報(bào)不合理用藥醫(yī)囑，做好用藥過程管理，促進(jìn)合理用藥，保障臨床用藥的安全性和有效性。