自噬與女性生殖道感染病原體的關(guān)系

劉佳 路會俠

【摘要】 自噬是真核細胞中高度保守的“自食”現(xiàn)象，通過自噬-溶酶體過程，實現(xiàn)胞內(nèi)物質(zhì)循環(huán)，參與病原體-宿主反應(yīng)，在感染性疾病的發(fā)生發(fā)展中舉足輕重。自噬具有“雙刃劍”效應(yīng)，適度的自噬具有保護作用，但包括人生殖道感染的病原體在內(nèi)，多種致病微生物已經(jīng)進化出破壞自噬和/或利用這一過程來促進其復(fù)制和持久生存的策略。這篇綜述闡述了感染女性生殖道的常見微生物與宿主自噬反應(yīng)的相互關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 自噬 異源自噬 自噬基因 生殖道感染 病原微生物

[Abstract] Autophagy is a highly conserved “self-eating” phenomenon in eukaryotic cells， through the process of autophagy-lysosome， it realizes the circulation of intracellular material， participates in pathogen-host reaction， and plays an important role in the occurrence and development of infectious diseases. Autophagy has a "double-edged sword" effect， and moderate autophagy has a protective effect， however， including the pathogens of human reproductive tract infections， a variety of pathogenic microorganisms have evolved to destroy autophagy and/or utilize this process to promote its strategy of replication and lasting survival. This review describes the relationship between common microorganisms that infect the female reproductive tract and the hosts autophagy.

[Key words] Autophagy Xenophagy Autophagy-related gene Reproductive tract infections Pathogenic microorganisms

女性生殖道感染（reproductive tract infections，RTIs）指由內(nèi)源性或外源性病原微生物引起的生殖道感染，是臨床常見病、多發(fā)病，對全球女性生殖系統(tǒng)健康造成巨大威脅，常規(guī)治療是局部或全身使用抗生素，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥，病情易反復(fù)，亟需更有針對性的治療措施。自噬（autophagy）是廣泛存在于真核細胞內(nèi)的一類高度保守的“自我吞食”過程，在癌癥、免疫、炎癥等不良刺激后被激活。已證實自噬參與感染性疾病的過程[1-4]。自噬對感染性疾病的調(diào)節(jié)具有雙向性，而自噬在女性RTIs中的變化少見報道。本文就自噬與RTIs病原體的關(guān)系進行綜述。擬通過研究自噬與RTIs病原體之間的相互作用，明確自噬參與防御和/或促進該疾病，將有助于探尋新的治療措施。

1 自噬與感染性疾病

1.1 自噬 自噬又稱“Ⅱ型程序性細胞死亡”，普遍存在于從酵母菌到高等哺乳動物等生物，參與發(fā)育、代謝、應(yīng)激、免疫等生理、病理過程。根據(jù)消化成分傳遞方式的不同，分為巨自噬（macro autophagy）、微自噬（micro autophagy）和分子伴侶介導(dǎo)自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）[5]。其中巨自噬為最主要的方式，簡稱“自噬”。在自噬過程中，缺陷或衰老的細胞器、折疊錯誤或功能紊亂的蛋白質(zhì)等被隔離在“自噬體”（autophagosomes）的雙膜囊泡結(jié)構(gòu)中，與溶酶體結(jié)合形成“自噬溶酶體”（autolysosomes），吞噬的成分被溶酶體酶逐步降解，實現(xiàn)了胞內(nèi)物質(zhì)的循環(huán)再利用，維持細胞、組織和機體的穩(wěn)態(tài)[6]。

1.2 感染性疾病中的自噬 自噬與感染性疾病的關(guān)系錯綜復(fù)雜。自噬在病原體入侵后的免疫防御及清除機制中扮演重要角色，即“異源自噬”（xenophagy）。異源自噬是一種選擇性自噬，以逃逸自身免疫殺傷后進入細胞內(nèi)的病原體為靶向進行溶酶體依賴性降解[3]。參與感染性疾病自噬調(diào)控的相關(guān)信號分子主要包括：模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR）屬性的自噬受體（sequestosome1/p62-likereceptor，SLR）、泛素樣修飾蛋白（ubiquitin-like modified protein，UBL），如自噬相關(guān)蛋白（autophagy-related proteins）、氧自由基（reactice oxygen species，ROS）等[4，7-8]。異源自噬過程與經(jīng)典自噬相同，包括：起始、核化、延伸與閉環(huán)、底物靶向和成熟、自噬溶酶體形成及降解等[6]。在病原體感染狀態(tài)下，SLR與微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）相互作用識別泛素，啟動自噬，形成攜帶LC3并包裹靶標病原體的自噬小體，并將其遞呈給溶酶體實現(xiàn)降解[9]。然而，文獻[10-12]研究證實，多種病原體已經(jīng)成功進化，具備躲避異源自噬靶向鎖定的功能，甚至轉(zhuǎn)而抑制或“劫持”自噬促進其繁衍和增殖?？赡芘c病原體自身結(jié)構(gòu)（如鞭毛、莢膜）、編碼病毒蛋白和產(chǎn)生毒素，對自噬啟動、自噬蛋白識別及自噬溶酶體形成、成熟等各個步驟的干擾、破壞相關(guān)。

2 自噬與RTIs病原體

2.1 RTIs RTIs是困擾多數(shù)女性的“難言之隱”，根據(jù)病原體來源不同分為三類：（1）性傳播感染，如淋病奈瑟菌、單純皰疹病毒、衣原體感染等;（2）生殖道內(nèi)源性微生物生長失調(diào)導(dǎo)致的感染，如細菌性陰道?。╞acterial vaginosis，BV）和外陰陰道假絲酵母菌?。╲ulvovaginal candidiasis，VVC）;（3）醫(yī)源性感染[13]。由于解剖和生理的特殊性，RTIs在女性中的發(fā)病率明顯高于男性[14]，調(diào)查顯示：RTIs在人群中的患病率高達40%左右，是較為突出的全球性公共衛(wèi)生問題[15-16]。

已證實消化道益生菌對機體內(nèi)微生物系統(tǒng)平衡的調(diào)控與自噬有關(guān)，表現(xiàn)為炎癥狀態(tài)下通過誘導(dǎo)自噬釋放抗炎介質(zhì)，減少促炎介質(zhì)，避免因過度炎癥反應(yīng)引起的損傷[17]。而生理狀態(tài)下，女性陰道微生物體系（vaginal microbial evaluation system，VMES）以乳酸桿菌為絕對優(yōu)勢菌，通過分解陰道上皮糖原產(chǎn)生乳酸，維持陰道酸性環(huán)境，抑制其他微生物增殖[18]。當(dāng)陰道內(nèi)微生物群多樣性增加，乳酸桿菌豐度下降，自噬受抑制或過度激活，將會誘發(fā)RTIs。

2.2 自噬與真菌性RTIs 白色念珠菌是存在于陰道、口腔、腸道內(nèi)的雙態(tài)共生真菌，當(dāng)VMES因性激素波動、抗生素、類固醇激素使用等原因?qū)е戮植棵庖咭种?、菌群失調(diào)時，該菌由酵母態(tài)向菌絲態(tài)轉(zhuǎn)化引起VVC。

自噬水平升高具有抗白色念珠菌作用。當(dāng)白色念珠菌取代乳酸桿菌在VMES中的優(yōu)勢地位后，人陰道上皮細胞（vaginal epithelial cells，VECs）通過上調(diào)自噬水平來對抗感染，該效應(yīng)可能與自噬相關(guān)基因（autophagy-related gene，ATG）的激活及LC3相關(guān)吞噬（LC3-associated phagocytosis，LAP）有關(guān)[19]。文獻[20-21]研究表明：ATG5敲除小鼠感染白色念珠菌后，未能誘導(dǎo)自噬標記物L(fēng)C3、ATG5和溶酶體標記蛋白-溶酶體相關(guān)1型膜蛋白（lysosome-associated membrane protein type 1，LAMP1）的表達，自噬途徑受損。ATG5敲低的VECs突變體無法形成自噬途徑所需的ATG5-ATG12復(fù)合物，自噬標記物呈低表達;而ATG5過表達的野生型動物模型，自噬標記物表達均明顯上調(diào)，凋亡和壞死細胞數(shù)量明顯減少[22-23]。Cui等[24]發(fā)現(xiàn)：ATG11缺失突變體在氮饑餓和菌絲誘導(dǎo)條件下，ATG8的運輸和降解被阻斷，驗證了ATG11在白念珠菌誘發(fā)的自噬中的重要作用。LC3缺乏的巨噬細胞在白色念珠菌的刺激下，殺菌活性降低，但細胞因子的產(chǎn)生增加。LC3參與形成真菌吞噬體需要激活模式識別受體dectin-1，其中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶產(chǎn)生ROS是LC3參與形成真菌吞噬體的必要條件[25]?？芍咨钪榫腥竞笳T導(dǎo)的自噬對VECs具有保護作用。

2.3 自噬與細菌性RTIs 淋?。╣onorrhea）是由人體專屬的革蘭氏陰性雙球菌-淋病奈瑟菌（N.gonorrhoeae）引起的泌尿生殖道感染，屬于常見的性傳播疾病（sexually transmitted disease，STD），在該菌感染的不同階段，因自噬水平的差異而呈現(xiàn)不同結(jié)局。該菌黏附生殖道上皮細胞早期，其Ⅳ型菌毛通過Ⅰ型膜蛋白CD46的亞型CD46-cyt1/GOPC（一種支架蛋白）模式誘導(dǎo)了自噬反應(yīng)，該反應(yīng)能殺滅早期入侵者。在隨后的病程中，部分淋病奈瑟菌侵入上皮細胞內(nèi)，通過產(chǎn)生磷酸乙醇胺-脂質(zhì)A（PEA-lipid A），干擾CD46-cyt1通路，激活自噬抑制因子雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），顯著減少胞內(nèi)LC3的表達，破壞溶酶體穩(wěn)定性，降低自噬通量，促進其在胞內(nèi)長期生存[11，26]。故淋球菌誘導(dǎo)的自噬反應(yīng)早期能對抗感染，后期因該菌分泌的脂質(zhì)成分抑制自噬，幫助其逃避自噬介導(dǎo)的殺傷效應(yīng)。

2.4 自噬與病毒性RTIs

2.4.1 人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染 HPV感染是常見的STD，自噬被證實參與其中。宿主對細胞內(nèi)病毒感染的防御涉及細胞雙鏈RNA依賴蛋白激酶R（double-stranded RNA-dependent protein kinase R，PKR）的激活，它干擾病毒RNA翻譯成蛋白，從而抑制病毒復(fù)制。Jiang等[27]通過PCR檢測感染HPV患者的病毒基因型，發(fā)現(xiàn)涉及自噬相關(guān)成分編碼的84個基因中，29個基因水平上調(diào)，13個基因表達下調(diào)，包括參與自噬體形成的關(guān)鍵基因ATG3和自噬誘導(dǎo)蛋白Beclin 1。HPV基因組早期編碼區(qū)轉(zhuǎn)錄的癌蛋白E6/E7是調(diào)節(jié)細胞周期和轉(zhuǎn)錄、促進細胞進程和抑制細胞凋亡的主要蛋白，可通過選擇性抑制自噬體-溶酶體融合而對自噬過程產(chǎn)生負面影響，導(dǎo)致抑癌基因p53依賴的小泛素樣修飾物（small ubiquitin-like modifier，SUMO）途徑的關(guān)鍵酶UBC9在病毒入侵的宿主細胞內(nèi)堆積，誘發(fā)細胞惡性轉(zhuǎn)化[28]。Xie等[29]采用5-氨基乙酰丙酸光動力療法作用于HeLa細胞（HPV18陽性），顯示此療法上調(diào)Ras/Raf/MEK/ERK通路，下調(diào)PI3K/AKT/mTOR通路，通過激活自噬和凋亡下調(diào)病毒載量，降低HPV致病性。此外，借由自噬下調(diào)HPV早期基因表達對HPV感染的控制和治療有益[30]。自噬的激活和水平上調(diào)在抗HPV免疫中發(fā)揮重要作用。

2.4.2 單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染 HSV是單純性皰疹的病原體，已知HSV亞型包括：HSV-1和HSV-2，引起生殖器感染的主要是HSV-2[31]。HSV的感染建立與維持需要借助自噬。Yakoub等[32]發(fā)現(xiàn)HSV-2不允許細胞對感染產(chǎn)生過度自噬反應(yīng)，但可以維持基礎(chǔ)水平自噬。當(dāng)使用自噬抑制劑或敲除自噬必需基因（ATG5）時，感染細胞中的基礎(chǔ)自噬通量顯著減少，病毒復(fù)制減弱，感染性降低。HSV在宿主細胞內(nèi)產(chǎn)生的液泡分選蛋白4（the vacuolar protein sorting 4，VPS4），通過“內(nèi)體轉(zhuǎn)運復(fù)合物”（endosomal sorting complexes required for transport，ESCRT）途徑，實現(xiàn)病毒的生產(chǎn)、運輸、包封等。但同時HSV感染刺激細胞分泌干擾素（interferon，IFN），來降低感染細胞中VPS4的RNA和蛋白質(zhì)水平，導(dǎo)致胞內(nèi)自噬溶酶體聚集，延遲自噬進程，有效降低病毒的毒性及活性[33]，IFN介導(dǎo)自噬延遲具有抗HSV效應(yīng)。HSV編碼的病毒蛋白ICP34.5可以阻止PKR依賴性的抗病毒效應(yīng)[10]。ICP34.5能抑制Beclin 1的激活，從而阻止自噬體的形成以利病毒入侵。在ICP34.5蛋白表達受損的小鼠體內(nèi)，自噬可充分利用溶酶體降解途徑減少病毒蛋白表達的豐度;削弱ICP34.5介導(dǎo)的自噬抑制作用，實現(xiàn)CD8+T細胞對病毒抗原的遞呈及加工[34-35]。HSV通過編碼產(chǎn)生病毒蛋白抵抗自噬的抗病毒效應(yīng)。

2.5 其他類型RTIs

2.5.1 滴蟲性陰道炎（trichomonas vaginalis，TV）感染 TV是一種厭氧鞭毛原蟲，可能利用自噬促進其感染。在許多婦女中，TV感染是持續(xù)性且無癥狀的。TV為了建立在陰道內(nèi)的感染，必須克服由乳酸桿菌競爭引起的葡萄糖缺乏（glucose restriction，GR）、鐵缺乏（ironrestriction，IR），或泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin-proteasome system，UPS）受損等惡劣條件[36]。目前關(guān)于TV與自噬關(guān)系的研究并不多，僅在文獻[37-39]研究中初步證實：GR、IR條件下，滴蟲感染細胞表現(xiàn)出更高的H2O2抗性，可能與TV誘導(dǎo)細胞代謝重編輯，提高細胞抗氧化能力和自噬水平有關(guān)，其結(jié)果是幫助滴蟲耐受和適應(yīng)惡劣條件，并利用自噬途徑增強自身蛋白水解作用，促進感染與侵襲。故TV中的自噬增強具有負面效應(yīng)。

2.5.2 沙眼衣原體（chlamydia trachomatis，Ct）感染 Ct是嚴格胞內(nèi)寄生的革蘭氏陰性菌，已發(fā)現(xiàn)自噬在Ct感染病程中扮演雙重角色。

Ct需要通過自噬獲得營養(yǎng)。Al-Younes等[40]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)Ct感染的HEp-2細胞內(nèi)自噬被激活，LC3包繞包涵體，使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）或過量氨基酸后，Ct包涵體的成熟和感染性原體（ele-mentary bodies，EBs）的產(chǎn)生都受到抑制。而微管相關(guān)蛋白1（microtubule-associated protein 1，MAP1）與LC3經(jīng)微管網(wǎng)絡(luò)，促使Ct包涵體在高爾基體周邊重新分布，幫助Ct從胞質(zhì)內(nèi)獲取營養(yǎng)，而自噬缺陷細胞中LC3的消耗明顯抑制了衣原體的繁殖[41]。即Ct利用自噬對胞內(nèi)物質(zhì)循環(huán)的功能來汲取營養(yǎng)維持生存。

自噬具有抗Ct作用。在Ct感染巨噬細胞初期，EBs很快被溶酶體靶向鎖定并降解，在感染后期mTOR活性被下調(diào)，激活自噬清除Ct[42]。Pachikara等[43]的實驗表明：IFN可引起Ct-L2包涵體與自噬體融合，激活自噬途徑并有效清除Ct。因此，完善的巨噬細胞功能和IFN分泌對于自噬清除Ct必不可少。

3 結(jié)語

自噬作為一種主要的宿主感染防御機制，與先天免疫和獲得性免疫相互作用，以識別、防御和清除細胞內(nèi)病原微生物。為了克服這一保護屏障，包括RTIs病原體在內(nèi)的各種微生物已經(jīng)進化出了一些策略，通過抑制自噬過程的不同階段，甚至利用自噬途徑相關(guān)成分來幫助其實現(xiàn)免疫逃逸，引起廣泛傳播和感染。但目前針對此類病原體與自噬相互關(guān)系的研究并不透徹，亦未見其他常見細菌性病原體、梅毒螺旋體與自噬關(guān)系的報道。因此進一步開展自噬與RTIs病原體相互關(guān)系的研究，對于揭示微生物致病機制、利用自噬進行STDs靶向治療等具有重大意義。

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（收稿日期：2020-08-06） （本文編輯：張爽）