雙靶方案聯(lián)合多西他賽對Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者預(yù)后的影響

蔣軼 左宏波 王志

【摘要】 目的：探討雙靶方案聯(lián)合多西他賽治療人表皮生長因子受體2（Her-2）陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的效果。方法：選取2018年11月-2019年12月本院收治的80例Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為試驗(yàn)組和對照組，各40例。對照組行曲妥珠單抗+多西他賽治療，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗治療。比較兩組治療效果、腫瘤標(biāo)志物水平、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：試驗(yàn)組治療總有效率高于對照組（P<0.05）。治療后，試驗(yàn)組癌相關(guān)糖蛋白抗原（CA153）、組織多肽特異性抗原（TPS）及癌胚抗原（CEA）水平均低于對照組（P<0.05）。治療后6個(gè)月，試驗(yàn)組生活質(zhì)量評(píng)分高于對照組（P<0.05）。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：雙靶方案聯(lián)合多西他賽治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌可提高治療總有效率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，提升治療安全性與生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 人表皮生長因子受體2 曲妥珠單抗 多西他賽 帕妥珠單抗

[Abstract] Objective： To investigate the effect of dual target regimen combined with Docetaxel on patients with human epidermal growth factor receptor 2 （Her-2） positive metastatic breast cancer. Method： A total of 80 patients with Her-2 positive metastatic breast cancer admitted to our hospital from November 2018 to December 2019 were selected. They were divided into experimental group and control group according to the random number table method， 40 patients in each group. The control group was treated with Trastuzumab + Docetaxel， and the experimental group was treated with Pertuzumab on the basis of the control group. The treatment effect， tumor marker level， quality of life and adverse reactions were compared between two groups. Result： The total effective rate of the experimental group was higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of cancer-associated glycoprotein antigen （CA153）， tissue polypeptide specific antigen （TPS） and carcinoembryonic antigen （CEA） in the experimental group were lower than those in the control group （P<0.05）. At 6 months after treatment， the quality of life score of the experimental group was higher than that of the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the experimental group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： The treatment of Her-2 positive metastatic breast cancer with dual target regimen combined with Docetaxel can improve the total effective rate， reduce the level of tumor markers， improve the safety of treatment and quality of life.

[Key words] Metastatic breast cancer Human epidermal growth factor receptor 2 Trastuzumab Docetaxel PertuzumabFirst-authors address： The First Peoples Hospital of Jiujiang City， Jiujiang 332000， China

乳腺癌中約有30%存在人表皮生長因子受體2（Her-2）陽性，提示患者預(yù)后較差[1-2]。多西他賽、曲妥珠單抗是臨床治療本病的常用手段，前者能經(jīng)結(jié)合Her-2受體，抑制人表皮生長因子附著于Her-2，拮抗腫瘤生長;后者能夠通過與游離微管蛋白相結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，拮抗其解聚，使微管蛋白數(shù)量減少，阻礙腫瘤細(xì)胞有絲分裂[3-4]。帕妥珠單抗可經(jīng)結(jié)合Her-2受體，抑制Her-2受體二聚化而發(fā)揮拮抗作用，控制腫瘤生長。本研究旨在分析雙靶方案聯(lián)合多西他賽對Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年11月-2019年12月就診于本院的80例Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查和免疫組化檢驗(yàn)確診為Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的女性患者;預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：對化療耐受性極差;其他惡性腫瘤史;既往有手術(shù)史、外傷史;身體組織器官感染;精神疾患。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組與對照組，各40例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組行曲妥珠單抗+多西他賽治療。靜脈滴注曲妥珠單抗[生產(chǎn)廠家：Roche Pharma （Schweiz） Ltd.，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：S20150067，規(guī)格：440 mg（20 mL）/瓶]，初始劑量為8 mg/kg，之后每3周給藥6 mg/kg，滴注時(shí)間<90 min;靜脈滴注75～100 mg/kg多西他賽（生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20093744，規(guī)格：0.5 mL︰20 mg），每3周給藥1次，同時(shí)每3周給予1次安慰劑。試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗注射液[生產(chǎn)廠家：Roche Pharma （Schweiz） AG，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：S20180029，規(guī)格：420 mg（14 mL）/瓶]治療，初始劑量840 mg，之后每3周給藥420 mg，靜脈滴注時(shí)間<60 min。兩組均每3周為1個(gè)周期，連續(xù)治療6個(gè)周期，若治療過程中，患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性，則允許<6個(gè)周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療效果。乳腺癌病灶完全消失，且維持≥4周為完全緩解（CR）;病灶體積縮小>50%，且維持≥4周為部分緩解（PR）;病灶縮小25%～50%為疾病穩(wěn)定（SD）;病灶增大>25%或出現(xiàn)新的病灶為疾病進(jìn)展（PD）?？傆行?CR+PR。（2）比較兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平。分別于治療前與治療6個(gè)周期后采集兩組空腹靜脈血5 mL，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定癌相關(guān)糖蛋白抗原（CA153）、組織多肽特異性抗原（TPS）及癌胚抗原（CEA）水平。（3）比較兩組治療前與治療后6個(gè)月生活質(zhì)量。參考乳腺癌生存質(zhì)量測定量表（FACT-B）對兩組生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，總分為100分，包括社會(huì)/家庭狀況、生理狀況、情感狀況、功能狀況等，分值越高者生活質(zhì)量越好[5-6]。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括腹瀉、凝血異常、皮疹、消化道反應(yīng)及肝功能異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗(yàn)組年齡44～68歲，平均（56.42±2.36）歲;TNM分期：Ⅱb期27例，Ⅲa期9例，Ⅲb期4例。對照組年齡42～71歲，平均（56.56±2.45）歲;TNM分期：Ⅱb期25例，Ⅲa期10例，Ⅲb期5例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 試驗(yàn)組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.208，P=0.023），見表1。

2.3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組CA153、CEA及TPS水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CA153、CEA及TPS水平均降低，且試驗(yàn)組CA153、CEA及TPS水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前與治療后6個(gè)月生活質(zhì)量比較 治療前，兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后6個(gè)月，兩組生活質(zhì)量評(píng)分均提高，且試驗(yàn)組生活質(zhì)量評(píng)分高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為30.00%（12/40），其中皮疹1例，腹瀉1例，凝血異常2例，肝功能異常4例，消化道反應(yīng)4例。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%（4/40），其中腹瀉1例，肝功能異常2例，消化道反應(yīng)1例。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.000，P=0.025）。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球有100多萬新發(fā)乳腺癌患者，有40余萬女性死于乳腺癌，且發(fā)病年齡趨于年輕化[7-8]。Her-2蛋白屬于跨膜酪氨酸激酶，與表皮生長因子受體同源，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂生長作用。Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，腫瘤增殖指數(shù)較高、負(fù)荷較大，病情浸潤性更強(qiáng)、進(jìn)展更快，大大增加腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后較差[9-12]。故抑制Her-2蛋白表達(dá)，是臨床對乳腺癌治療的新途徑。

近年來，隨著分子生物學(xué)與腫瘤細(xì)胞學(xué)快速、全面發(fā)展，分子靶向治療逐漸應(yīng)用于臨床，可作用于細(xì)胞癌變各個(gè)環(huán)節(jié)，如直接作用于細(xì)胞因子、抑癌/原癌基因上，或抗腫瘤血管形成等，逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤惡性生物學(xué)行為，阻礙腫瘤生長、分化，發(fā)揮治療目的[13-15]。生物治療特異性較高，能夠選擇性治療某一蛋白質(zhì)分子或基因產(chǎn)物，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，最大程度降低對其他正常組織損傷與影響，不良反應(yīng)相對較少。曲妥珠單抗是一種對Her-2受體具有極高針對性與選擇性的分子靶向治療藥物，能抑制Her-2蛋白表達(dá)，通過交聯(lián)而生成異質(zhì)二聚體影響其他EGFR家族成員，降低細(xì)胞生長信號(hào)傳遞，降解Her-2受體，下調(diào)細(xì)胞表面密度，拮抗腫瘤生長[16-17]。曲妥珠單抗可阻斷異源與同源二聚體形成，降低細(xì)胞膜的Her-2水平，抑制絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶而發(fā)揮拮抗細(xì)胞周期，可有效殺傷乳腺癌腫瘤細(xì)胞，對非靶細(xì)胞的殺傷作用較小[18]。與紫杉醇相比，多西他賽具有更好的溶解性，易被細(xì)胞攝取并滯留，抗腫瘤活性較高;可促微管蛋白裝配成微管、抑制微管解聚并有抗腫瘤轉(zhuǎn)移與侵襲、放射增敏等作用，與微管結(jié)合的親和力是紫杉醇的2倍[19-20]。本研究中，試驗(yàn)組治療后6個(gè)月，生活質(zhì)量評(píng)分高于對照組（P<0.05）;試驗(yàn)組治療總有效率高于對照組（P<0.05）;治療后試驗(yàn)組CA153、CEA、TPS及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組（P<0.05）。提示加用帕妥珠單抗的雙靶方案聯(lián)合多西他賽治療可增強(qiáng)治療效果與安全性。帕妥珠單抗是一種作用于Her-2胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ的人源性單克隆IgG1抗體，能特異性抑制Her-2同源二聚體化，或與Her-3、Her-1、Her-4異源二聚體化，防止Her-2受體被激活，發(fā)揮抗腫瘤作用。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗作用點(diǎn)相同，但作用機(jī)制存在一定差異，兩者聯(lián)合治療可實(shí)現(xiàn)雙靶方案治療，發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效。

綜上所述，雙靶方案聯(lián)合多西他賽治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌安全性較高，可提高治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)

[1]閆海山，張冰雁.曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療用于HER2過度表達(dá)乳腺癌的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（29）：4127-4130.

[2]江澤飛，邵志敏，徐兵河.人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)2016[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（14）：1091-1096.

[3]李娜妮，劉健，吳凡，等.拉帕替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性乳腺癌的臨床觀察[J].中華內(nèi)分泌外科雜志，2016，10（5）：369-373.

[4]王利鋒，馬艷飛，李小峰.曲妥珠單抗和拉帕替尼治療早期HER2過表達(dá)型乳腺癌患者的有效性分析[J].國際外科學(xué)雜志，2019，46（5）：321-325.

[5]萬崇華，張冬梅，湯學(xué)良，等.乳腺癌患者生命質(zhì)量測定量表（FACT-B）中文版的修訂[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2003，17（5）：298-300.

[6]楊君，田富國.拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER-2陽性晚期乳腺癌療效觀察[J].中國藥物與臨床，2017，17（8）：1184-1186.

[7]周永安，劉訓(xùn)碧.曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療Her-2陽性乳腺癌的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（6）：863-867.

[8]趙慶麗，馬驥.阿司匹林聯(lián)合曲妥珠單抗對HER-2陽性乳腺癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2017，22（12）：1091-1095.

[9]徐玲，葉京明，朱賽楠，等.HER-2陽性早期乳腺癌TCH方案新輔助治療療效分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2018，98（12）：907-911.

[10]朱方清，杜鳳彩，陳劍.曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌治療中的心臟毒性及防治[J].癌癥進(jìn)展，2016，14（1）：40-42.

[11]黃玉琴.注射用曲妥珠單抗對人表皮生長因子受體2陽性晚期乳腺癌化療患[J].中國綜合臨床，2017，33（8）：748-752.

[12]韓逸群，樊英，陳閃閃，等.跨線曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌療效分析[J].臨床藥物治療雜志，2019，17（6）：71-75.

[13]張國淳，呂海通，溫靈珠，等.HER2陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗輔助治療的回顧性生存分析[J].中華普通外科雜志，2016，31（1）：27-31.

[14]董懿，王鋼樂，曹技磊.曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療HER2陽性乳腺癌的臨床療效及對患者生存質(zhì)量的影響[J].癌癥進(jìn)展，2019，17（19）：2299-2301.

[15]姜戰(zhàn)勝，楊艷芳，潘戰(zhàn)宇.帕妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌治療中的臨床轉(zhuǎn)化[J].中國腫瘤生物治療雜志，2016，23（4）：545-549.

[16]宋子正，李靖華，臧愛民，等.曲妥珠單抗聯(lián)合化療對HER2陽性晚期胃癌患者療效及血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].中國藥房，2016，27（23）：3249-3251.

[17]莊曉虹，孟杰，林舒，等.曲妥珠單抗聯(lián)合化療對HER2陽性胃癌患者血清腫瘤標(biāo)記物及遠(yuǎn)期療效的影響[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2019，24（7）：702-706.

[18]聞國權(quán)，吳淑儀，黎冠宏.赫賽汀聯(lián)合阿霉素脂質(zhì)體治療HER-2陽性乳腺癌的腫瘤負(fù)荷及毒副反應(yīng)評(píng)估[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（23）：2869-2872.

[19]曾世彬，徐焱堯，李鷹飛，等.華蟾素膠囊聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果及對免疫功能的影響[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2019，16（17）：1-5.

[20]宣亮，孟祥穎，孫冰，等.多線解救耐藥乳腺癌多西他賽聯(lián)合貝伐珠單抗治療臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2019，26（5）：316-319.

（收稿日期：2020-12-01） （本文編輯：田婧）