難治性高血壓的定義演變與最新研究進展

鄒金兵 韓津津 韓麗華

【摘要】 自20世紀(jì)50年代末，難治性高血壓（resistant hypertension，RH）這一概念被提出來至今已有60年余，人們對其研究也在不斷深入。截至目前，難治性高血壓被定義為：在改善生活方式前提下盡管同時使用3類抗高血壓藥物治療4周后，但患者血壓（blood pressure，BP）仍高于目標(biāo)值的高血壓患者。目前全球患病率9%～18%，其中優(yōu)化藥物治療仍然是難治性高血壓管理的基石，來自臨床試驗的可用數(shù)據(jù)表明，可使用基于器械的治療方法控制大多數(shù)頑固性高血壓，例如腎臟去神經(jīng)支配、壓力反射激活治療或動靜脈吻合，但安全性、有效性有待商榷。因此，器械治療可能仍然是真正難治性高血壓患者的最后手段。本文就難治性高血壓的定義、流行病學(xué)、機制、預(yù)后、最新治療進展等做一綜述，旨在為臨床治療難治性高血壓提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】 難治性高血壓 藥物治療 器械治療 心血管風(fēng)險

[Abstract] Since the late 1950s， the concept of resistant hypertension has been proposed for more than 60 years， its research is also deepening. Up to now， resistant hypertension is defined as hypertensive patients whose blood pressure （BP） is still higher than the target value despite concurrent treatment with class 3 antihypertensive drugs for 4 weeks under the premise of lifestyle improvement. With a worldwide prevalence of approximately 9% to 18%， of which optimal medical therapy remains the cornerstone in the management of resistant hypertension， available data from clinical trials indicate that most refractory hypertension can be controlled with instrument-based therapies， such as renal denervation， baroreflex activation therapy， or arteriovenous anastomosis， but the safety and efficacy are questionable. Therefore， device therapy may remain the last resort for patients with truly resistant hypertension. This article reviews the definition， epidemiology， mechanism， prognosis， and latest therapeutic advances of refractory hypertension in order to provide some reference for clinical treatment of resistant hypertension.

[Key words] Resistant hypertension Drug therapy Device therapy Cardiovascular risk

First-authors address： Changzhi Medical College， Changzhi 046000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.044

作為高血壓病中的一種高危類型，難治性高血壓（resistant hypertension，RH）的發(fā)病機制很大程度上歸因于醛固酮過量介導(dǎo)的過量液體潴留[1]。發(fā)病誘因包括高齡、肥胖、糖尿病（diabetes mellitus，DM）、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）、阻塞性睡眠呼吸暫停等[2]，近些年由于生活水平的提升導(dǎo)致難治性高血壓的最大促成因素高齡、肥胖等增加，難治性高血壓的發(fā)病率隨之逐漸增加。眾所周知血壓控制不佳會導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險增加，但對比之下難治性高血壓患者的心血管事件相對風(fēng)險幾乎高2倍[3]。與之對應(yīng)的，有文獻[4]報道如能控制好血壓（blood pressure，BP），則能有效降低冠心病的發(fā)病率約23%，降低腦卒中疾病的發(fā)病率約為40%，降低心力衰竭疾病的發(fā)病率約為50%。本文主要對難治性高血壓的基本疾病情況以及其最新治療研究進展做一綜述，現(xiàn)報道如下。

1 難治性高血壓的定義的演變

早在20世紀(jì)50年代末60年代初，醫(yī)學(xué)家就將血壓升高且降壓藥治療非常困難的現(xiàn)象，稱為難治性高血壓或頑固性高血壓[5]，此后兩者概念也常混用，在其后的四十余年中，難治性高血壓的定義在不斷發(fā)展與完善。直至2008年美國心臟協(xié)會（AHA）比較權(quán)威的給出了定義：盡管同時使用3種不同類別的降壓藥，但血壓仍高于目標(biāo)（收縮壓≥140 mm Hg，舒張壓≥90 mm Hg）。理想情況下，3種藥物中的一種應(yīng)該是利尿劑（建議首選氯噻酮），所有藥物應(yīng)該以最佳劑量處方。或者需要使用≥4種降壓藥血壓才能使血壓達標(biāo)的可控制的難治性高血壓（controlled resistant hypertension，CRH）[6]，盡管在所需藥物數(shù)量方面存在武斷性，但仍對難治性高血壓進行了定義。緊接著在隨后的10年中，大量RH的研究提高了大眾對其發(fā)病機制、評估和治療的認識。AHA于2018年首次修訂了對難治性高血壓的定義：盡管同時使用3類抗高血壓藥物，通常包括長效鈣通道阻滯劑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑）和利尿劑，但患者血壓仍高于目標(biāo)（收縮壓≥130 mm Hg，舒張壓≥80 mm Hg）?？垢哐獕核幬飸?yīng)以最大或最大耐受日劑量給藥。RH還包括使用≥4種抗高血壓藥物后BP達到目標(biāo)值的患者。此外還包括難治性高血壓的一亞種，稱為頑固性高血壓，定義為盡管使用了≥5種不同類別的抗高血壓藥物，包括長效噻嗪類利尿劑和最大耐受劑量的鹽皮質(zhì)激素受體（MR）拮抗劑，但血壓仍未得到控制。RH的診斷需要確保抗高血壓藥物的依從性，并排除“白大衣效應(yīng)”（診室BP高于目標(biāo)，但診室外BP等于或低于目標(biāo)）[7]。

由于AHA在2018年更新了高血壓的定義，即目標(biāo)BP≥130/80 mm Hg，導(dǎo)致這一定義與2008年以前的定義在幾個方面有所不同。首先，目標(biāo)BP低于2008年的既往定義，該定義提出大多數(shù)高血壓患者的收縮壓至少為140 mm Hg，舒張壓至少為90 mm Hg，僅DM或慢性腎病CKD患者的BP至少為130/80 mm Hg。其次，目前規(guī)定鈣拮抗劑（CCB）、腎素-血管素緊張系統(tǒng)（RAS）阻斷和利尿劑聯(lián)合使用，而2008年的定義僅要求將利尿劑作為治療方案的一部分[6]?；谶@3類藥物預(yù)防高血壓（HTN）患者心血管疾?。–VD）事件的療效和安全性，該建議是合乎邏輯的，目前認為這3類藥物是HTN的一線治療[8]。最后更新了使用≥5種不同類別的抗高血壓藥物，包括長效噻嗪類利尿劑和最大耐受劑量的鹽皮質(zhì)激素受體（MR）拮抗劑，但血壓仍未得到控制的頑固性高血壓這一亞種，區(qū)分了難治性高血壓和頑固性高血壓這兩個概念。

2 難治性高血壓的流行病學(xué)

由于缺乏相關(guān)研究我國尚無難治性高血壓的確切患病率，故本文僅以國外數(shù)據(jù)作為參考[9]。在接受抗高血壓治療的患者中，報告的難治性高血壓的患病率具有高度變異性，范圍9%～18%[10]，這是由于診斷方法的分歧、藥物選擇的不合理和不排除假性難治性高血壓患者所致。一項包961 035例個體的薈萃分析報告，在20項觀察性研究中，難治性高血壓的平均患病率為13.7%，在4項隨機試驗中，平均患病率為16.3%;然而，無法排除次優(yōu)給藥導(dǎo)致的假耐藥性，藥物依從性差和白大衣效應(yīng)[10]。在西班牙動態(tài)血壓監(jiān)測登記處登記的68 045例高血壓患者中，8 295例（12.2%）患有難治性高血壓，在定義為在接受包括利尿劑在內(nèi)的3種或3種以上抗高血壓藥物治療時，診室血壓升高，但排除白大衣高血壓效應(yīng)患者184例后，患病率下降約5%，為7.6%[11]。在MINISAL-SIIA研究中，納入了來自47個意大利中心的1 284例高血壓患者，排除了繼發(fā)性或白大衣高血壓患者，接受穩(wěn)定藥物治療的患者中難治性性高血壓的患病率為8.2%，年齡和體重指數(shù)每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差增加1.5倍[12]。

然而，在堅持生活方式干預(yù)以降低血壓（表現(xiàn)為每24 h尿鈉排泄量<100 mmol，體重指數(shù)為18～25 kg/m2）的人群中，難治性高血壓的患病率僅為0.8%。接著，NHANES最近的一項分析顯示，最常見的3藥治療方案包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑和噻嗪類利尿劑，僅20%的患者服用≥3種抗HTN藥物的處方及CCB加ACEI（或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）加噻嗪類利尿劑的方案。更重要的是，僅3%的RH患者接受了氯噻酮處方[2]。因此，如果分析僅限于僅處方最佳治療的個體，RH的患病率可能顯著降低。

3 治療

3.1 非藥物治療 肥胖，以及缺乏體力活動、高鈉攝入、吸煙、酗酒、服用引起血壓身高的藥物與抗高血壓治療失敗密切相關(guān)，也均被認為是RH的重要危險因素[7，11，13-14]。所以，必須改變這些不良生活方式。具體措施為：減少膳食鈉攝入量：鈉低于2 g/d，相當(dāng)于鹽5 g/d;DASH飲食：使用飲食方法控制高血壓[15];減重：優(yōu)先為BMI<25 kg/m2;必要體力活動：在心臟病學(xué)評估后，每周進行有氧運動、動態(tài)抗阻訓(xùn)練和等長抗阻訓(xùn)練（每周5～7 d至少30 min）;戒煙;減少飲酒量;避免使用引起血壓升高藥物（甘草、可卡因及麻黃等）。

3.2 藥物治療

3.2.1 基于利尿劑的三藥聯(lián)合 難治性高血壓的藥物治療因根據(jù)個體化定制，但無特殊情況均推薦的最初基石是聯(lián)合使用至少三類不同的藥物：（1）適當(dāng)?shù)睦騽?，?yōu)先使用長效噻嗪類利尿劑（例如氯噻酮）在腎功能正常患者中的應(yīng)用，如果eGFR<30 mL/（min·1.73 m2），袢利尿劑應(yīng)替代噻嗪類利尿劑，并每天至少給藥兩次;（2）RAAS抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑）;（3）長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（最常見的是氨氯地平）。盡管氫氯噻嗪是使用最廣泛的利尿劑，但氯噻酮因其長效作用和更高的療效而成為首選利尿劑[16-17]。

3.2.2 螺內(nèi)酯 因難治性高血壓在的發(fā)病機制-醛固酮介導(dǎo)的體液潴留，且與噻嗪類利尿劑對加壓的累加效應(yīng)，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑在現(xiàn)有多藥治療方案的基礎(chǔ)上加用可顯著降低血壓[18-19]。迄今為止，螺內(nèi)酯被認為是最優(yōu)推薦的第四類藥物，支持使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的最有力證據(jù)來自醛固酮受體阻滯劑螺內(nèi)酯的PATHWAY-2試驗[20]，在這項雙盲、安慰劑對照的交叉研究中，螺內(nèi)酯使家庭收縮壓平均下降8.7 mm Hg。值得注意的是螺內(nèi)酯的使用應(yīng)避免高鉀血癥患者。

3.2.3 阿米洛利 螺內(nèi)酯最常見的不良反應(yīng)是乳房脹痛伴或不伴乳房增大，尤其是男性。在出現(xiàn)這種不良反應(yīng)的患者中，阿米洛利可作為替代治療。阿米洛利拮抗腎臟遠端集合管上皮鈉通道，作為間接醛固酮拮抗劑發(fā)揮作用。

3.2.4 其他 如果在4種藥物治療方案后，動態(tài)血壓仍不受控制，則應(yīng)加用5種藥物?？赡艿牡谖宸N或第六種藥物是β受體阻滯劑（優(yōu)先是具有血管舒張作用的藥物，如卡維地洛、比索洛爾或奈必洛爾）、中樞α1受體激動劑（可樂定或多沙唑嗪）和直接血管擴張劑（肼屈嗪或米諾地爾）[1]。

3.3 器械治療 難治性高血壓的器械療法包括壓力反射激活療法、去腎交感神經(jīng)術(shù)、動靜脈吻合、頸動脈體切除術(shù)，但這些器械在美國均未被批準(zhǔn)用于治療難治性高血壓，2017年ACC/AHA高血壓指南不推薦任何器械療法治療頑固性高血壓。研究中最受關(guān)注的新型器械是腎動脈去交感神經(jīng)術(shù)。

3.3.1 壓力反射激活療法 壓力感受器的激活導(dǎo)致副交感神經(jīng)增強，交感神經(jīng)活性降低，從而產(chǎn)生血壓的降低。大型研究表明，通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，延長壓力反射激活可導(dǎo)致平均動脈壓顯著降低[21]。由此發(fā)明的Rheos系統(tǒng)是一種可編程器械，由電池供電的植入式發(fā)生器組成，通過電激活頸動脈壓力反射發(fā)揮作用，從而降低血壓。然而Rheos關(guān)鍵試驗未發(fā)現(xiàn)長期獲益[22]。

3.3.2 去腎交感神經(jīng)術(shù) 腎交感神經(jīng)活性和高血壓之間相互作用的證據(jù)帶來了血壓控制的器械導(dǎo)向治療，包括去腎神經(jīng)治療。這種治療方式包括將導(dǎo)管推進到腎動脈（靠近腎神經(jīng)）。能量主要以射頻的形式從導(dǎo)管中釋放，目標(biāo)是實現(xiàn)去神經(jīng)支配，從而抑制交感神經(jīng)通路，降低血壓。該療法由3項名為SYMPLICITY的研究進行了評價[23]。53項不同的薈萃分析（包括Cochrane翻修）顯示，該手術(shù)是安全的，但未顯著降低BP[24-25]。因此建議等待新一代導(dǎo)管的進一步試驗、更長的隨訪和更大的樣本量，尤其是標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)。

3.3.3 動靜脈吻合 新型動靜脈ROX吻合器（ROX Medical，San Clemente，CA，USA）通過在中心動脈樹上增加低阻力、高順應(yīng)性的靜脈段來降低血壓[26]。這種自膨式支架樣器械預(yù)裝在輸送導(dǎo)管內(nèi)，并在X線透視引導(dǎo)下置入，在髂動脈和靜脈之間建立4 mm的吻合，將校準(zhǔn)量的動脈血輸送到靜脈系統(tǒng)內(nèi)（約800 mL/min）[27]。但該方法的急性和長期安全性（例如，血流動力學(xué)動靜脈瘺形成的影響）仍有待證實。

3.3.4 頸動脈體切除術(shù) 頸動脈體是主要的外周化學(xué)感受器，協(xié)調(diào)缺氧時的全身反應(yīng)。來自動物和人體研究的數(shù)據(jù)表明，來自頸動脈體的病理性傳入信號驅(qū)動了交感神經(jīng)介導(dǎo)的血壓升高。一項對15例頑固性高血壓患者行單側(cè)頸動脈體切除術(shù)的研究證實了其降血壓治療的安全性和可行性[28]。盡管該手術(shù)被證實是安全可行的，但與基線水平相比，在1、3、6、12個月隨訪時并未導(dǎo)致診室或動態(tài)收縮壓的統(tǒng)計學(xué)顯著差異。該研究受到缺乏對照組和患者數(shù)量較少的限制。

4 預(yù)后

關(guān)于難治性高血壓預(yù)后的普遍共識是，即使血壓得到控制，難治性高血壓也可能比藥物反應(yīng)性高血壓具有更高的心血管風(fēng)險[6]。該假設(shè)主要歸因于兩個主要因素：（1）難治性高血壓可能表達了與心血管風(fēng)險增加相關(guān)的不良過程（例如：不適當(dāng)?shù)腞AS刺激和醛固酮生成、動脈硬化增加）;（2）與已控制的非難治性高血壓患者相比，難治性高血壓患者可能有更大的血壓負荷（例如，更嚴(yán)重或更長時間的血壓升高）。Sim等[29]在2個綜合健康計劃進行的回顧性隊列研究中，檢查了發(fā)生RH患者的CVD結(jié)局。他們發(fā)現(xiàn)在平均3.8年的隨訪期間，與接受治療的血壓得到控制的高血壓患者相比，發(fā)生RH的患者更有可能出現(xiàn)死亡、心肌梗死、心力衰竭、卒中或CKD的臨床結(jié)局[18.0% vs 13.5%，風(fēng)險比為1.47，95%CI（1.33，1.62），P<0.001]。在另一項>400 000人的回顧性分析中，與血壓得到控制的高血壓患者相比，RH患者發(fā)生終末期腎病、缺血性心臟病、心力衰竭、卒中或死亡的風(fēng)險增加[多變量校正風(fēng)險比為1.32，95%CI（1.27，1.37）][30]。

RH患者的合并癥患病率也較高，包括糖尿病與控制BP的高血壓患者比例（48% vs 30%）、CKD與控制BP的高血壓患者比例（45% vs 24%）、缺血性心臟病與控制BP的高血壓患者比例（41% vs 22%）和腦血管疾病與控制BP的高血壓患者比例（16% vs 9%），這些疾病大大增加了臨床事件的風(fēng)險[29]。

作為高血壓病中的高危類型，難治性高血壓有著更高的心血管事件風(fēng)險，治療也更為復(fù)雜。就目前而言，基于利尿劑的優(yōu)化藥物治療仍是其管理的基礎(chǔ)，而器械治療應(yīng)該仍然是依從性好且真正耐藥的重度高血壓患者的最后手段，在這些患者中，所有其他降低血壓的努力都失敗了，并且應(yīng)該僅在高級三級轉(zhuǎn)診中心的臨床研究背景下提供給患者。未來的研究應(yīng)集中于導(dǎo)致依從性好的患者對降壓藥缺乏反應(yīng)性的內(nèi)在（例如生理和心理因素）和外在（例如環(huán)境應(yīng)激源）機制，預(yù)測靶器官損傷的生物標(biāo)志物術(shù)及基因診斷治療等。

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（收稿日期：2020-07-03） （本文編輯：劉蓉艷）