新生兒低血糖危險因素的Meta分析

于玲玲 李春玉 唐琳熙 張彩元 陳琦琦

【摘要】 目的：通過Meta分析明確新生兒發(fā)生低血糖的主要危險因素。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻、中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，搜索從建庫至2020年5月發(fā)表的有關(guān)新生兒低血糖相關(guān)危險因素的文獻，計算各危險因素合并的OR值及其95%CI。結(jié)果：共納入14篇文獻，Meta分析結(jié)果顯示，新生兒低血糖的危險因素為妊娠期糖尿病[OR=4.83，95%CI（2.93，7.99），P<0.05]，妊娠期高血壓[OR=5.25，95%CI（3.38，8.15），P<0.05]，剖宮產(chǎn)[OR=3.50，95%CI（1.70，7.20），P<0.05]，低出生體重兒[OR=3.84，95%CI（1.75，8.42），P<0.05]，早產(chǎn)兒[OR=5.66，95%CI（3.01，10.62），P<0.05]，小于胎齡兒[OR=5.13，95%CI（1.93，13.65），P<0.05]，新生兒低體溫[OR=9.51，95%CI（5.03，18.00），P<0.05]，巨大兒[OR=7.09，95%CI（3.51，14.33），P<0.05]，新生兒窒息[OR=6.16，95%CI（2.96，12.80），P<0.05]。結(jié)論：母親妊娠期糖尿病、母親妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、低出生體重兒、早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、新生兒低體溫、巨大兒、新生兒窒息均是新生兒低血糖的主要危險因素。

【關(guān)鍵詞】 新生兒低血糖 Meta分析 危險因素

[Abstract] Objective： To identify the main risk factors of neonatal hypoglycemia using Meta-analysis. Method： Computer search PubMed， Embase， Web of Science， Cochrane Library， CMB， CNKI， Wanfang， VIP database search literature related to neonatal hypoglycemia related risk factors from the establishment of the database to March 2020， calculate the combined OR value of each risk factor and its 95%CI. Result： A total of 14 studies were included. Meta-analysis results showed that the risk factors for neonatal hypoglycemia were gestational diabetes mellitus [OR=4.83， 95%CI（2.93， 7.99）， P<0.05]， pregnancy hypertension [OR=5.25， 95%CI（3.38， 8.15）， P<0.05]， cesarean section [OR=3.50， 95%CI（1.70， 7.20）， P<0.05]， low birth weight infants [OR=3.84， 95%CI（1.75， 8.42）， P<0.05]， premature infants [OR=5.66， 95%CI（3.01， 10.62）， P<0.05]， small for gestational age [OR=5.13， 95%CI（1.93， 13.65）， P<0.05]， neonatal hypothermia [OR=9.51， 95%CI（5.03， 18.00）， P<0.05]， macrosomia [OR=7.09， 95%CI（3.51， 14.33）， P<0.05]， neonatal asphyxia [OR=6.16， 95%CI（2.96， 12.80）， P<0.05]. Conclusion： Maternal gestational diabetes， maternal hypertension， cesarean section， low birth weight infants， premature infants， small for gestational age， neonatal hypothermia， macrosomia， and neonatal asphyxia are the main risk factors for neonatal hypoglycemia.

[Key words] Neonatal hypoglycemia Meta-analysis Risk factors

First-authors address： Nursing College of Yanbian University， Yanji 133002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.08.041

新生兒低血糖是新生兒常見的代謝性疾病[1]。有研究表明，新生兒期血糖濃度<2.2 mmol/L（40 mg/dL）是導(dǎo)致其學(xué)習(xí)障礙、注意力缺陷、發(fā)育延遲、多動癥、癲癇和孤獨癥的重要危險因素[2]。由于新生兒腦部的能量供應(yīng)主要依賴于葡萄糖，因此當新生兒出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)發(fā)生的低血糖癥狀時，極易導(dǎo)致腦部神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，嚴重者可危及生命[3]。正常新生兒中該病發(fā)生率為5%～15%，在伴隨高危因素的新生兒中發(fā)生率可高達50%[4-5]。美國兒科學(xué)會認為明確新生兒低血糖的高危因素是預(yù)防嚴重神經(jīng)損傷的關(guān)鍵[6]。近年來，雖然已有許多學(xué)者探討了新生兒低血糖的相關(guān)危險因素，但各研究間納入分析的危險因素及研究結(jié)果都不盡相同，存在一定爭議。因此，本研究旨在通過對國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于新生兒低血糖危險因素的研究進行Meta分析，以明確新生兒發(fā)生低血糖的主要危險因素，為臨床早期預(yù)防并及時制定科學(xué)有效的干預(yù)措施提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索策略。中文檢索詞為“新生兒、新生嬰兒”“低血糖癥、低血糖”“危險因素、影響因素、相關(guān)因素、病因”，英文檢索詞為“Newborn/Newborn Infant/Newborn Infants”“Hypoglycemia”“risk factors/associate factors/relevant factors/influence factors”等。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的探討新生兒低血糖危險因素的病例對照或回顧性研究，語種為中、英文;（2）研究對象為新生兒低血糖患兒，低血糖診斷標準為：不論胎齡、日齡、出生體重，靜脈或末梢全血血糖<2.2 mmol/L（40 mg/dL）[1-7];（3）研究內(nèi)容為每項研究涉及以下新生兒低血糖相關(guān)危險因素的任一方面：孕母相關(guān)因素（妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、喂養(yǎng)不當）;新生兒相關(guān)因素（窒息、低體溫、感染、高膽紅素血癥、早產(chǎn)、巨大兒、小于胎齡兒、低出生體重兒）;（4）文獻所提供的數(shù)據(jù)完整或可計算為OR值及95%可信區(qū)間。排除標準：（1）僅針對早產(chǎn)兒或低出生體質(zhì)量兒等特定新生兒的研究;（2）重復(fù)發(fā)表、會議、綜述;（3）研究所涉及的危險因素與多數(shù)文獻相差較大。

1.3 文獻資料提取和質(zhì)量評價 由2名研究者通過閱讀題目、摘要和全文并采用NoteExpress軟件對檢索到的文獻分別進行獨立篩選和數(shù)據(jù)提取，若在篩選過程中雙方出現(xiàn)歧義時，可通過詢求第三方意見進行協(xié)助判斷。文獻質(zhì)量的評價通過采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）由兩名研究者獨立完成[8]，分別從研究對象的選擇、組間可比性、結(jié)果或暴露因素測定3個主要模塊進行評價，NOS量表采用1星代表1分的評價標準，總分為9分，其中5～9分為高質(zhì)量研究可納入Meta分析[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata 15.0軟件對納入研究的數(shù)據(jù)進行Meta分析。效果指標通過計算合并的OR值及其95%CI進行分析。研究間異質(zhì)性采用Q檢驗和I2統(tǒng)計量進行評價，若結(jié)果滿足P>0.1且I2<50%說明研究間具有較高的同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，如果滿足P<0.1和/或I2>50%說明研究間存在異質(zhì)性則選擇隨機效應(yīng)模型。對同一資料分別采用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型進行分析以檢驗研究間的敏感性。發(fā)表偏倚采用Eggers線性回歸進行定量評估，若結(jié)果顯示P>0.05說明不存在發(fā)表偏倚，反之如果P<0.05說明存在發(fā)表偏倚，需進一步采用剪補法來檢驗發(fā)表偏倚是否會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程、結(jié)果和納入文獻的基本特征 本研究共檢索2 907篇文獻，通過閱讀題目、摘要和全文進行初篩和復(fù)篩后，最終納入文獻[10-23]，共14篇，文獻篩選流程圖、文獻基本特征見圖1、表1。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 本次研究納入的14篇文獻，經(jīng)NOS量表評分為6～7分，見表2。

2.3 新生兒低血糖危險因素的Meta分析結(jié)果 在納入的14篇文獻中對同一危險因素提供相同數(shù)據(jù)的研究保留其中任意一項研究進行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：妊娠期高血壓、新生兒低體溫、巨大兒、喂養(yǎng)不當4個因素在各研究間具有較高的同質(zhì)性（P>0.1，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量;妊娠期糖尿病、剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、低出生體重兒、早產(chǎn)兒、新生兒感染、小于胎齡兒、新生兒膽紅素血癥8個因素在各研究間存在異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），故選擇隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：喂養(yǎng)不當、新生兒感染、新生兒膽紅素血癥與新生兒低血糖的發(fā)生比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、低出生體重兒、早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、新生兒低體溫、巨大兒、新生兒窒息是新生兒低血糖的主要危險因素（P<0.05）。見表3。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚 對篩選出的同一危險因素分別采用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型比較合并的效應(yīng)量，發(fā)現(xiàn)兩模型間計算的結(jié)果差異不大，說明本次研究結(jié)果具有一定的可信度。采用Eggers線性回歸對研究數(shù)量≥3的危險因素進行發(fā)表偏倚的定量評估，結(jié)果顯示新生兒窒息為P<0.05，可能存在一定的發(fā)表偏倚，進一步采用剪補法檢驗發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的影響程度，見表4。剪補結(jié)果顯示，新生兒窒息因素經(jīng)4次迭代、增補4個研究，后可消除發(fā)表偏倚的影響，達到漏斗圖的對稱，見圖2。本研究結(jié)果顯示，剪補前固定效應(yīng)模型合并的效應(yīng)量OR及其95%CI為3.625（2.709，4.850）剪補后為2.470（1.895，3.219）;剪補前隨機效應(yīng)模型合并的效應(yīng)量OR及其95%CI為6.156（2.962，12.797）剪補后為2.570（1.177，5.610），剪補前后合并的效應(yīng)量OR差異均為無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

3.1 新生兒低血糖孕母相關(guān)危險因素的分析 母親為妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓以及在分娩方式上選擇剖宮產(chǎn)的新生兒發(fā)生低血糖的風險分別是非低血糖新生兒的4.83、5.25和3.50倍。由于妊娠期糖尿病母親體內(nèi)的血糖濃度較高，胎兒從母體獲得葡萄糖的量就會大大增加，從而刺激胎兒胰島β細胞大量增生，導(dǎo)致胰島素水平不斷增加，致使胎兒出現(xiàn)高胰島素血癥，一旦胎兒娩出從母親體內(nèi)獲取葡萄糖的來源就會中斷，而此時胎兒體內(nèi)的胰島素卻持續(xù)處于高水平狀態(tài)，加之出生后不久的胎兒由于糖異生等功能的不完善，從而導(dǎo)致了新生兒低血糖的發(fā)生。有研究表明妊娠期糖尿病產(chǎn)婦新生兒低血糖的發(fā)生率可高達30%～50%[24-26]。妊娠期高血壓孕母由于胎盤血流灌注減少，影響胎盤向胎兒的供血供氧，從而阻礙胎兒在宮內(nèi)的生長發(fā)育，而糖原合成酶的活性在缺血缺氧的狀態(tài)下明顯降低，導(dǎo)致胎兒體內(nèi)糖原合成障礙，從而使新生兒低血糖發(fā)生率大大增加[27]。由于剖宮產(chǎn)孕婦在手術(shù)前會采取長時間的禁食水等措施[28]，導(dǎo)致產(chǎn)婦體內(nèi)血糖水平不斷下降，此時胎兒從母親體內(nèi)獲取葡萄糖的來源就會大大減少，從而導(dǎo)致新生兒低血糖的發(fā)生，由此提示醫(yī)護人員針對剖宮產(chǎn)手術(shù)的孕婦應(yīng)合理的縮短進食水時間或術(shù)前給予葡萄糖液輸注，同時加強胎兒宮內(nèi)缺氧狀態(tài)的檢測以預(yù)防新生兒低血糖的發(fā)生。此次納入Meta分析的孕母相關(guān)危險因素的文獻中并未提示喂養(yǎng)不當會對新生兒低血糖的發(fā)生產(chǎn)生影響，其原因可能與納入的文獻數(shù)量較少有關(guān)，至于其是否與新生兒低血糖的發(fā)生有關(guān)，尚有待進一步的研究進行驗證。

3.2 新生兒低血糖新生兒相關(guān)危險因素的分析 早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、低出生體重兒、巨大兒、新生兒低體溫以及窒息狀態(tài)下的新生兒發(fā)生低血糖的風險分別是非低血糖新生兒的5.66、5.13、3.84、7.09、9.51、6.16倍。胎兒血糖的穩(wěn)定既依賴于孕母的血糖水平，同時也離不開自身調(diào)節(jié)機制的作用，胎兒糖原儲備于妊娠的后3個月而脂肪分化于胎齡26周開始，因此早產(chǎn)兒和小于胎齡兒由于體內(nèi)糖原及脂肪儲存不足以及對糖原異生和分解功能的相關(guān)系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，因此極易導(dǎo)致新生兒低血糖的發(fā)生[29]，然而低出生體重兒大多為早產(chǎn)兒和小于胎齡兒，故提示醫(yī)護人員針對低出生體重兒、早產(chǎn)兒和小于胎齡兒者應(yīng)鼓勵及早開奶，并積極補充外源性葡萄糖且胎齡越小補充時間應(yīng)越長，間隔時間應(yīng)越短越理想。巨大兒多為妊娠糖尿病母親所生，因此胎兒從母親體內(nèi)獲取的葡萄糖量就會增加，從而刺激胎兒胰腺分泌大量胰島素，促進胎兒過度增長，但當分娩脫離母體后糖原中斷，加之出生早期消耗較大以及外源性葡萄糖供應(yīng)不足等原因就會導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。新生兒低體溫的發(fā)生可能與所采取的保暖措施不當、體表羊水的蒸發(fā)以及新生兒體溫調(diào)節(jié)功能不完善有關(guān)，從而導(dǎo)致新生兒出生后體溫迅速下降，此時機體會通過刺激交感神經(jīng)來增加脂肪分解從而增加產(chǎn)熱，但脂肪分解過程會消耗大量糖原，最終導(dǎo)致新生兒低血糖的發(fā)生，提示醫(yī)護人員在產(chǎn)婦分娩時應(yīng)適當增加產(chǎn)房或手術(shù)室的溫度，在胎兒娩出后及時采取合理有效的保暖措施。新生兒窒息是指在出生后1 min內(nèi)無自主呼吸或未能建立規(guī)律呼吸[30]。由于缺氧機體發(fā)生無氧酵解使得葡萄糖的利用率下降，導(dǎo)致糖原消耗增加，最終導(dǎo)致新生兒發(fā)生低血糖。有研究報道窒息是導(dǎo)致新生兒低血糖的最重要危險因素且極易引起重癥低血糖癥[31]，由此提示醫(yī)護人員針對窒息新生兒除了監(jiān)測血氧指標外，同時也要密切監(jiān)測血糖的變化。有研究表明高膽紅素血癥會影響肝腎的糖異生途徑[23]，而新生兒感染可使血中兒茶酚胺等激素升高，機體代謝增加，從而導(dǎo)致新生兒低血糖的發(fā)生，但本次Meta分析并未顯示新生兒高膽紅素血癥和新生兒感染在新生兒低血糖中的差異性結(jié)果，可能與本次納入的文獻數(shù)量較少有關(guān)，因此尚需要后續(xù)更多高質(zhì)量研究進行進一步驗證。

3.3 局限性 本研究所涉及的局限性如下：（1）在文獻篩選過程中發(fā)現(xiàn)部分研究對新生兒低血糖的診斷標準描述不嚴謹，故未納入分析可能會造成選擇偏倚;（2）國外研究中關(guān)于新生兒低血糖的診斷標準有：新生兒出生24 h內(nèi)，血糖濃度<2.5 mmol/L;出生24 h后，血糖濃度<2.8 mmol/L或<2.6 mmol/L，而國內(nèi)公認的此診斷標準為血糖濃度<2.2 mmol/L，由此發(fā)現(xiàn)國外各研究間對新生兒低血糖的診斷標準不盡相同，同時與國內(nèi)診斷標準也是大相徑庭，因此為減少研究間的異質(zhì)性，在文獻篩選過程中未將國外相關(guān)文獻納入本次研究，故可能會導(dǎo)致一些影響新生兒低血糖的相關(guān)因素被遺漏。（3）在研究過程中發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫、紅細胞增多癥、重度溶血病等也對新生兒低血糖的發(fā)生造成一定風險，但關(guān)于以上危險因素由于納入研究較少，無法進行整合分析，因此需要今后提供更多高質(zhì)量的研究和相關(guān)數(shù)據(jù)進行補充和完善。

綜上所述，在新生兒低血糖相關(guān)危險因素中，孕母相關(guān)因素為妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓和剖宮產(chǎn)（P<0.05）;新生兒相關(guān)因素為低出生體重兒、早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、新生兒低體溫、巨大兒、新生兒窒息（P<0.05）。在研究過程中發(fā)現(xiàn)，國外研究不僅考慮產(chǎn)婦產(chǎn)前的外在因素（如是否應(yīng)用抗生素、催產(chǎn)素、止痛藥物以及麻醉方式），還考慮產(chǎn)婦自身因素（如宮口擴張程度、分娩時BMI、分娩時產(chǎn)婦發(fā)熱情況以及分娩時限等）對新生兒發(fā)生低血糖的影響，而國內(nèi)關(guān)于以上相關(guān)因素的研究報道較少，故可作為后續(xù)研究重點補充的方向。值得注意的是新生兒低血糖的發(fā)生既存在單因素作用的結(jié)果，同樣也存在多因素相互作用所產(chǎn)生的結(jié)果，因此，提示醫(yī)護人員在制定相關(guān)干預(yù)措施時應(yīng)同時綜合考慮孕母和新生兒的相關(guān)因素。

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（收稿日期：2020-07-09） （本文編輯：劉蓉艷）