肺結(jié)節(jié)病患者糖皮質(zhì)激素吸入的預(yù)后影響因素分析

張東星，丁晶晶

(南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210008)

肺結(jié)節(jié)病的病因及發(fā)病機制尚未明確，可累及胸內(nèi)淋巴、肺臟等多臟器，甚至侵犯全身器官，具有癌變風(fēng)險高、復(fù)發(fā)風(fēng)險高等特點[1]。目前，肺結(jié)節(jié)病的臨床治療以藥物為主，主要目的是控制結(jié)節(jié)的進(jìn)一步增長、擴大。糖皮質(zhì)激素是治療肺結(jié)節(jié)病的首選藥物，可有效緩解病情，多數(shù)患者預(yù)后良好[2]。但因結(jié)節(jié)病具有高自然緩解率、易復(fù)發(fā)等特點，在糖皮質(zhì)激素減量或停藥后，部分病灶仍可復(fù)發(fā)或增大，最終可發(fā)生肺纖維化，且長期治療可引起一系列不良反應(yīng)，預(yù)后較差[3]。因此，盡早發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)病患者糖皮質(zhì)激素吸入治療預(yù)后不良的風(fēng)險因素，對早期合理干預(yù)、改善患者預(yù)后具有重要意義。目前臨床對糖皮質(zhì)激素吸入治療肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后影響因素的相關(guān)研究較少，且現(xiàn)有結(jié)論尚未形成統(tǒng)一共識。本研究注通過觀察吸入糖皮質(zhì)激素治療肺結(jié)節(jié)病患者的預(yù)后情況，分析可能影響患者預(yù)后的不良因素，旨在為評估患者的預(yù)后風(fēng)險及擬定合理的干預(yù)方案提供新思路、新方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2013年1月至2020年1月南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院呼吸危重癥科收治的113例完成糖皮質(zhì)激素治療及隨訪的肺結(jié)節(jié)病患者的臨床資料，其中男41例、女72例，年齡30～74歲，平均(60±5)歲；病程2個月至5年，平均(3.6±0.6)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國肺結(jié)節(jié)病診斷和治療專家共識》[4]中肺結(jié)節(jié)病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理組織檢查確診；③接受糖皮質(zhì)激素治療；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺結(jié)節(jié)直徑超過3 cm，且存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②失訪患者；③其他重要臟器功能障礙；④合并低鉀血癥的患者；⑤合并消化道潰瘍的患者；⑥伴有癲癇的患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 患者均接受布地奈德福莫特羅粉吸入劑(信必可都保，瑞典AstraZeneca AB公司生產(chǎn)，批號：20121202、20141211、20161223、20181220，規(guī)格：160 μg/吸)治療，每次2吸，每日2次，連續(xù)治療6個月。

1.2.2一般資料調(diào)查方法 查閱病歷資料，詳細(xì)記錄入組肺結(jié)節(jié)病患者的一般資料，包括：①性別；②年齡；③吸煙史：吸煙指數(shù)≥400(吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))；④飲酒史：長期飲酒史(>5年)，男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；⑤基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、脂肪肝、腎囊腫等)劃分為≥2個、1個；⑥呼吸道癥狀：咳嗽、咳痰、咳血及胸痛等；⑦肺外結(jié)節(jié)?。浩つw表現(xiàn)(面頸部、肩部等部位結(jié)節(jié)性紅斑、麻疹、丘疹等)、虹膜炎、睫狀體炎、角膜結(jié)膜炎等，累及外周淋巴結(jié)、肝、脾、心臟等；⑧治療反應(yīng)；⑨體質(zhì)指數(shù)：體質(zhì)指數(shù)=體重(kg)/身高2(m2)。

1.2.3實驗室指標(biāo)檢測方法 采集患者治療前清晨空腹靜脈血3 mL，以馬尿酰甘氨酰甘為底物，使用海軍總醫(yī)院提供的試劑盒，采用紫外分光光度法檢測血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)水平；同時采用流式細(xì)胞儀(美國貝克曼公司，型號：NAVIOS)檢測CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①完全緩解：臨床癥狀、體征完全消失，且影像學(xué)、實驗室指標(biāo)等恢復(fù)正常；②部分緩解：臨床癥狀、體征以及影像學(xué)、實驗室指標(biāo)好轉(zhuǎn)，但至少1項未恢復(fù)正常；③惡化：病灶較發(fā)病時增大或增多；④復(fù)發(fā)：完全或部分緩解后，原有病變重新出現(xiàn)、增大，或出現(xiàn)新的病變，可發(fā)生在糖皮質(zhì)激素減量期間，也可出現(xiàn)在停用糖皮質(zhì)激素后[5]。預(yù)后良好=完全緩解+部分緩解，預(yù)后不良=惡化+復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.1預(yù)后情況 113例肺結(jié)節(jié)病患者治療6個月后，預(yù)后良好者71例；預(yù)后不良者42例，占37.17%(42/113)，其中病情惡化17例，復(fù)發(fā)25例。

2.2兩組一般資料、實驗室指標(biāo)比較 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并基礎(chǔ)疾病、體質(zhì)指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；預(yù)后不良組肺外結(jié)節(jié)病和無治療反應(yīng)占比均高于預(yù)后良好組，ACE及CD4+/CD8+比值均高于預(yù)后良好組(P<0.05)。見表1。

2.3肺結(jié)節(jié)病患者吸入糖皮質(zhì)激素治療后預(yù)后不良的影響因素 以肺結(jié)節(jié)病患者糖皮質(zhì)激素吸入治療后預(yù)后情況作為因變量(不良=1，良好=0)，將單因素分析顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量[肺外結(jié)節(jié)病(有=1，無=0)、治療反應(yīng)(有=0，無=1)]作為自變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，肺外結(jié)節(jié)病、無治療反應(yīng)、ACE過表達(dá)及CD4+/CD8+比值高均是肺結(jié)節(jié)病患者糖皮質(zhì)激素吸入治療預(yù)后不良的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 肺結(jié)節(jié)病患者糖皮質(zhì)激素吸入治療后預(yù)后不良的影響因素

3 討 論

糖皮質(zhì)激素治療可有效控制肺結(jié)節(jié)病炎癥病灶、緩解病情、減少臟器損傷，但糖皮質(zhì)激素吸入治療后，肺結(jié)節(jié)病患者仍有預(yù)后不良風(fēng)險，肺結(jié)節(jié)病的病程不會因激素治療影響而縮短，長期糖皮質(zhì)激素治療會出現(xiàn)不良反應(yīng)[6]。張燕和韓志海[7]研究指出，糖皮質(zhì)激素是肺結(jié)節(jié)病的主要治療藥物，但仍有部分患者對藥物治療無反應(yīng)或治療效果較差。因此，探討影響肺結(jié)節(jié)病糖皮質(zhì)激素治療后的預(yù)后不良因素，可能有助于指導(dǎo)針對性干預(yù)計劃的制訂。僅表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性紅斑、急性關(guān)節(jié)炎的肺結(jié)節(jié)病的自愈率較高；當(dāng)肺結(jié)節(jié)病累及肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、上呼吸道等重要臟器或系統(tǒng)時，需要積極治療，但仍有部分患者復(fù)發(fā)，甚至發(fā)生病情惡化，預(yù)后較差[8]。本研究中，37.17%(42/113)的肺結(jié)節(jié)病患者預(yù)后較差，且肺外結(jié)節(jié)病、無治療反應(yīng)、ACE過表達(dá)及CD4+/CD8+比值升高均是肺結(jié)節(jié)病患者糖皮質(zhì)激素吸入治療后預(yù)后不良的影響因素。

肺外結(jié)節(jié)病以侵犯心臟的肉芽腫常見，此類結(jié)節(jié)病灶可位于心肌、心包及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)等，極易引起心律失常、心力衰竭等，患者預(yù)后較差，故患者治療后應(yīng)定期復(fù)查(胸部X線片及CT等)，若發(fā)現(xiàn)肺外結(jié)節(jié)，應(yīng)進(jìn)一步明確診斷并給予相應(yīng)治療[9-11]。糖皮質(zhì)激素是結(jié)節(jié)病的首選治療藥物，但個體對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)存在差異性，除體質(zhì)外，糖皮質(zhì)激素治療效果還與疾病的發(fā)展階段有關(guān)[12]。有研究表明，早期肺結(jié)節(jié)患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)較高，治療效果較好，而晚期肺結(jié)節(jié)患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)較差，往往預(yù)后較差，因此對于確診肺結(jié)節(jié)患者，建議盡早行糖皮質(zhì)激素治療，并依據(jù)疾病活動情況行足量藥物治療[13-15]。對于無治療反應(yīng)肺結(jié)節(jié)患者，通常需要增加糖皮質(zhì)激素用量、延長藥物治療時間或聯(lián)合其他藥物治療，以提高療效；但在糖皮質(zhì)激素減量時需注意避免病情反復(fù)，對于病情加重患者，應(yīng)及時調(diào)整藥物用量[16]。同時，由于肺結(jié)節(jié)病治療時間較長，且反復(fù)發(fā)作風(fēng)險高，故應(yīng)重視患者的臨床復(fù)查和隨訪[17]。

ACE是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞膜結(jié)合酶，可促進(jìn)血管緊張素Ⅱ的合成分泌以及緩激肽的降解，在調(diào)控血壓和電解質(zhì)平衡中起重要作用。ACE在肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性最高，常作為臨床診斷結(jié)節(jié)病的重要參考指標(biāo)。研究指出，50%～75%的肺結(jié)節(jié)病患者ACE水平明顯升高[18]。活動性結(jié)節(jié)病的ACE活性是肉芽腫負(fù)荷標(biāo)記，ACE活性越高，肉芽腫負(fù)荷越大，提示機體內(nèi)炎癥反應(yīng)越重，病情越重，癌變風(fēng)險越高，預(yù)后則越差[19]。但目前ACE與結(jié)節(jié)病病情及預(yù)測預(yù)后的相關(guān)研究較少，具體機制尚未明確，臨床仍需更多研究的探索。結(jié)節(jié)病患者淋巴細(xì)胞比例通常較健康人高，大量輔助型T細(xì)胞聚集在肺泡內(nèi)，CD4+/CD8+比值升高，導(dǎo)致細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)分泌的各種細(xì)胞因子比例失衡，機體免疫功能平衡狀態(tài)被打破，導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，從而對全身多個系統(tǒng)造成不良影響，影響糖皮質(zhì)激素的治療效果，引起預(yù)后不良[20-22]。因此，應(yīng)密切監(jiān)測肺結(jié)節(jié)病患者CD4+/CD8+比例，對于CD4+/CD8+比例異常升高患者給予抗病毒、抗感染等治療，以提高患者免疫功能，改善預(yù)后[23-24]。

綜上所述，肺外結(jié)節(jié)病、無治療反應(yīng)、ACE過表達(dá)及CD4+/CD8+比值高均可能增加肺結(jié)節(jié)病患者糖皮質(zhì)激素吸入治療的不良預(yù)后風(fēng)險，對于具有上述預(yù)后風(fēng)險因素的肺結(jié)節(jié)病患者，應(yīng)盡早行積極合理干預(yù)，以提高糖皮質(zhì)激素吸入治療整體獲益、改善患者預(yù)后。