妊娠期糖尿病合并高脂血癥的特點(diǎn)及其治療進(jìn)展

韓曄，張前，任陽，王亞娟，李丹，蔣漫紅，劉麗花

(河北中石油中心醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，河北 廊坊 065000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期常見疾病之一，近年來其發(fā)病率逐年升高[1]。GDM主要表現(xiàn)為妊娠前機(jī)體糖代謝正?；虺霈F(xiàn)潛在的糖耐量減退，而妊娠后出現(xiàn)血糖異常升高，我國(guó)糖尿病孕婦中至少80%為GDM[2]。GDM患者的血糖多在產(chǎn)后恢復(fù)至正常范圍，但將來仍有異常升高的風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)研究表明，我國(guó)GDM的患病率約為13%，不同地區(qū)稍有差異，其中西北(5%)、西南(4%)的患病率明顯低于華南(12%)、華北(13%)、華中(11%)和華東(15%)[2]。血脂異常的特征為血清三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高或正常，小而致密的低密度脂蛋白水平升高，血脂異常預(yù)示著GDM患者出現(xiàn)以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性心血管病的風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。鄧瑩沛等[4]的研究顯示，高脂血癥是誘發(fā)GDM患者發(fā)生心血管疾病以及導(dǎo)致胎兒死亡的主要原因。因此，了解GDM合并高脂血癥的臨床特征和發(fā)病機(jī)制，選擇合適的治療方法，對(duì)預(yù)防和改善GDM合并高脂血癥患者的預(yù)后具有重要意義。目前，已有研究對(duì)GDM合并脂代謝紊亂進(jìn)行了報(bào)道，兩者相互影響、相互作用，但其具體機(jī)制仍未明確[5-6]。現(xiàn)就妊娠期脂代謝特點(diǎn)、GDM合并高脂血癥的發(fā)病機(jī)制以及相關(guān)藥物治療進(jìn)展予以綜述。

1 妊娠期脂代謝的特點(diǎn)

孕婦妊娠期間體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝情況發(fā)生了顯著變化，導(dǎo)致孕婦血脂水平高于正常非妊娠婦女，這種變化稱為“生理學(xué)高脂血癥”[7]。研究表明，與非妊娠健康婦女相比，孕婦妊娠期總膽固醇、三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇(very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)、LDL-C水平均升高，且以三酰甘油水平升高為主，而HDL-C水平降低[8]。妊娠期出現(xiàn)脂質(zhì)生理性增高對(duì)于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育、產(chǎn)后母乳需要以及幫助胎兒構(gòu)建細(xì)胞膜、胎盤合成類固醇激素等具有重要作用[9]。

導(dǎo)致妊娠期脂質(zhì)生理性增高的原因復(fù)雜。有學(xué)者認(rèn)為，不合理飲食是造成脂質(zhì)升高的根本原因[10]。飽和脂肪酸攝入量增加，腸道對(duì)脂肪酸吸收能力增強(qiáng)及肝臟脂蛋白酯酶、膽固醇卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶活性增強(qiáng)，脂肪降解能力增強(qiáng)，進(jìn)入循環(huán)的非酯化脂肪酸和三酰甘油增多，導(dǎo)致肝臟合成脂質(zhì)的能力增強(qiáng)，從而影響體內(nèi)血脂水平。有研究認(rèn)為，妊娠期高血脂狀態(tài)與體質(zhì)指數(shù)及孕周有關(guān)，體重及脂質(zhì)隨孕周的增加相應(yīng)升高[11]。研究發(fā)現(xiàn)，孕前體質(zhì)指數(shù)是影響妊娠期三酰甘油、LDL-C水平的一個(gè)重要因素，肥胖和超重孕婦的血清三酰甘油、總膽固醇、LDL-C水平均高于體重正常孕婦；隨著孕周的增加，三酰甘油、總膽固醇、LDL-C水平逐漸升高[11]。Mankuta等[12]的研究表明，妊娠期間孕婦三酰甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)水平均升高，且連續(xù)妊娠對(duì)HDL-C水平的降低有累積效應(yīng)。此外另有研究顯示，血脂變化與孕酮、雌二醇分泌量增加相關(guān)，雌二醇可促進(jìn)VLDL合成，降低肝脂肪酶的活性[13]。

妊娠期血脂水平的生理性升高是母體因妊娠期體內(nèi)外環(huán)境變化而產(chǎn)生的適應(yīng)性改變，一般不會(huì)對(duì)母體心血管系統(tǒng)和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育造成負(fù)面影響。

2 GDM合并高脂血癥的發(fā)病機(jī)制

研究顯示，GDM患者占全球妊娠婦女的14.0%[14]，其中中國(guó)GDM的發(fā)病率高達(dá)17.5%～18%[15]。GDM發(fā)病與遺傳基因[16]、胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能不足[17-18]、氧化應(yīng)激失衡[19-20]、炎癥因子以及脂肪細(xì)胞因子[21-22]等多種因素有關(guān)。但由于相關(guān)的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能存在各因素之間的相互作用，因此目前對(duì)于GDM合并高脂血癥的發(fā)病機(jī)制尚不清晰。

2.1異常的脂代謝 GDM的發(fā)生多是由于妊娠期胰腺功能紊亂，胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性脂肪或蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝異常，從而導(dǎo)致GDM。GDM不僅存在糖代謝異常，還常伴有脂代謝異常，兩者相互影響。研究證實(shí)，與正常孕婦相比，GDM孕婦的三酰甘油水平顯著升高，HDL-C水平顯著降低，孕末期高三酰甘油血癥較正常妊娠更為明顯[23-24]。有研究人員通過回顧性分析1 480例孕婦的臨床資料發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠孕婦相比，GDM患者的空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C水平明顯升高，HDL-C水平明顯降低；并得出高空腹血糖水平和高三酰甘油水平是GDM發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。有學(xué)者認(rèn)為，體內(nèi)三酰甘油和VLDL水平的異常升高與胰島素對(duì)三酰甘油的合成分解代謝調(diào)節(jié)失衡有關(guān)[26]。Bao等[26]通過觀察妊娠10～14周、15～26周、23～31周和33～39周孕婦血脂譜的縱向變化，探討血脂水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，總膽固醇、三酰甘油以及LDL-C水平隨孕周的增加而升高，妊娠早、中期高三酰甘油及低HDL-C水平與GDM高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。嚴(yán)重GDM如不及時(shí)有效地控制血糖，可能會(huì)導(dǎo)致酮體生成過多，大量酮體蓄積可引發(fā)代謝性酸中毒，導(dǎo)致患者體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂。此外，部分GDM患者可發(fā)生心血管不良事件，甚至死亡，死亡原因除高血糖、高血壓外，也包括血脂異常。研究顯示，GDM患者的血脂水平受空腹血糖影響，隨空腹血糖的升高，三酰甘油水平升高，HDL-C水平降低[27]。

2.2胰島素抵抗與脂代謝 胰島素抵抗是導(dǎo)致GDM合并高脂血癥發(fā)病的重要機(jī)制。與正常妊娠者相比，GDM患者表現(xiàn)出更明顯的胰島素抵抗和(或)胰島素敏感性不足[17]。胰島素抵抗與孕前脂肪量、孕期體內(nèi)激素水平等因素有關(guān)。胰島素抵抗導(dǎo)致機(jī)體血漿乳糜微粒與VLDL降解受阻，水平升高，從而形成高VLDL血癥。部分輕型非胰島素依賴的GDM患者，尤其是伴有肥胖的患者，由于胰島素抵抗導(dǎo)致糖代謝障礙，機(jī)體內(nèi)脂肪動(dòng)員增加；而部分嚴(yán)重的非胰島素依賴的糖尿病患者，由于胰島素相對(duì)缺乏，機(jī)體內(nèi)的胰高血糖素顯著增加，脂肪動(dòng)員增加，機(jī)體內(nèi)VLDL合成增加，VLDL水平升高，出現(xiàn)血脂異常[28]。胰島素抵抗可導(dǎo)致脂代謝紊亂，脂代謝紊亂也可引起胰島素抵抗和(或)胰島素分泌減少。胰島素抵抗發(fā)生時(shí)，脂肪細(xì)胞內(nèi)激素敏感脂酶受到抑制，肌肉組織的糖利用發(fā)生障礙，造成脂肪組織釋放大量脂肪酸，這種脂肪酸是合成VLDL、三酰甘油、膽固醇的原料，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)合成增多；同時(shí)，胰島素抵抗也可激活激素敏感脂酶、減弱低密度脂蛋白受體功能或加重負(fù)荷，使三酰甘油脂蛋白的清除時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致三酰甘油水平升高[29]。

也有學(xué)者認(rèn)為，GDM不會(huì)加重脂代謝異常[30]。趙明紅和徐先明[30]的研究認(rèn)為，總膽固醇、LDL-C水平隨著糖代謝異常程度的加重而降低，總膽固醇、LDL-C水平升高與GDM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性。有資料顯示，GDM患者的血脂指標(biāo)中僅VLDL水平與正常孕婦相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]?？梢姡珿DM與脂代謝異常之間的關(guān)系仍不確定，需進(jìn)一步研究。

3 GDM合并高脂血癥的治療

目前，GDM合并高脂血癥的治療方案尚未統(tǒng)一，因此尋找合理、安全、高效的治療方案對(duì)降低GDM合并高脂血癥的發(fā)生率、減少不良妊娠結(jié)局、提高母嬰健康水平具有重要意義。

3.1基礎(chǔ)治療 飲食調(diào)整和運(yùn)動(dòng)是治療GDM合并高脂血癥最簡(jiǎn)便和最基礎(chǔ)的治療方法，是在保證妊娠期母嬰營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)基本需求和不損害母嬰健康的前提下，通過調(diào)整飲食和運(yùn)動(dòng)達(dá)到降糖控脂的目的。妊娠期是機(jī)體對(duì)于營(yíng)養(yǎng)需求極為敏感的時(shí)期，除需要滿足孕婦自身的營(yíng)養(yǎng)代謝需求外，還需要給胎兒提供充足的營(yíng)養(yǎng)，這直接關(guān)系到胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。妊娠期間，雖然降糖藥物治療可使孕婦的血糖水平快速降低至正常水平，但藥物引發(fā)的不良反應(yīng)或潛在不良反應(yīng)對(duì)母嬰均有一定危害。合理飲食不僅可以適當(dāng)控制患者的血糖和血脂，還有益于胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。保持低糖低脂的健康飲食，既能防止高血糖的發(fā)生，又能避免產(chǎn)生低血糖及饑餓性酮體。運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)糖脂代謝，因此建議孕婦在承受范圍內(nèi)每日應(yīng)進(jìn)行不少于30 min的中度運(yùn)動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，孕中晚期GDM合并高脂血癥孕婦膳食纖維聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)治療后空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇水平顯著降低[24]。這表明，膳食纖維聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)可有效降低患者血糖、血脂水平，減少不良妊娠結(jié)局，提高患者生活質(zhì)量。另有研究表明，膳食纖維聯(lián)合皮下注射胰島素在降低血糖水平、減輕胰島素抵抗、改善血脂指標(biāo)、提高生活質(zhì)量方面效果突出[31]。因此，對(duì)于輕型GDM患者，合理調(diào)整營(yíng)養(yǎng)膳食結(jié)構(gòu)，改變或調(diào)整膳食脂肪模式，避免餐后血糖的急劇增高，改善患者的胰島功能，可在較大程度上緩解GDM患者的胰島素抵抗，進(jìn)而改善GDM患者的妊娠結(jié)局。

3.2藥物治療 經(jīng)飲食調(diào)整和運(yùn)動(dòng)后，患者的血糖、血脂未能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)或血糖、血脂水平仍升高，可考慮藥物治療。對(duì)于合并高脂血癥者可選擇他汀類、貝特類等藥物改善血脂水平；除胰島素、雙胍類、格列本脲和中藥等降糖藥外，益生菌膠囊或主要成分為益生菌的酸奶也具有調(diào)節(jié)胰島素抵抗和血糖的作用[32]。一項(xiàng)Meta分析顯示，合理應(yīng)用維生素D能改善GDM患者的胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能，并增加胰島素敏感性[33-34]。

除以上西醫(yī)常規(guī)治療方法外，中醫(yī)藥在治療GDM合并高脂血癥中也具有一定優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病合并高脂血癥為“消渴病”同時(shí)伴有“痰癥”“瘀癥”，病機(jī)多為脾腎不足以及痰瘀互阻[35]。中藥血脂康具有除濕祛痰、活血化瘀、健脾消食之功效，其含有13種以上的他汀類降血脂同系物，毒副作用小且作用緩和。研究表明，血脂康不僅具有明確的調(diào)節(jié)血脂功效，還可顯著降低患者的心血管疾病病死率，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值[36]。另有研究表明，合并冠心病的糖尿病患者不良事件發(fā)生率顯著高于無冠心病的糖尿病患者，但服用血脂康治療后，糖尿病患者的死亡率、臨床不良事件發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率以及冠心病治療需求等均顯著降低[37]。一項(xiàng)采用血脂康治療2型糖尿病合并高脂血癥的研究發(fā)現(xiàn)，治療8周后，患者的總膽固醇、三酰甘油水平均降低[38]。除調(diào)節(jié)血脂、降低血液黏滯度以及改善血流狀態(tài)外，血脂康還可以降低糖尿病患者的空腹血糖水平，改善患者的胰島素抵抗癥狀，進(jìn)而發(fā)揮輔助性降血糖作用，同時(shí)還可通過縮小脈壓差，改善高血壓患者的血壓[39]。小檗堿是從中藥黃連中提取出的生物堿單體成分，在治療感染性腹瀉方面具有確切療效。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿除在降血糖方面具有較好的療效外，還具有抗炎、抗血小板、抗腫瘤以及調(diào)節(jié)血脂等作用[40-42]。一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可顯著降低患者的空腹血糖和餐后血糖，同時(shí)外周血胰島素水平也顯著升高[43]。另一項(xiàng)關(guān)于小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，患者的血糖、血脂以及體質(zhì)指數(shù)均較二甲雙胍治療顯著改善，表明小檗堿對(duì)糖尿病合并高脂血癥有一定的治療效果[44]。甘草提取物、地黃寡糖、葛根素、桑葉多糖等也具有一定的調(diào)節(jié)血脂作用，在預(yù)防和治療心血管疾病以及糖尿病合并高脂血癥中具有一定的效果[6]。但目前關(guān)于中醫(yī)藥治療GDM合并高脂血癥的研究較少，未來需深入研究。由于GDM患者處于特殊時(shí)期，采用中藥治療GDM合并高脂血癥時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化原則，并堅(jiān)持隨訪，定期監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育和母體血糖、血脂控制情況，確保用藥安全。

4 小 結(jié)

妊娠期是女性生命中最為特殊的時(shí)期，為保障胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，孕婦體內(nèi)會(huì)發(fā)生血糖血脂升高的情況。血糖血脂一定程度的升高不會(huì)對(duì)母體心血管系統(tǒng)和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育造成負(fù)面影響，但是過度升高會(huì)影響孕婦與胎兒的健康。GDM作為妊娠期女性最常見的疾病之一，常與高脂血癥一起影響孕婦健康。目前西醫(yī)認(rèn)為，GDM合并高脂血癥主要與遺傳、胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能不足、氧化應(yīng)激失衡、炎癥因子、脂肪細(xì)胞因子等多種因素有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為，GDM合并高脂血癥是由脾腎不足以及痰瘀互阻引發(fā)，具有除濕祛痰、活血化瘀、健脾消食之功效的藥物可用于治療。不論物理治療、西藥或中醫(yī)治療，均應(yīng)從GDM合并高脂血的特點(diǎn)出發(fā)，針對(duì)GDM合并高脂血癥患者的發(fā)病機(jī)制、疾病特點(diǎn)、病理特征、影響因素等方面建立適宜的個(gè)體化用藥方案。然而目前關(guān)于GDM合并高脂血癥的具體發(fā)病機(jī)制研究仍然較少，探討GDM合并高脂血癥的藥物治療方案仍需不斷完善，探索新的治療方案仍任重道遠(yuǎn)。