低分子量肝素作用機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

陳茹茹 羅厚江 楊軍

[摘要] 肝素是一種廣泛應(yīng)用于臨床的抗凝血藥物，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)肝素的生物活性主要來源于其與數(shù)百種不同蛋白質(zhì)的相互作用，因此，肝素除了具有抗凝作用外，還具有較強(qiáng)的抗炎、抗腫瘤、抗病毒、促進(jìn)傷口愈合、抗貧血等藥理特性。隨著對肝素的深入研究，低分子量肝素被發(fā)現(xiàn)，與普通肝素相比，低分子量肝素具有較長的半衰期、更好的生物利用度，更少發(fā)生出血、過敏反應(yīng)及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥等不良反應(yīng)。本文就低分子量肝素的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

[關(guān)鍵詞] 低分子量肝素;作用機(jī)制;臨床應(yīng)用;普通肝素;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R720.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）06-0182-05

Research progress on action mechanism and clinical application of low molecular weight heparin

CHEN Ruru? ?LUO Houjiang? ?YANG Jun

Department of Pediatrics， the Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College， Bengbu? ?233000， China

[Abstract] Heparin is an anticoagulant drug widely used in clinic. It has been found that the biological activity of heparin mainly comes from its interaction with hundreds of different proteins. Therefore， besides anticoagulation， heparin also has strong pharmacological properties such as anti-inflammation， anti-tumor， anti-virus， promoting wound healing， and anti-anemia. With the in-depth study of heparin， low molecular weight heparin（LMWH） was discovered. Compared with ordinary heparin， LMWH has longer half-life and better bioavailability， and less risk of bleeding， allergic reaction and adverse reactions such as thrombocytopenia induced by heparin. In this paper， the mechanism of action and clinical application of LMWH were reviewed.

[Key words] Low molecular weight heparin; Mechanism of action; Clinical application; Ordinary heparin; Research progress

肝素（Heparin）類藥物是廣泛應(yīng)用于臨床的抗凝藥物，主要包括普通肝素，又稱為未分級肝素（Un-fraction heparin，UFH），與低分子量肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）。1919年，UFH被美國John Hopkins大學(xué)的John Mclean首次發(fā)現(xiàn)，并且在1934年以抗凝血藥物用于臨床，UFH是一種非均相的、高度硫酸化的線性葡萄糖胺聚糖混合物，其分子量為2000～40 000道爾頓[1-2]。對UFH藥理學(xué)機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究結(jié)果顯示，其在治療過程中會出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)。1976年出現(xiàn)的LMWH是由UFH通過酶解聚或化學(xué)方法得到的分子質(zhì)量較小的肝素片段，其分子量為3000～8000道爾頓，平均為5000道爾頓。與UFH相比，LMWH具有較長的半衰期、更好的生物利用度、皮下注射吸收好、藥代動力學(xué)較穩(wěn)定，更少發(fā)生出血、過敏反應(yīng)及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥等不良反應(yīng)，因此得到廣泛的臨床應(yīng)用。本文主要介紹低分子量肝素的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展。

1 作用機(jī)制

1.1 抗凝及抗血栓作用

低分子量肝素比普通肝素具有更強(qiáng)的抗血栓作用及較弱的抗凝作用，在很大程度上降低了出血的風(fēng)險[3]。其主要原因是肝素類藥物的抗凝作用與分子量的大小有關(guān)，低分子量肝素相對分子量較普通肝素小，其只能與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，不能與Ⅱa結(jié)合，從而具有抗Ⅹa的作用[4]。由于Ⅱa活性是抗凝作用的主要指標(biāo)，故低分子量肝素具有較弱的抗凝作用。另外，血栓形成的主要因素之一是凝血酶的激活，低分子量肝素具有較強(qiáng)的抗Ⅹa作用，能夠抑制凝血酶的激活，進(jìn)而起到抗血栓形成的作用[5]。國外有研究結(jié)果顯示，對于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者，在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療期間，低分子量肝素比普通肝素更容易達(dá)到目標(biāo)抗凝治療水平[6]。Yoshida等[7]的研究結(jié)果顯示，低分子量肝素用于預(yù)防血栓形成是安全的，可以預(yù)防食管切除術(shù)后的靜脈血栓栓塞。

1.2 抗炎作用

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對各種損傷因子的刺激所發(fā)生的以防御反應(yīng)為主的基本病理過程。UFH和LMWH均具有抗炎的藥理作用，如兩者均可通過NF-κB信號通路誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的下調(diào)，但因UFH具有很強(qiáng)的抗凝作用及出血高風(fēng)險，限制了其在臨床抗炎藥物中的應(yīng)用[8]。LMWH的抗炎活性特點與炎癥相關(guān)的生物活性分子相關(guān)，如細(xì)胞因子（白介素-6，白介素-1β，腫瘤壞死因子-α），生長因子（血管內(nèi)皮生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子-β1）和黏附分子（選擇素L和P，內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1，血管細(xì)胞黏附分子-1）[9]。一項體外研究結(jié)果顯示，燙傷小鼠應(yīng)用LMWH預(yù)處理后對其局部及全身炎癥生物標(biāo)志物的影響提示LMWH既有局部抗炎作用，又能降低血漿CRP、纖維蛋白原、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物[10]。還有研究結(jié)果顯示，LMWH可以通過部分抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α途徑，進(jìn)而減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，減輕因機(jī)械通氣所導(dǎo)致的急性肺損傷[11]。代苗英等[12]的研究結(jié)果顯示，LMWH治療兒童膿毒癥的作用機(jī)制除了抗凝作用，還可糾正血清促炎因子/抗炎因子比值，即顯著提升抗炎因子IL-10水平，降低血清促炎因子IL-1和IL-6水平，從而進(jìn)一步控制炎癥。

1.3 抗腫瘤作用

腫瘤即機(jī)體細(xì)胞在致癌因素長期作用下發(fā)生基因突變和功能調(diào)控異常，從而促使細(xì)胞持續(xù)過度增殖并導(dǎo)致新生物形成的過程，因此控制腫瘤增殖和生長是對抗腫瘤的途徑之一。起初，UFH和維生素K拮抗劑被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤和抗血管生成的特性，隨后，由于發(fā)現(xiàn)LMWH具有血漿半衰期長、皮下給藥、抗凝血反應(yīng)變異性低、不需要實驗室監(jiān)測和更有利的抗血栓/出血性比率等特性，其被廣泛認(rèn)為是癌癥患者血栓形成的一線治療方法。有研究結(jié)果顯示，與其他抗血栓藥物相比，LMWH在提高癌癥生存率和預(yù)防及治療接受化療的癌癥患者的靜脈血栓方面更有效、更安全[13]。目前，LMWH抗腫瘤作用的潛在分子機(jī)制仍尚不清楚。近年來，國外學(xué)者的研究結(jié)果顯示，其機(jī)制可能是通過兩個主要的蛋白酶激活受體（Protease activated receptor-1，PAR-1）下游信號通路絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）干擾介導(dǎo)肺腺癌中A549細(xì)胞的抗癌活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移[14]。還有研究結(jié)果顯示，LMWH可通過減少胰腺和前列腺癌細(xì)胞與血小板的相互作用，使血小板衍生的介質(zhì)釋放減弱，導(dǎo)致癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)記蛋白和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)減少，從而使細(xì)胞遷移減少，即阻止具有干細(xì)胞樣特性的癌細(xì)胞形成[15]。

1.4抗病毒作用

病毒感染機(jī)體的發(fā)病機(jī)制主要是病毒與靶細(xì)胞的結(jié)合，即可能是通過病毒外殼蛋白分子與靶細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白多糖的糖胺聚糖鏈（Glycosaminoglycan，GAG）之間的類受體相互作用引起的。硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate，HS）是GAG的成員，是一種廣泛分布于載物細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)的糖胺聚糖，而LMWH與HS結(jié)構(gòu)相似。有研究結(jié)果顯示，LMWH也能夠降低喉癌上皮細(xì)胞對呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）感染的敏感性[16]。郭妍南等[17]的研究結(jié)果顯示，LMWH可以與被感染RSV小鼠的腎臟靶細(xì)胞表面的HS競爭結(jié)合RSV，從而有效阻止大鼠腎細(xì)胞被呼吸道合胞病毒感染，減輕其對腎小球的損傷及蛋白尿的發(fā)生。

1.5促進(jìn)傷口愈合

機(jī)體燒傷后嗜中性粒細(xì)胞急劇增加并產(chǎn)生大量的肝素結(jié)合蛋白，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞上的糖萼被嚴(yán)重破壞甚至脫落。在傷口修復(fù)過程中，表皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子起到關(guān)鍵作用[18]，表皮生長因子家族中，除了上述兩種生長因子外，還包括肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域，其也能與肝素及細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素發(fā)生作用[19]。以往已有不少關(guān)于燒傷患者應(yīng)用UFH愈合創(chuàng)面的研究[20]。UFH誘導(dǎo)修復(fù)的主要機(jī)制是其對內(nèi)皮細(xì)胞具有趨化作用，能刺激新生血管和改善燒傷下的血液循環(huán)。近年來，有研究結(jié)果顯示，LMWH也可促進(jìn)燒傷傷口的愈合。有研究結(jié)果顯示，LMWH可以通過減少燒傷后嗜中性粒細(xì)胞釋放肝素結(jié)合蛋白而減少機(jī)體體液大量滲出，并降低血管通透性，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼的損害程度[21]。此外，LMWH與UFH相比具有較弱的抗凝作用，在愈合傷口過程中，LMWH可以降低局部發(fā)生出血的風(fēng)險，更有利于傷口愈合。

1.6 預(yù)防和治療貧血

慢性病性貧血是慢性炎癥感染及腫瘤性疾病導(dǎo)致的貧血綜合征。有研究結(jié)果顯示，肝素主要通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白6調(diào)節(jié)鐵調(diào)素水平改善貧血[22]。鐵調(diào)素是一種抗菌素樣肽激素，是一種鐵代謝的調(diào)節(jié)劑。鐵調(diào)素的表達(dá)受體內(nèi)鐵狀態(tài)、氧含量、促紅細(xì)胞生成素活性、炎癥細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，其中骨形態(tài)發(fā)生蛋白-SMAD（Bone morphogenetic protein/sons of mothers against decapentaplegic，BMP/SMAD）是控制鐵調(diào)素表達(dá)的主要通路。肝素控制該通路的主要機(jī)制是由于BMPs是肝素的結(jié)合分子，肝素與BMP6的結(jié)合抑制了BMP6與其他受體的結(jié)合，進(jìn)一步抑制鐵調(diào)素的表達(dá)，緩解炎癥相關(guān)性貧血。邵紅等[23]的研究結(jié)果顯示，LMWH也可以通過下調(diào)白介素-6和血清誘導(dǎo)鐵調(diào)素的表達(dá)，從而改善腫瘤慢性病性貧血患者的貧血情況;且LMWH對于治療腫瘤患者和非腫瘤患者引起的慢性病性貧血的作用機(jī)制可能存在不同，具體機(jī)制有待進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2 臨床應(yīng)用

2.1 靜脈血栓

新生兒和嬰兒的靜脈血栓形成在過去十年中急劇增加70%以上，這種病理改變增加了患兒發(fā)生靜脈血栓的發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療保健費用。目前對于危重癥患兒血栓形成的治療，常用制劑有普通肝素、低分子量肝素及維生素K拮抗劑。由于危重癥患兒的抗凝劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，近期美國在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中進(jìn)行了一項關(guān)于靜脈血栓患兒的治療療效及隨訪的回顧性研究[24]，研究結(jié)果顯示，LMWH在大多數(shù)新生兒中以150 AxaIU/kg皮下注射（q12 h）相對安全，且具有必要性。另外，嚴(yán)重肥胖的青少年也有發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險，因此，臨床早期給予低分子量肝素預(yù)防靜脈血栓栓塞是關(guān)鍵。對于肥胖或腎功能不全患者單純采用體重調(diào)整劑量存在一些問題，因此，尋找到合適的治療劑量至關(guān)重要。一項單中心隊列臨床試驗研究結(jié)果顯示，在肥胖青少年進(jìn)行肥胖癥手術(shù)之前，對體質(zhì)量指數(shù)<50 kg/m2的患者皮下注射4000 AxaIU的LMWH;對體質(zhì)量指數(shù)≥50 kg/m2的患者皮下注射6000 AxaIU的LMWH是有效的[25]。

2.2胎兒生長受限

胎兒生長受限（Fatal growth restriction，F(xiàn)GR）即未能達(dá)到胎兒遺傳決定的生長潛力，可導(dǎo)致早產(chǎn)兒和足月兒的圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率大幅度上升。胎兒生長受限時可能處于高凝狀態(tài)，因此需要早期使用抗凝藥物改善其凝血功能。有研究結(jié)果顯示，LMWH應(yīng)用于FGR妊娠中，可以顯著增加新生兒的出生體重，并改善胎兒胎盤血流;通過比較新生兒結(jié)局，發(fā)現(xiàn)LMWH比傳統(tǒng)枸櫞酸西地那非治療發(fā)生腦室內(nèi)出血及急性呼吸窘迫綜合征的概率明顯減少[26]。關(guān)于LMWH治療胎兒生長受限的機(jī)制，有研究結(jié)果顯示，LMWH可通過調(diào)節(jié)抗凋亡B細(xì)胞淋巴瘤家族分子以減少滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，其通過拮抗補(bǔ)體活性以減弱增加的全身炎癥反應(yīng)[27]。此外，LMWH還可以通過增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶2、肝素結(jié)合表皮生長因子和富含半胱氨酸的血管生成誘導(dǎo)劑-61的活性來促進(jìn)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲[28]。雖然大量的單中心試驗研究結(jié)果均顯示LMWH具有預(yù)防胎兒生長受限的作用[29-30]，但少部分多中心試驗薈萃分析并未證實LMWH可以用于預(yù)防胎兒生長受限，因此，對于LMWH是否可以治療胎兒生長受限，日后仍需開展大量的多中心前瞻性研究。

2.3凝血功能障礙

凝血功能障礙是指單一或聯(lián)合凝血因子數(shù)量減少或質(zhì)量異常（活性減低）所致的凝血功能異常性疾病，是出血性疾病發(fā)生的重要原因。凝血功能異常早期，患兒臨床上往往無出血表現(xiàn)，當(dāng)凝血功能不斷惡化時，患兒就可能存在出血及出血傾向。若不及早發(fā)現(xiàn)與干預(yù)，嚴(yán)重者可能發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血（Disseminated intravascular coagulation，DIC）[31]。由于DIC早期血液系統(tǒng)處于高凝狀態(tài)，故治療DIC除了積極去除原發(fā)病外，早期抗凝治療至關(guān)重要。以往臨床常用普通肝素進(jìn)行早期抗凝治療，但是由于肝素可以與血小板因子4結(jié)合發(fā)生出血、肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥等不良反應(yīng)，近年來LMWH被應(yīng)用于治療DIC[32]。張升榮等[33]的研究結(jié)果顯示，對新生兒膿毒癥合并DIC的患兒使用低分子肝素療效更佳，且臨床癥狀改善時間和肝素使用時間更短，DIC指標(biāo)恢復(fù)情況較好，值得臨床應(yīng)用及推廣。目前危重癥新生兒凝血功能異?；純涸缙陬A(yù)防與治療仍是研究熱點，對DIC合并膿毒癥患者的抗凝治療仍需進(jìn)一步研究。

2.4腎病綜合征

在兒童腎臟疾病中，腎病綜合征的發(fā)病率僅次于急性腎炎。腎病綜合征是由各種病因?qū)е履I小球基底膜通透性增加，從而使血漿中的大量蛋白質(zhì)從尿中排出的一種臨床綜合征。腎病綜合征常伴有高凝狀態(tài)，從而易導(dǎo)致動靜脈血栓形成，其主要是由于抗凝血酶Ⅲ丟失，而Ⅳ、Ⅴ、W因子和纖維蛋白原增多，使患兒處于高凝狀態(tài)，因此除了常規(guī)的激素治療外，還需聯(lián)合抗凝藥物[34]。近年來，大量研究結(jié)果顯示，LMWH皮下注射與甲潑尼龍靜滴聯(lián)合治療小兒腎病綜合征，可明顯提高療效[35-36]。有研究結(jié)果顯示，高水平的血清彈性蛋白酶可能通過降解類固醇敏感性腎病綜合征患兒腎小球基底膜中的GAGs來誘導(dǎo)蛋白尿，而LMWH恰恰能夠抑制彈性蛋白酶，從而降低類固醇敏感性腎病綜合征患者的蛋白尿與尿中葡萄糖胺聚糖水平，促進(jìn)該病恢復(fù)[37]。此外，對于腎病綜合征患者的預(yù)防也至關(guān)重要，有學(xué)者[38]評估預(yù)防性抗凝治療對腎病綜合征患者發(fā)生靜脈血栓和出血性并發(fā)癥的風(fēng)險，通過對腎病綜合征患者進(jìn)行分組，各組分別給予低劑量LMWH、高劑量LMWH、華法林聯(lián)合LMWH、未使用LMWH，研究結(jié)果顯示，臨床預(yù)防性抗凝治療可以明顯降低腎病綜合征患者血栓栓塞事件的發(fā)生率。

2.5支氣管肺炎

兒童重癥肺炎具有起病急、進(jìn)展迅速、病情重、預(yù)后差等特點，是嬰幼兒死亡的重要原因。重癥肺炎患兒除了具有明顯的氣道梗阻外，還可能出現(xiàn)凝血功能異常及肺泡毛細(xì)管內(nèi)血栓形成，嚴(yán)重者可能發(fā)展為DIC。曾雪華等[39]的研究結(jié)果顯示，對重癥肺炎患者常規(guī)予以低分子量肝素治療，可以明顯糾正患者的凝血功能及免疫系統(tǒng)，有效減少氧化應(yīng)激及炎癥損傷。此外，賈玉濤等[40]的研究結(jié)果顯示，LMWH靜脈注射輔助治療兒童重癥肺炎具有明顯的治療效果，可以明顯改善患兒肺功能，降低降鈣素原與乳酸水平。朱艷等[41]的研究結(jié)果顯示，喜炎平聯(lián)合LMWH治療小兒重癥肺炎具有理想的臨床效果，不僅可以明顯改善患兒的臨床癥狀，還可以改善其動脈血氣指標(biāo)，降低腫瘤壞死因子及超敏C反應(yīng)蛋白水平。張春峰等[42]的研究結(jié)果顯示，對于重癥支原體肺炎患者早期使用LMWH，可以明顯加速其肺部炎癥的吸收，縮短住院時間，并改善預(yù)后。

3 總結(jié)

與普通肝素相比，LMWH具有更好的抗凝及抗血栓作用，還具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒、促進(jìn)傷口愈合、預(yù)防貧血等重要的藥理作用，因此，未來需要更深入地研究其藥理學(xué)機(jī)制與臨床應(yīng)用。在未來一段時間內(nèi)，肝素類藥物將一直作為一線抗凝藥物使用，同時，肝素類藥物的非抗凝活性作用也可能涉及更廣泛的臨床疾病治療，并且需要更多的前瞻性研究來明確該類藥物在兒科疾病中的應(yīng)用效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Linhardt RJ，Claude S.Hudson award address in carbohydrate chemistry.Heparin：Structure and activity[J].Journal of Medicinal Chemistry，2003，46（13）：2551-2564.

[2] Lima M，Rudd T，Yates E.New applications of heparin and other glycosaminoglycans[J].Molecules，2017，22（5）：749.

[3] 曹蘋，張麟生.低分子肝素的抗凝與抗血栓作用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2001，21（5）：33-35.

[4] Yin C，Yanlei Y，Xinyue L，et al.Antithrombin Ⅲ binding site analysis of low molecular weight heparin fractions[J].Journal of Pharmaceutical Sciences，2018，107（5）：1290-1295.

[5] Pannucci C，F(xiàn)leming K，Bertolaccini C，et al.Assessment of anti-factor Ⅹa levels of patients undergoing colorectal surgery given once-daily enoxaparin prophylaxis：A clinical study examining enoxaparin pharmacokinetics[J].JAMA surgery，2019，154（8）：697-704.

[6] Silvain J，O′connor S，Yan Y，et al.Biomarkers of thrombosis in ST-segment elevation myocardial infarction：A substudy of the atoll trial comparing enoxaparin versus unfractionated heparin[J].American Journal of Cardiovascular Drugs，2018，18（6）：503-511.

[7] Yoshida N，Baba Y，Miyamoto Y，et al.Prophylaxis of Postoperative venous thromboembolism using enoxaparin after esophagectomy：A prospective observational study of effectiveness and safety[J].Annals of Surgical Oncology，2018，25（8）：2434-2440.

[8] Fangyu N，Xiaozhi W，Li S，et al.Low molecular weight heparin may prevent acute lung injury induced by sepsis in rats[J].Gene，2015，557（1）：88-91.

[9] Li J，Guo ZY，Gao XH，et al.Low molecular weight heparin（LMWH） improves peritoneal function and inhibits peritoneal fibrosis possibly through suppression of HIF-1alpha，VEGF and TGF-beta1[J].PLoS One，2015，10（2）：e0118 481.

[10] Vicci H，Eblen-Zajjur A，López M，et al.Enoxaparin pretreatment effect on local and systemic inflammation biomarkers in the animal burn model[J].Inflammopharmacology，2019，27（3）：521-529.

[11] Lifu L，Yungyang L，Shihwei L，et al.Low-molecular-weight heparin reduces ventilation-induced lung injury through hypoxia inducible factor-1α in a murine endotoxemia model[J].International Journal of Molecular Sciences，2020，21（9）：3097.

[12] 代苗英，潛麗俊.低分子肝素對兒童膿毒癥患者促炎因子/抗炎因子水平的影響及療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（27）：29-31，35.

[13] Ning Z，Weihua L，F(xiàn)ang J，et al.Low molecular weight heparin and cancer survival：Clinical trials and experimental mechanisms[J].Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2016，142（8）：1807-1816.

[14] Azhaar A，Nisanne G，Va PC，et al.Inhibition of PAR-1 receptor signaling by enoxaparin reduces cell proliferation and migration in A549 cells[J].Anticancer Research，2019，39（10）：5297-5310.

[15] Ponert J，Gockel L，Henze S，et al.Unfractionated and low molecular weight heparin reduce platelet induced epithelial-mesenchymal transition in pancreatic and prostate cancer cells[J].Molecules（Basel，Switzerland），2018，23（10）：2690.

[16] Dong L，Wang X，Guo Y，et al.HS n-sulfation and iduronic acids play an important role in the infection of respiratory syncytial virus in vitro[J].European Review for Medical and Pharmacological sciences，2013，17（14）：1864-1868.

[17] 郭妍南，王崢，劉曉鳴.低分子肝素對呼吸道合胞病毒腎病大鼠模型的影響[J].實用兒科臨床雜志，2007，22（5）：327-329.

[18] Sobia M，F(xiàn)arid AK，Sohail M，et al.Comparative study of conventional and topical heparin treatment in second degree burn patients for burn analgesia and wound healing[J].Burns：Journal of the International Society for Burn Injuries，2019，45（2）：379-386.

[19] Shumei Q，Changxi Y，Mingzhen Z，et al.Effect of oral mucosal transplantation on the expression of EGF and VEGF-C during skin wound repair[J].Experimental and Therapeutic Medicine，2019，18（1）：320-325.

[20] Duy TD，Lorenzo AB，Rosalyn A，et al.Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor as a critical mediator of tissue repair and regeneration[J].The American Journal of Pathology，2018，188（11）：2446-2456.

[21] Mingming S，Lu L，Xinxin Q，et al.Mechanism of heparin-binding protein increasing vascular permeability in early burn[J].Zhong Hua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2020，32（3）：330-335.

[22] Seham FA，Nagwa EA，Mohamed A，et al.Serum hepcidin levels in childhood-onset ischemic stroke：A case-control study[J].Medicine，2016，95（9）：e2921.

[23] 邵紅，嚴(yán)敏，陸曄，等.慢性病性貧血患者低分子肝素治療的臨床和實驗研究[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2019，34（4）：31-34.

[24] Bohnhoff JC，Disilvio SA，Aneja RK，et al.Treatment and follow-up of venous thrombosis in the neonatal intensive care unit：A retrospective study[J].Journal of Perinatology，2017，37（3）：306-310.

[25] Vaughns JD，Ziesenitz VC，Williams EF，et al.Prophylactic use of enoxaparin in adolescents during bariatric surgery：A prospective clinical study[J].Obesity Surgery，2020，30（1）：63-68.

[26] Rasheedy R， El Bishry G， Tarek R. Maternal low molecular weight heparin versus sildenafil citrate for fetal growth restriction：A randomized，parallel groups，open-label clinical trial[J].Journal of Perinatology，2020，40（5）：715-723.

[27] Bose P，Black S，Kadyrov M，et al.Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro：Implications for early pregnancy failure[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2005，192（1）：23-30.

[28] Dippolito S，Di Nicuolo F，Marana R，et al.Emerging nonanticoagulant role of low molecular weight heparins on extravillous trophoblast functions and on heparin binding-epidermal growth factor and cystein-rich angiogenic inducer 61 expression[J].Fertility and Sterility，2012，98（4）：1028-1036.

[29] Groom KM，David AL.The role of aspirin，heparin，and other interventions in the prevention and treatment of fetal growth restriction[J].American Journal of Obstetrics and Gynecology，2018，218（2）：S829-S840.

[30] Marc AR，Jean CG，Johanna DV，et al.Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications：A meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials[J].The Lancet，2016， 388（10060）：2629-2641.

[31] 高亮，林新祝，吳倩倩，等.不同胎齡早產(chǎn)兒凝血功能及出血性疾病的臨床研究[J].中國當(dāng)代兒科雜志，2019， 21（2）：120-124.

[32] Iba T，Umemura Y，Watanabe E，et al.Diagnosis of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation and coagulopathy[J].Acute Medicine & Surgery，2019，17（11）：1989-1994.

[33] 張升榮，李曉東，田青，等.低分子肝素治療新生兒膿毒癥并DIC的臨床研究[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2016， 16（9）：14-16.

[34] Sinha S，Rau AK，Kumar R，et al.Bilateral combined central retinal artery and vein occlusion in a 3-year-old child with nephrotic syndrome[J].Indian Journal of Ophthalmology，2018，66（10）：1498.

[35] 熊軍章.低分子肝素配合潑尼松治療小兒腎病綜合征的臨床探討[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2019，25（18）：138-140.

[36] 周平，譚忠友，秦弦.小兒腎病綜合征應(yīng)用低分子肝素聯(lián)合潑尼松治療的臨床效果[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2016， 13（19）：2810-2812.

[37] Zhai S，Hu L，Zhong L，et al.Low molecular weight heparin may benefit nephrotic remission in steroid-sensitive nephrotic syndrome via inhibiting elastase[J].Molecular Medicine Reports，2017，16（6）：8613-8618.

[38] Sarah K，Karen MN，Jon WG，et al.Prophylactic anticoagulation in nephrotic syndrome prevents thromboembolic complications[J].BMC nephrology，2019，20（1）：139.

[39] 曾雪華，祁永健，呂曉靜.低分子肝素對重癥肺炎患者凝血功能、免疫功能及抗氧化水平的影響[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2020，20（1）：60-62.

[40] 賈玉濤，馬國瑞.低分子肝素輔助治療小兒重癥肺炎對患兒潮氣呼吸肺功能及血清PCT、乳酸水平的影響分析[J].中國合理用藥探索雜志，2019，16（4）：58-61.

[41] 朱艷，路芳.喜炎平注射液聯(lián)合低分子肝素鈣治療小兒重癥肺炎的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018，33（4）：837-841.

[42] 張春峰，賀藝璇，吳潤輝，等.低分子肝素輔助治療D-二聚體升高的兒童重癥肺炎支原體肺炎的療效觀察[J].北京醫(yī)學(xué)，2019，41（3）：183-186.

（收稿日期：2020-08-31）