光動(dòng)力療法與玻璃體腔注射康柏西普治療高度近視合并黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管的療效對(duì)比

邊夢婷，邊紅霞

(1.包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014030；2.包頭市眼科醫(yī)院)

高度近視已成為導(dǎo)致我國成年人低視力及致盲的第二大病因，僅次于白內(nèi)障[1]。它不僅僅是度數(shù)的增加，同時(shí)也帶來許多并發(fā)癥，如高度近視眼所并發(fā)的黃斑病變，其特征性改變有黃斑出血、黃斑劈裂、黃斑裂孔、黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管(CNV)形成等,常常會(huì)引起視力障礙[2]。而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)增加被認(rèn)為是CNV形成的標(biāo)志[3]。光動(dòng)力療法(PDT)及抗VEGF藥物的使用是臨床上治療CNV的常用方法，PDT 治療CNV 的機(jī)制是:光敏劑維替泊芬可與血液中的低密度脂蛋白結(jié)合，從而與新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中的受體發(fā)生聚集，當(dāng)被波長為 689 nm 激光照射時(shí)，在有氧環(huán)境下，借助光化作用生成含有細(xì)胞毒性的單態(tài)氧等活性氧 (ROS) ，作用于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，觸發(fā)凝血機(jī)制，從而形成血栓[4]?？蛋匚髌兆鳛橐环N抗VEGF藥物已在臨床上廣泛使用，它與VEGF親和力高，作用范圍廣，可同時(shí)阻斷 VEGF-A、VEGF-B 和胎盤生長因子(PIGF)，并阻止因 VEGF 所誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成、遷移、出芽及血管新生[5]。目前高度近視合并CNV治療的相關(guān)研究較多集中于PDT或抗VEGF治療，而PDT與玻璃體腔注射康柏西普(IVC)兩種治療方法對(duì)比研究較少，因此,該研究通過對(duì)比，同時(shí)以最佳矯正視力(BCVA)及黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CRT)作為觀察指標(biāo)，尋找其對(duì)于高度近視合并CNV的治療意義，為臨床治療個(gè)體化方案提供思路。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 所有患者均簽署知情同意書，并經(jīng)包頭市眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。收集2014年12月至2019年11月就診于包頭市眼科醫(yī)院的高度近視合并CNV的患者29例共29只眼。男15例，女14例，年齡27～84歲(平均60.34±18.82歲)，視力0.01～0.5(平均0.14±0.11),CRT值141～257 μm(平均210.97±30.52 μm)。按治療方法分為A組(13只眼)，B組(16只眼)，A組行PDT治療，B組行IVC治療。治療后隨訪半年，對(duì)比觀察BCVA及CRT。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)驗(yàn)光查屈光度 > -6.00 D或眼軸測量 > 26 mm(生物測量法)；(2)光相干斷層掃描(OCT)顯示黃斑色素上皮層局限性隆起，中心凹下高反射團(tuán)塊影，下方脈絡(luò)膜遮蔽；(3)眼底熒光血管造影(FFA)示黃斑區(qū)CNV, 可見滲漏；(4)屈光介質(zhì)較清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重白內(nèi)障、角膜病、玻璃體積血等影響屈光介質(zhì)者；(2)患有增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、嚴(yán)重慢性病等導(dǎo)致眼部病變者；(3)陳舊性CNV行FFA示無滲漏者；(4)未遵醫(yī)囑定期隨訪者；(5)既往接受過相關(guān)治療者，如抗VEGF藥物治療、PDT治療等；(6)患有特發(fā)性脈絡(luò)膜息肉樣血管病(IPCV)、年齡相關(guān)性黃斑變性、脈絡(luò)膜血管瘤等；(7)曾有行內(nèi)眼手術(shù)史者。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者被充分告知治療目的及風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書，治療前行非接觸眼壓計(jì)測量眼壓、BCVA(采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表小數(shù)計(jì)數(shù)法，視力≥0.01)、裂隙燈顯微鏡檢查眼前節(jié)、散瞳后90 D前置鏡檢查眼底，OCT測量CRT值,FFA明確術(shù)眼滲漏情況，無手術(shù)絕對(duì)禁忌癥者于手術(shù)前2 d予以術(shù)眼左氧氟沙星滴眼液，1次/2 h，術(shù)前1 h予以復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳。A組：按照6 mg/m2配制光敏劑注射用維替泊芬(15 mg)并于10 min內(nèi)完成靜脈輸注，速率3 mL/min，過程中密切觀察患者有無液體滲漏及全身不適，激光治療前2～5 min進(jìn)行眼部鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，輸液開始15 min后采用非熱能激光進(jìn)行照射，激活眼內(nèi)藥物，時(shí)間83 s，照射光斑直徑為整個(gè)病灶最大線性距離再增加1 000 μm，光照強(qiáng)度600 mW/cm2，光照劑量 50 J/cm2，波長689 nm，術(shù)后嚴(yán)格避光 2～3 d。B組：術(shù)前50 g/L聚維酮碘浸泡結(jié)膜囊2 min，0.9 % 氯化鈉注射液充分沖洗，在手術(shù)室無菌條件下，常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉,采用30 G 注射針頭距顳側(cè)角膜緣3.5～4.0 mm處自睫狀體平坦部垂直進(jìn)針，向玻璃體腔注射康柏西普眼用注射液 0.5 mg/0.05 mL，拔出針頭，用無菌干棉簽壓迫注射口30 s。 指測眼壓為Tn，涂妥布霉素地塞米松眼膏包扎術(shù)眼。所有患者術(shù)后第1 d檢查視力、眼壓、眼底，明確是否有眼內(nèi)炎癥反應(yīng)或玻璃體腔出血等并發(fā)癥發(fā)生，并給予左氧氟沙星滴眼液滴眼、普拉洛芬滴眼液、硫酸新霉素滴眼液，4次/d，連續(xù)2周預(yù)防感染。

1.2.2觀察 (1) BCVA:觀察A、B兩組治療前、治療后1周、1月、3月、6月視力情況。(2) CRT值: 采用OCT水平線性掃描測量CRT (μm) ，記錄治療前、治療后1周、1月、3月、6月的CRT值。(3)術(shù)后監(jiān)測眼壓，裂隙燈顯微鏡檢查眼前節(jié)，散瞳后90 D前置鏡檢查眼底，觀察有無并發(fā)癥發(fā)生。

2 結(jié)果

A組患者治療后無光敏劑滲漏現(xiàn)象、光敏反應(yīng)和藥物過敏情況，所有患者術(shù)后無視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、心腦血管意外等嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.1兩組患者治療前后BCVA變化 與治療前相比，A組：治療后各觀察時(shí)間段與治療前BCVA相比無差異。B組：治療后1周及1月BCVA提高，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且術(shù)后1月時(shí)視力較1周時(shí)視力提高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后3月及6月時(shí)BCVA下降，與術(shù)前無差異。A、B兩組相比，治療后1周、1月時(shí)B組BCVA較A組有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、圖1：

表1 A、B兩組術(shù)前、術(shù)后1周、1月、3月、6月BCVA比較

圖1 A、B兩組患者術(shù)前、術(shù)后1周、1月、3月、6月BCVA比較

2.2兩組患者治療前后CRT變化 A、B兩組治療后1周與術(shù)前相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組：與治療前相比，治療后1月、3月、6月時(shí)CRT均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組：術(shù)后1月與術(shù)前相比，CRT明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后3月、6月與術(shù)前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A、B兩組相比，治療后1個(gè)月時(shí)B組CRT下降較A組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2、圖2：

表2 A、B兩組術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1月、3月、6月CRT(μm)比較

圖2 A、B兩組患者術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1月、3月、6月CRT比較

3 討論

目前對(duì)于高度近視眼合并CNV的治療主要有PDT治療與抗VEGF藥物的使用。有研究指出PDT可以封閉 CNV血管、控制病情，但長期療效不佳[6-7]。也有研究證明， PDT治療后照射區(qū)域相對(duì)缺氧從而誘導(dǎo)VEGF的高表達(dá)，引起CNV的復(fù)發(fā)；其次，PDT還會(huì)繼發(fā)治療區(qū)域炎性因子的釋放、發(fā)生炎性反應(yīng)[8]。該研究通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)，PDT治療的患者在隨訪期間BCVA穩(wěn)定，CRT在術(shù)后1個(gè)月至6個(gè)月開始下降，且處于穩(wěn)定水平，隨訪期間未出現(xiàn)CNV的復(fù)發(fā)，研究結(jié)果的不一致可能與觀察時(shí)間有關(guān)。

抗VEGF藥物問世以來被認(rèn)為是治療本病的最佳選擇，而康柏西普作為一種抗VEGF藥物不僅可以與 VEGF 特異性結(jié)合阻止其與相應(yīng)受體結(jié)合，同時(shí)也可阻斷受體來源使其失去活性，促使新生血管逐漸萎縮，從而達(dá)到控制新生血管繼續(xù)生長的作用[9]。該研究所納入患者均為首次發(fā)病，且未進(jìn)行過相關(guān)治療，可以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)康柏西普的治療效果，結(jié)果顯示患者在治療后第一周及一月時(shí)視力提高，且在1月時(shí)視力最佳，隨觀察時(shí)間延長，BCVA下降，甚至接近術(shù)前水平。CRT在術(shù)后1個(gè)月時(shí)下降最明顯，治療效果顯著，3個(gè)月及6個(gè)月時(shí)CRT上升，甚至達(dá)到術(shù)前水平。因此，可以反映出康柏西普僅在一定時(shí)間內(nèi)可以提高患者視力,使CRT下降，這與謝嚴(yán)頡等[10]人研究結(jié)果相似。所以與A組相比，B組在短期內(nèi)對(duì)于視力提高，CRT下降更有意義，療效更顯著。閻靜等[11]人研究也發(fā)現(xiàn)抗 VEGF組治療后中心視覺敏感度的改善更明顯，并且表明與 PDT 療法相比，抗 VEGF 療法對(duì)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜光敏感性的提高具有更顯著意義。

該研究對(duì)16只眼進(jìn)行了康柏西普玻璃體腔注射，治療期間及治療后未出現(xiàn)如視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、心腦血管意外等一些嚴(yán)重并發(fā)癥。也有研究指出抗VEGF藥物玻璃體腔注射可使部分視網(wǎng)膜劈裂，患者發(fā)生視網(wǎng)膜脫離，他們認(rèn)為高度近視患者普遍存在玻璃體液化，后鞏膜葡萄腫，視網(wǎng)膜萎縮及視網(wǎng)膜變性，黃斑前膜形成等并發(fā)癥，在玻璃體腔藥物注射過程中可引起一過性眼壓升高、玻璃體相對(duì)位置發(fā)生變化以及抗 VEGF藥物使 CNV 萎縮，這些結(jié)果可能造成玻璃體后皮質(zhì)與黃斑前膜的牽拉或者視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的改變而引起或加重視網(wǎng)膜劈裂[12]。但這些可能性有待進(jìn)一步證實(shí)。

近些年有研究采用PDT聯(lián)合抗VEGF藥物來治療高度近視合并CNV,取得不錯(cuò)效果。也有專家從CNV的發(fā)病機(jī)理方面認(rèn)為表面抗原CD40及其配體(CD40 L)所組成的共刺激系統(tǒng)在免疫細(xì)胞之間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮著重要的作用，CD40的激活可以刺激多種可能導(dǎo)致CNV的血管生成生長因子(例如VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的分泌，并且在CNV疾病中已檢測到CD40和CD40 L的高水平表達(dá)，或許干擾CD40信號(hào)通路可能成為CNV治療的新目標(biāo)[13]。

本次研究結(jié)果初步證實(shí)了PDT與玻璃體腔注射康柏西普治療高度近視合并CNV均有效，采用PDT治療對(duì)于患者治療后視力提高不明顯，但在一段時(shí)間內(nèi)可以使CRT下降，且維持穩(wěn)定水平?？蛋匚髌赵谛g(shù)后短期內(nèi)可明顯提高患者視力，促進(jìn)黃斑區(qū)滲漏及出血吸收，使CRT下降，隨著藥物代謝，病情出現(xiàn)復(fù)發(fā)。但與PDT相比，IVC對(duì)于患者視力及黃斑功能改善更具有意義。由于本研究納入樣本量較小、后期隨訪時(shí)間短，若進(jìn)一步研究還需增大樣本量，延長觀察時(shí)間，從而可以為臨床提供可行的個(gè)體化治療方案。