3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的合成及應用進展

陳春玉，王少楠，胡 迎

(西南化工研究設計院有限公司，四川 成都 610225)

3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯(又名3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯)是一種非常重要的有機化工中間體，具有酯、酰和氨的三重性質(zhì)，常用于成環(huán)反應，應用面廣。由于3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯可合成一種尿嘧啶類新型除草劑(苯嘧磺草胺)，靶向作用強，選擇性強，毒性弱，2010年已在阿根廷、智利、尼加拉瓜和美國等國批準上市；3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯還可用于合成治療病毒感染和癌癥Toll樣受體激動劑，也可作殺蟲劑，在農(nóng)藥和醫(yī)藥等領域發(fā)揮一定的作用。

1 3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的合成方法

關于3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯合成的報道比較少，一般都是采用化學法合成，但是由于合成步驟比較多，收率都不高。文獻報道有兩種路線合成3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯，一種是采用4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯為原料進行合成；另一種是采用三氟乙酸為原料進行合成。

1.1 4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯法制備3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯

采用4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯為原料時，由于4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯中含有乙?；谒嵝詶l件下，伯胺親核進攻乙?；系奶己?，碳上既有伯胺基又有羥基，不穩(wěn)定，脫一分子水，形成碳氮雙鍵，再異構化與羧基形成共軛雙鍵，最終完成轉(zhuǎn)化。

基于此合成機理，日本報道[1]了以4,4,4-三氟代乙酰乙酸乙酯為原料，與伯胺在脂肪酸溶劑中，先形成中間產(chǎn)物三氟乙酰乙酸的銨鹽，再發(fā)生脫水反應，得到3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯，產(chǎn)品反應收率不高，在60%～65%左右。

中國專利[2]也報道了用三氟乙酰乙酸乙酯為起始原料，在85 ℃與乙酸銨反應5 h，得到3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯，產(chǎn)品氣相收率98%。

1.2 三氟乙酸法制備3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯

采用三氟乙酸為原料時，需要三步完成，首先是酯化反應，在酸催化劑下，三氟乙酸與正丁醇反應生成三氟乙酸丁酯，接著在催化劑作用下，三氟乙酸丁酯與乙酸乙酯完成縮合反應，生成三氟乙酰乙酸乙酯烯醇鉀，而三氟乙酰乙酸乙酯烯醇鉀屬于β-氧代酯，在酸催化劑下，很容易反應生成β-氨基不飽和酯，因此最后一步胺化反應，就是三氟乙酰乙酸乙酯烯醇鉀與硫酸銨反應生成3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯。

汪文婷等[3-4]和陸陽等[5]分別報道，以三氟乙酸、正丁醇、乙酸乙酯、硫酸銨等為原料，以甲基苯磺酸為酯化催化劑，正丁醇鉀為縮合催化劑，硫酸為胺化催化劑，依次發(fā)生酯化、縮合、胺化反應，該反應中間體都不需分離，這種一鍋煮法反應時間約為20 h，合成的3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯收率為70%左右，純度99.6%。該法的原料價廉易得，反應比較溫和，操作簡單、安全，對設備要求低，但是反應時間較長。

綜上所述，3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的合成方法中，原料從三氟乙酰乙酸乙酯出發(fā)，在有水的存在下易水解，發(fā)生一系列副反應，影響產(chǎn)物純度，且后處理操作復雜，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)；原料從三氟乙酸出發(fā)，需要三步合成目標產(chǎn)物，步驟較多，收率較低。故3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的合成方法有待進一步提高。

2 3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的應用研究

3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯最主要的作用就是與相應的化合物成環(huán)，制備含三氟甲基的尿嘧啶類除草劑[6]。

2.1 在農(nóng)藥領域的作用

3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯與相應的化合物環(huán)化后可以制備含三氟甲基的尿嘧啶化合物，該類化合物具有較好的除草和除蟲活性，被用作農(nóng)藥中間體或者直接作為農(nóng)藥應用于作物雜草及病蟲害的防治。由于該類化合物的這種特殊活性，所以研究者們以三氟甲基尿嘧啶為先導化合物，對其有一定廣泛且深入的研究。

1993年，中國專利[7]報道了用3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯與異氰酸4-氯-2-氟-5-(苯基甲氧基)苯酯，在堿催化劑氫化鈉下，低溫，一般是在-50和-70 ℃之間，反應1 h，然后再在常溫下反應1.5 h，制備出3-[4-氯-2-氟-5-(苯基甲氧基)苯基]-6(三氟甲基)-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，這種化合物是除草劑，能選擇性控制有用的作物如甘蔗、柑桔、棉花、水稻、大豆等農(nóng)作物中雜草的生長。

1996年，中國專利[8]報道用3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯與4-氯-2-甲基-1,2(2H)-苯并異噁唑烷-3-酮-7-基]異氰酸酯，在室溫，無機堿氫化鈉條件下，發(fā)生環(huán)化反應，制備出3-[4-氯-2-甲基-1,2(2H)-苯并異噁唑烷-3-酮-7-基]-6-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，這種化合物也是一種除草劑，可以選擇性除去農(nóng)作物如小麥、玉米和大豆中的雜草。

1997年，中國專利報道[10]用3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯與N-(5-氰基-2,4-二氯-苯基)-O-乙基-氨基甲酸酯，在堿催化劑碳酸鉀作用下，130 ℃，反應3 h，制備出1-(5-氰基-2,4-二氯-苯基)-3,6-二氫-2,6-二氧代-4-三氟甲基-1(2H)-嘧啶，這種化合物作為除草劑，特別適用于在芽前或芽后在單子葉農(nóng)作物(如：玉米、小麥、甘蔗、菠蘿等)中選擇性控制單子葉雜草(如：狗尾草等)和雙子葉雜草(如：馬齒莧等)。

1998年，中國專利[9]報道通過3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯與7-氯-5-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-4-基碳酸乙酯為原料，先在堿催化劑甲醇鈉條件下，10 ℃反應1.5 h，再在堿催化劑1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一-7-烯(DBU)條件下，120 ℃反應4 h，最后再在20 ℃下反應18 h，制得3-[7-氯-5-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-4-基]-6-三氟甲基-2,4(1H.3H)-嘧啶二酮，該化合物的主要作用是在低施用量下高效除去小麥、稻、玉米、大豆、棉花等中的闊葉雜草和草皮雜草，而對作物基本沒有傷害。

2.2 其 它

2005年，中國專利[11]報道用3-氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯與N-(2-氯-4-氟-5-[(乙氧基羰基)氨基]苯甲?；?-N’-甲基磺酰胺，在堿催化劑甲醇鉀條件下，120 ℃，邊反應邊蒸餾，4.5 h后，制得一種有價值的化合物：2-氯-5-[3,6-二氫-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-4-氟-N-{[甲基(1-甲基乙基)氨基]磺?；鶀苯甲酰胺。

3 結 論

通過對3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的合成工藝及應用方面的介紹，可以看出，溫和、安全、清潔、高收率、低成本仍是未來合成3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯的方向，只有更適合實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，才能最終發(fā)揮市場應用的作用?？傊?，3-氨基-4,4,4-三氟巴豆酸乙酯作為合成含三氟甲基雜環(huán)類的先導化合物，雖然有些局限于農(nóng)藥方面的應用，但是隨著科技的進步，其用途會被更大地挖掘出來，并最終提高市場份額，因此對其合成工藝及應用領域的深入開發(fā)和研究還是十分有價值的。