溶瘤病毒治療惡性腫瘤臨床應用上海專家共識（2021年版）

溶瘤病毒是一類能選擇性地感染并殺死腫瘤細胞而不損傷正常細胞的天然或重組病毒［1］。與傳統(tǒng)免疫治療相比，溶瘤病毒治療具有靶向性好、不良反應小、殺傷腫瘤途徑多、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢。多項臨床研究［2-3］顯示，溶瘤病毒可為不同類型、不同進展階段，甚至轉(zhuǎn)移性和無法治愈的腫瘤患者帶來臨床獲益。更重要的是，其與化療、放療、免疫治療等聯(lián)合應用時，具有協(xié)同增效的作用，可使原先對免疫檢查點抑制劑等免疫治療藥物反應欠佳的瘤種變得敏感［2，4］。

自2005年國家藥品監(jiān)督管理局批準第一個溶瘤腺病毒藥物H101（重組人5型腺病毒，安柯瑞?）聯(lián)合化療用于治療晚期鼻咽癌患者以來［5］，溶瘤病毒的研究數(shù)量不斷增加，截至目前，全球在ClinicalTrials上注冊的溶瘤病毒相關臨床研究已超過100項。2015年美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局相繼批準Ⅰ型單純皰疹病毒（herpes simplex virus type 1，HSV-1）T-VEC（talimogene laherparepvec，Imlygic?）［3］治療晚期黑色素瘤，進一步促進了溶瘤病毒療法的發(fā)展和成熟。目前，溶瘤病毒正在成為癌癥免疫治療的重要手段之一。

但在實際臨床工作中，多數(shù)醫(yī)師對溶瘤病毒類藥物的作用機制及循證醫(yī)學證據(jù)缺乏足夠的了解，臨床應用缺乏統(tǒng)一規(guī)范，且目前國內(nèi)外尚未見溶瘤病毒在抗腫瘤治療方面的專家共識。有鑒于此，由上海市抗癌協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會牽頭，組織上海數(shù)十位腫瘤生物免疫治療基礎與臨床研究領域的專家，參考近年來溶瘤病毒在抗腫瘤治療領域的基礎與臨床研究結(jié)果，結(jié)合專家們的實際臨床工作經(jīng)驗，從溶瘤病毒的分類、抗腫瘤機制、臨床應用的循證醫(yī)學證據(jù)、使用方法、不良反應管理及療效評估等方面編寫本共識，以期為臨床醫(yī)師規(guī)范使用溶瘤病毒類藥物提供參考。

1 溶瘤病毒類藥物的分類與作用機制

1.1 溶瘤病毒類藥物分類

目前開發(fā)用于腫瘤治療的溶瘤病毒類藥物已有數(shù)十種，包括腺病毒（adenovirus）、HSV-1、牛痘病毒（vaccinia virus）、呼腸孤病毒（reovirus）、新城疫病毒（newcastle disease virus）等［6］。在2000—2020年發(fā)表的臨床試驗中，最常用的5種溶瘤病毒分別為腺病毒、HSV-1、呼腸孤病毒、牛痘病毒和新城疫病毒［7］。本共識主要介紹已完成Ⅲ期臨床研究并獲批上市的兩種溶瘤病毒類藥物：H101（重組人5型腺病毒）和T-VEC（HSV-1）（表1）。

表1 目前已獲批上市的溶瘤病毒類藥物

腺病毒是一種無包膜的雙鏈DNA病毒，其通過柯薩奇-腺病毒受體進入細胞后，在細胞核中表達病毒復制所必需的基因（編碼產(chǎn)生E1A和E1B蛋白），E1A和E1B蛋白可分別調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜母細胞瘤相關蛋白（retinoblastoma-associated protein，pRb）和p53信號轉(zhuǎn)導通路，促進宿主細胞的分裂增殖，從而實現(xiàn)在細胞內(nèi)大量復制繁殖的目的［8］。因此，去除E1A和E1B基因的溶瘤腺病毒僅能在pRb和p53信號通路異常的腫瘤細胞中復制增殖，而在pRb和p53信號通路正常的宿主細胞內(nèi)無法增殖。H101是以5型腺病毒載體為主鏈構(gòu)建的一種刪除E1B-55 kD和E3區(qū)基因片段（78.3～85.8 mu）的溶瘤病毒。早期臨床研究［9］表明，H101單藥治療惡性腫瘤具有一定的療效，患者耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性，主要不良反應為注射部位疼痛和發(fā)熱，無嚴重不良反應，也未發(fā)現(xiàn)H101向體外播散的證據(jù)。且H101與化療藥物聯(lián)合有助于提高化療效果［2］。H101治療頭頸部鱗狀細胞癌患者的安全性和有效性已在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中得到驗證［2］。這直接促使2005年國家藥品監(jiān)督管理局批準H101聯(lián)合化療藥物用于治療晚期鼻咽癌患者。此外，多項臨床試驗［10-11］顯示，H101還可為其他腫瘤（如肝細胞癌、胰腺癌、非小細胞肺癌等）患者帶來一定的臨床獲益。

HSV-1是一種雙鏈DNA病毒，可感染多種類型的細胞，包括上皮細胞、免疫細胞和神經(jīng)細胞。T-VEC是經(jīng)過基因改造的一種HSV-1，該病毒被敲除了神經(jīng)毒力基因ICP34.5和抗原遞呈抑制劑ICP47，并插入人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（human granulocyte-macrophage colony stimulating factor，hGM-CSF）基因，其目的是在降低T-VEC神經(jīng)毒性的同時提高其對腫瘤細胞的選擇性，并誘導抗腫瘤免疫反應［12-13］。T-VEC的抗腫瘤作用已在黑色素瘤、胰腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌等患者中進行了評估［3-14］。2015年，美國FDA批準T-VEC用于手術切除后復發(fā)的黑色素瘤患者的局部治療。

1.2 溶瘤病毒類藥物的抗腫瘤機制

目前認為，溶瘤病毒主要可通過以下4種作用機制發(fā)揮抗腫瘤活性［1］。

1.2.1 溶瘤作用

溶瘤病毒可在腫瘤細胞內(nèi)進行特異性復制，這主要是由于腫瘤的特異性畸變導致細胞信號轉(zhuǎn)導通路不能感知和阻斷病毒復制，腫瘤干擾素缺陷不能調(diào)控病毒防御新系統(tǒng)，從而提高病毒感染的敏感性［15］。通過基因改造可減弱或刪除溶瘤病毒的毒性因子，使溶瘤病毒不能在正常組織中復制，但仍保留在腫瘤細胞內(nèi)復制并殺死腫瘤細胞的能力［15］，如刪除了E1B-55 kD和E3區(qū)基因片段（78.3～85.8 mu）的H101腺病毒不能在p53正常的細胞中復制，因此不能感染p53正常細胞［2］。

1.2.2 激發(fā)抗腫瘤免疫反應

溶瘤病毒通過誘導趨化因子使“冷”腫瘤變成“熱”腫瘤，從而激發(fā)局部和系統(tǒng)的抗腫瘤免疫反應。腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性因素，如調(diào)節(jié)T淋巴細胞、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）和程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）等，可以保護腫瘤逃逸機體免疫。而溶瘤病毒不僅可以打破腫瘤微環(huán)境既有的解剖結(jié)構(gòu)，還能破壞腫瘤抑制性微環(huán)境，使其狀態(tài)由免疫抑制變成免疫激活［16］。溶瘤病毒感染腫瘤細胞后，細胞裂解死亡并釋放腫瘤相關抗原，進而激活樹突狀細胞，增加細胞毒性T淋巴細胞的浸潤以及其他免疫相關分子的募集，腫瘤特異性免疫反應增加，導致遠處和未感染的腫瘤細胞被清除［17］。有研究［18-20］顯示，溶瘤病毒可通過誘導腫瘤細胞表達或釋放鈣網(wǎng)蛋白、熱激蛋白70/90等激起細胞免疫原性的損傷相關分子模式，進而誘導腫瘤細胞發(fā)生免疫原性死亡。

1.2.3 抗血管生成

溶瘤病毒可感染和破壞腫瘤血管系統(tǒng)，誘導中性粒細胞內(nèi)流，導致血管塌陷和腫瘤細胞死亡［21］。

1.2.4 通過基因改造增強溶瘤作用

應用于臨床試驗的溶瘤病毒多經(jīng)過基因改造，GM-CSF是最常用的插入基因［7］。

2 溶瘤病毒類藥物臨床應用的循證醫(yī)學證據(jù)（已獲批適應證）

2.1 鼻咽癌

中國一項多中心的Ⅲ期臨床研究［2］比較了瘤內(nèi)注射H101聯(lián)合化療與單純化療的治療效果及不良反應，研究共納入160例頭頸、食管鱗癌患者，其中91例為鼻咽癌，所有入選患者均接受化療，根據(jù)患者過去的化療史，分別選擇不同的化療方案：A化療方案為順鉑（20 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天）+5-FU（500 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天）；B化療方案為多柔比星（50 mg/m2，靜脈滴注，第1天）+5-FU（500 mg/m2，靜脈滴注，第1～5天）。對于既往未用過A方案或用過A方案有效者則采用A方案化療，已用過A方案無效者則采用B方案。聯(lián)合組每人每天瘤內(nèi)注射5×1011vp的H101，連續(xù)注射5 d，觀察16 d，共21 d為1個周期，同時按照上述化療的給藥原則分別給予A方案或B方案化療。所有患者至少接受2個周期的治療，但不宜超過5個周期。結(jié)果顯示，從目標病灶看，在符合試驗方案并完成試驗的123例患者中，H101聯(lián)合化療的完全緩解（complete response，CR）率和部分緩解（partial response，PR）率（CR+PR為有效）顯著高于單純化療組（72.7%vs40.4%），從受試者全身療效看，聯(lián)合組的有效率同樣顯著高于單純化療組（71.2%vs35.1%）。試驗期間發(fā)生的不良反應主要包括發(fā)熱、注射部位局部反應、流感樣癥狀、白細胞下降、血小板下降、肝腎功能異常、脫發(fā)和惡心嘔吐等，其中發(fā)熱、注射部位局部反應和流感樣癥狀的發(fā)生與使用H101有關，白細胞下降與H101使用可能相關［2］。

因此，對于常規(guī)化療藥物治療無效的晚期鼻咽癌患者，推薦瘤內(nèi)注射H101聯(lián)合順鉑和5-FU化療方案。

2005年，國家藥品監(jiān)督管理局批準溶瘤腺病毒藥物H101聯(lián)合化療藥物用于治療晚期鼻咽癌，這也是全球第一個獲批具有臨床應用適應證的腫瘤溶瘤病毒治療方案。

2.2 黑色素瘤

一項Ⅲ期臨床試驗［3］將436例不能通過手術切除的ⅢB～Ⅳ期黑色素瘤患者以2∶1的比例隨機分配至瘤灶內(nèi)注射T-VEC組（n=295）和皮下注射GM-CSF組（n=141），T-VEC初始給藥劑量為106pfu/mL，3周后為108pfu/mL，每次注射T-VEC的總體積為4 mL，3周后每2周注射1次；GM-CSF的給藥劑量為125 μg/m2，每天1次，連續(xù)2周，4周為1個周期；結(jié)果顯示，病灶內(nèi)注射T-VEC組患者的持續(xù)緩解率（durable response rate，DRR）（16.3%vs2.1%，P＜0.001）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）（26.4%vs5.7%）和中位總生存期（overall survival，OS）（23.3個月vs18.9個月，P=0.051）均高于GM-CSF皮下注射對照組；且T-VEC的療效在ⅢB期、ⅢC期或Ⅳ期（M1a期）患者和既往未接受過治療的患者中最為顯著；與T-VEC使用相關的常見不良反應為疲勞、寒顫和發(fā)熱，發(fā)生率≥2%的3或4級不良反應為蜂窩織炎（2.1%），無治療相關致死性不良反應發(fā)生?；谏鲜鲅芯?，Harrington等［22］在249例ⅢB期、ⅢC期或Ⅳ期（M1a期）黑色素瘤患者中進行了詳細的亞組分析，結(jié)果顯示，兩組不良事件的發(fā)生率相似，與GM-CSF組相比，T-VEC組患者的DRR（25.2%vs1.2%，P＜0.000 1）和ORR（40.5%vs2.3%；P＜0.000 1）更高，T-VEC組中有27例患者出現(xiàn)CR，而GM-CSF組無1例出現(xiàn)CR。

2017 年發(fā)表在Cell雜志上的一項Ⅰ期臨床試驗［23］提出了一種新的聯(lián)合用藥方案，即溶瘤病毒聯(lián)合程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抗體派姆單抗（pembrolizumab）治療晚期黑色素瘤患者，該研究共納入了21例不能通過手術切除的晚期（ⅢB～Ⅳ期）黑色素瘤患者，在試驗的第1天病灶內(nèi)注射106pfu/mL的T-VEC，在第4周的第1天注射108pfu/mL的T-VEC，隨后每2周注射1次，每次注射T-VEC的總體積為4 mL，從第6周的第1天開始，每2周靜脈注射200 mg派姆單抗。結(jié)果表明，T-VEC聯(lián)合派姆單抗治療的耐受性良好，常見不良反應為疲勞、發(fā)熱和寒顫，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，ORR為62%，CR率為33%；患者經(jīng)聯(lián)合治療后CD8+T細胞增加，PD-L1蛋白和IFN-γ表達量升高，提示溶瘤病毒治療可通過改變腫瘤微環(huán)境來提高PD-1抗體的療效。

一項Ⅱ期臨床試驗［24］評估了T-VEC聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療晚期黑色素瘤的安全性和有效性，該研究共納入198例不能通過手術切除的晚期（ⅢB～Ⅳ期）黑色素瘤患者，隨機分配至聯(lián)合治療組（T-VEC+伊匹單抗）與伊匹單抗單藥治療組中，聯(lián)合組第1周開始病灶內(nèi)注射T-VEC（初始劑量為106pfu/mL，總體積≤4 mL），3周后調(diào)整劑量（108pfu/mL，總體積≤4 mL），隨后每2周注射1次，第6周開始靜脈注射伊匹單抗（3 mg/kg，3周1次），共給藥4次；單藥治療組在第1周開始靜脈注射伊匹單抗（3 mg/kg，3周1次），給藥4次。結(jié)果顯示，T-VEC和伊匹單抗聯(lián)合治療組的ORR高于伊匹單抗單藥治療組（39%vs18%，P=0.002）；聯(lián)合組的反應并不局限于注射病灶；聯(lián)合組臟器病變減少了52%，單藥組減少了23%；常見不良反應包括疲勞（聯(lián)合組為59%，單藥組為42%）、寒顫（聯(lián)合組為53%，單藥組為3%）和腹瀉（聯(lián)合組為42%，單藥組為35%）；≥3級不良反應的發(fā)生率分別為45%和35%，無治療相關致死性不良反應發(fā)生。

因此，對于手術不可切除的晚期黑色素瘤患者，可考慮使用T-VEC進行局部治療。此外，T-VEC的應用可以增加免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤活性，在局部治療的同時，推薦溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療用于晚期惡性黑色素瘤。

2015年美國FDA批準T-VEC用于手術切除后復發(fā)的黑色素瘤患者的局部治療，這也是美國首次批準的腫瘤溶瘤病毒治療方案。

3 溶瘤病毒類藥物其他臨床應用的循證醫(yī)學證據(jù)（目前尚未獲批適應證的臨床研究）

3.1 頭頸部鱗狀細胞癌

近期一項多中心的Ⅰb期臨床試驗［4］對T-VEC與派姆單抗聯(lián)合治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌（n=36）的有效性及安全性進行研究；T-VEC的初始給藥劑量為106pfu/mL，之后每3周給藥1次，每次劑量為108pfu/mL，每次病灶內(nèi)注射T-VEC的總體積為8 mL；派姆單抗在T-VEC之后給藥，每3周靜脈給藥1次，給藥劑量為200 mg。結(jié)果顯示，36例患者中有20例（55.6%）出現(xiàn)了與T-VEC相關的不良反應，常見不良反應有發(fā)熱、流感樣癥狀、無力、注射部位疼痛等，2例患者（5.6%）分別因T-VEC相關的黏膜出血和腫瘤潰瘍而停用T-VEC，1例患者出現(xiàn)劑量限制毒性（致命性動脈出血），除此之外，未發(fā)生T-VEC相關致死性不良反應，5例（13.9%）患者確認為CR，10例患者因早期死亡無法評估藥物療效，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）和中位OS分別為3.0和5.8個月，T-VEC與派姆單抗的聯(lián)合治療在頭頸部鱗狀細胞癌中顯示出可耐受的安全性，但相比既往的頭頸部鱗狀細胞癌研究，聯(lián)合用藥的療效與派姆單抗單藥治療相似。

一項納入17例頭頸部鱗狀細胞癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗［14］在試驗的第1、22、43和64天瘤內(nèi)注射T-VEC，并在試驗的第1、22和43天接受放化療（70 Gy/35次+100 mg/m2順鉑），第6～10周后行頸廓清手術。結(jié)果顯示，患者對T-VEC與放化療的聯(lián)合治療方案耐受性良好，所有患者均實現(xiàn)局部控制，無復發(fā)率達76.5%。在為期19～40個月的隨訪中（中位隨訪期為29個月），腫瘤特異性生存率為82.4%。此外，在注射和鄰近未注射腫瘤中均檢測到T-VEC，且T-VEC水平高于其注射劑量，表明T-VEC在局部機體內(nèi)已有復制，同時提示局部復制與療效呈正相關。

3.2 肝細胞癌

經(jīng)動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）是最常用于中晚期肝細胞癌患者的治療方法。有研究［10］回顧并分析了TACE單用或聯(lián)合腺病毒H101治療肝細胞癌的療效，共納入175例不能通過手術切除的肝細胞癌患者。TACE操作參考Seldinger方法［25］，常規(guī)化療栓塞為給予300 mg卡鉑、50 mg表阿霉素和6 mg絲裂霉素，將這些化療藥物與5 mL碘油混合后注入到目標腫瘤所在的肝動脈中。對于接受TACE聯(lián)合H101治療的患者，在注射化療劑之前，將含有1.0×1012vp H101的0.9%NaCl溶液（10 mL）通過導管全部注入供應腫瘤的肝動脈。結(jié)果顯示，相比單用TACE（n=88），TACE聯(lián)合H101的治療方案（n=87）可顯著延長患者的OS（12.8個月vs11.6個月，P=0.046）和PFS（10.49個月vs9.72個月，P=0.044），提高患者的CR率（14.8%vs28.7%，P=0.017）并降低疾病進展（progressive disease，PD）率（25.0%vs12.6%，P=0.011），TACE聯(lián)合H101組發(fā)熱的患者比例高于TACE組（P=0.023），兩組均未出現(xiàn)4級臨床毒性或因肝衰竭導致的手術相關死亡（30 d），治療后1個月內(nèi)未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或3～4級肝臟毒性。兩組治療相關不良反應的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

4 溶瘤病毒類藥物在臨床研究中的使用方法

結(jié)合各大臨床研究的納入和排除標準［2-3］，本共識對溶瘤病毒在臨床研究中治療的適用、慎用或禁用人群歸納如下。

4.1 溶瘤病毒在臨床研究中治療的適用、慎用或禁用人群

4.1.1 適用人群

⑴經(jīng)影像學、細胞學或病理組織學檢查確診的腫瘤患者。

⑵年齡18～75歲。

⑶當采用瘤內(nèi)注射時，應有易于通過臨床和（或）影像學方法測量的體表轉(zhuǎn)移病灶。

⑷無嚴重的心、腦、肝、腎、肺等臟器功能損傷。

⑸體力狀況0～2級［世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級］或卡氏評分≥70分，且預計生存期＞6個月。

⑹無明顯的骨髓抑制。

4.1.2 慎用或禁用人群

⑴有同類藥物過敏史者。

⑵有惡性血液系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤或合并其他惡性腫瘤者。

⑶哺乳、妊娠期婦女。

⑷有未經(jīng)控制的活動性感染。

⑸人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗體陽性、患有獲得性免疫缺陷病［3］。

⑹重要臟器功能受損或有器官移植史。

⑺4周內(nèi)接受過抗腫瘤治療或使用過免疫抑制劑和正在使用抗病毒藥物者。

4.2 溶瘤病毒的給藥途徑和使用劑量

4.2.1 給藥途徑

溶瘤病毒的給藥途徑通常因病毒類型、腫瘤部位和治療目的不同而有所差異，主要包括瘤內(nèi)注射和靜脈內(nèi)注射［7］。瘤內(nèi)注射是最常用的給藥方式，已有多項Ⅲ期臨床試驗的安全性證據(jù)［2-3］，但該方法操作較為復雜，且僅限于通過臨床觸診或直接顯像可達的腫瘤［8］。靜脈內(nèi)注射溶瘤病毒相對少見，對于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者［26］或?qū)ρ逯械目贵w有抵抗力的溶瘤病毒［27］，靜脈注射是一種有潛力的給藥方式，但該方法的不足之處在于，溶瘤病毒經(jīng)過血液稀釋和血清中抗體中和殺傷，其在腫瘤組織中較難達到有效濃度，靜脈內(nèi)注射還可能引起全身擴散，引發(fā)嚴重感染。一項分析溶瘤病毒有效性和安全性的meta分析［28］發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)注射的給藥方式對療效有顯著改善（P=0.000 2），而靜脈注射無顯著改善（P=0.99）。因此，對于臨床觸診或直接顯像可觸及的腫瘤，本共識建議采用瘤內(nèi)注射。

4.2.2 使用劑量

目前，關于溶瘤病毒使用劑量與體內(nèi)復制潛能及治療效果的相關性資料很少。與常規(guī)的治療藥物不同，溶瘤病毒可以在腫瘤組織內(nèi)復制，在沒有被免疫系統(tǒng)迅速清除的前提下，即使是小劑量也可能引起顯著的臨床活性［3］。本共識建議根據(jù)腫瘤體積大小及病灶數(shù)量，參考相關產(chǎn)品的說明書和臨床證據(jù)決定使用劑量（表2）。

表2 H101和T-VEC的使用方法

4.3 不良反應的管理

溶瘤病毒局部給藥一般耐受性良好，常見不良反應是流感樣癥狀和注射部位局部反應［7］。其中流感樣癥狀常表現(xiàn)為體溫升高、肌痛、疲勞、惡心、腹瀉、嘔吐、頭痛等，一般在停藥一段時間后無需任何處理即可緩解，個別因無法耐受或體溫升高較明顯的患者在接受對癥處理后，體溫可恢復正常［3，29］。局部反應常表現(xiàn)為疼痛、皮疹、紅斑、外周水腫等，多數(shù)患者可自愈［16，30］。此外，在使用呼腸孤病毒、HSV-1和腺病毒等溶瘤病毒治療的試驗中有出現(xiàn)貧血、白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能障礙和血液學異常等不良反應［31-33］。

在使用溶瘤病毒類藥物進行治療前，采取一些預防措施可防止患者發(fā)生嚴重不良事件，如治療前患者大量飲水或灌注0.9%NaCl溶液可成功預防低血壓［34-35］。在治療前給予醋氨酚可減少流感樣癥狀的發(fā)生［35］。如果患者出現(xiàn)持續(xù)的流感樣癥狀或注射部位延遲愈合或其他嚴重不良反應，臨床醫(yī)師應對治療的風險和益處進行充分權(quán)衡后考慮是否繼續(xù)使用溶瘤病毒類藥物。

4.4 儲存、運輸和防護方法

目前關于溶瘤病毒的生物安全性還沒有普遍接受的統(tǒng)一標準。因此，在使用溶瘤病毒的過程中，需要注意溶瘤病毒的安全儲存、運輸以及患者和醫(yī)護人員的防護教育和不良反應的管理［8］。

溶瘤病毒應低溫冷藏，H101儲存溫度為-20 ℃，T-VEC儲存溫度為-70 ℃，其中T-VEC應避光保存。在給藥前5 min，應先將溶瘤病毒類藥物置于室溫下解凍，使用過程中避免反復凍融或室溫下放置過久而導致藥效下降。

免疫功能不全、哺乳期或妊娠期婦女、未經(jīng)控制的活動性感染者應避免使用或接觸溶瘤病毒［8］，有生育意愿的女性患者在使用溶瘤病毒治療時應采用有效的避孕方法。

醫(yī)師應提醒醫(yī)護人員和密切接觸者避免直接接觸患者的注射性病灶、敷料和體液，在準備和注射時，醫(yī)護人員應穿戴必要的個人防護裝備（如工作服、安全眼鏡、口罩和手套）。如果發(fā)生意外接觸，如不慎濺到眼睛或黏膜，應立即使用清水反復沖洗。如果接觸皮膚，應立即用清水和（或）75%乙醇溶液徹底清洗污染區(qū)域。所有使用過的注射器等廢棄物需經(jīng)消毒處理后才可廢棄。此外，應提醒患者不要接觸或抓撓注射部位，每次注射后需用敷料覆蓋注射部位，如果注射部位有液體滲出，則需延長覆蓋時間。如果敷料脫落，需及時更換新的敷料。

5 溶瘤病毒類藥物的療效評估

目前臨床常用的抗腫瘤藥物療效評價標準包括傳統(tǒng)的WHO標準、實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）和在此基礎上發(fā)展出的改良的RECIST（modified RECIST，mRECIST）（表3）。其中WHO標準通過比較治療前后腫瘤的雙徑乘積來判斷療效［36］，該標準雖然簡單易行，但難以準確評價一些數(shù)目較多且直徑較小的腫瘤病灶，且隨著螺旋CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及正電子發(fā)射計算機體層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）等影像學技術的出現(xiàn)，WHO標準已逐漸被新的診斷標準所取代［37］。RECIST 1.1是國際公認的惡性腫瘤療效評估準則，它以腫瘤最大徑作為腫瘤測量指標，與WHO標準相比，RECIST對腫瘤療效的評估更為全面準確。但RECIST未考慮腫瘤壞死現(xiàn)象，不能準確地反映患者在生存期和生活質(zhì)量方面的獲益情況。mRECIST提出測量增強CT或MRI動脈期強化的活性腫瘤最長徑來評估療效，這一改進為引起腫瘤壞死而非腫瘤縮小的治療方法提供了更為客觀真實的評價方法。有研究［38］通過使用化療栓塞的治療方法，比較WHO標準、RECIST、歐洲肝病學會標準和mRECIST對肝細胞癌療效的評價效果，結(jié)果顯示，相比于WHO標準和RECIST，mRECIST對患者生存方面的預測結(jié)果更佳。

表3 WHO標準、RECIST和mRECIST

此外，溶瘤病毒在靶病灶中的復制和傳播能力是其發(fā)揮療效的基礎，考慮到溶瘤病毒特殊的藥理學特點，為確保安全性并驗證其是否引起機體免疫反應，建議在具備條件的醫(yī)療機構(gòu)收集患者的腫瘤活檢樣本以及患者的血液、唾液和尿液等對目標組織和非目標組織中的病毒滴度、免疫相關因子等進行檢測，以提供溶瘤病毒類藥物在目標細胞中復制且未感染非目標組織、并能引起機體免疫反應和在體液中脫落的證據(jù)［8］。

6 展望與總結(jié)

作為一種新興的腫瘤生物免疫治療方法，溶瘤病毒已被中國及多個歐美國家的監(jiān)管機構(gòu)批準使用。溶瘤病毒通過多種機制殺死癌細胞。已有的大量臨床研究證實其具有良好的臨床安全用藥記錄，其對腫瘤細胞的感染增強了機體抗腫瘤免疫反應，并可產(chǎn)生較為持久的反應，溶瘤病毒與化療、放療、靶向治療特別是免疫治療相結(jié)合，可以提高原有藥物的療效。但腫瘤微環(huán)境中的系統(tǒng)和物理屏障目前仍然是影響溶瘤病毒臨床療效的主要障礙，這也是其未來基礎與臨床研究的焦點。相信隨著未來研究的進展，會有更多的腫瘤患者從溶瘤病毒類藥物治療中獲益。