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    PD-1單抗治療非小細(xì)胞肺癌相關(guān)不良反應(yīng)及其與療效的相關(guān)性分析

    2021-04-22 08:22:58義維麗趙文成黃東寧吳新天吳鳳英
    中國(guó)癌癥雜志 2021年3期
    關(guān)鍵詞:免疫性免疫治療肝炎

    義維麗,趙文成,黃東寧,覃 莉,吳新天,周 斐,吳鳳英

    1.柳州市工人醫(yī)院腫瘤科,廣西 柳州 545005;2.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科,上海 200433

    肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,肺癌占全球惡性腫瘤總發(fā)病人數(shù)的11.6%,因肺癌死亡人數(shù)占癌癥相關(guān)總死亡人數(shù)的18.4%[1]。在中國(guó),肺癌發(fā)病率和死亡率均居第1位,嚴(yán)重威脅著人類健康[2]。約80%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),多數(shù)患者初診時(shí)已是晚期,近年來針對(duì)免疫檢查點(diǎn)程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡[蛋白]配體-1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制劑的免疫治療給晚期肺癌的治療帶來了曙光。PD-1抑制劑如納武利尤單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)已被證實(shí)能顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存期,均獲批用于晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療[3-5],pembrolizumab獲批用于一線聯(lián)合治療或單藥用于PD-L1表達(dá)>50%的NSCLC患者[6]。免疫治療相對(duì)安全,但也可能發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse event,irAE),隨著免疫治療在臨床中應(yīng)用的增多,irAE也日益被重視。目前肺癌免疫治療的irAE報(bào)道多見于大型的Ⅲ期臨床研究,而這些大型的全球性臨床研究多為高加索人種,而其中亞裔人群,尤其是中國(guó)人群的數(shù)據(jù)相對(duì)較少。另外,國(guó)內(nèi)很多自主研發(fā)的免疫抑制劑安全性數(shù)據(jù)不詳。因此,本研究匯總分析了同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院使用單藥PD-1抑制劑的irAE發(fā)生情況及其與免疫治療效果的相關(guān)性。

    1 資料和方法

    1.1 研究對(duì)象

    回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院2015年6月—2019年1月接受抗PD-1抑制劑單藥治療的局部晚期及晚期NSCLC患者(包括入組臨床研究及非臨床研究的患者)。收集患者的臨床基本特征、PD-1治療的種類和方法,收集irAE的種類、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理和預(yù)后。irAE如皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、免疫性肝炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性等分級(jí)、分類標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0,CTCAE v4.0)評(píng)估。

    1.2 方法

    收集療效數(shù)據(jù),療效評(píng)估使用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1版本,對(duì)評(píng)估為疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)的患者在4~8周后經(jīng)RECIST評(píng)估再確認(rèn),收集客觀緩解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)。隨訪截至2019年6月1日。按有無irAE發(fā)生分為兩組:irAE組及非irAE組。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    使用SPSS 23.0軟件,分析兩組患者基線臨床特征,年齡采用描述性統(tǒng)計(jì)分析及獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。兩分類變量如吸煙狀態(tài)、性別。有效率ORR、DCR等采用Pearsonχ2檢驗(yàn)。免疫治療線數(shù)、病理學(xué)類型、放射治療史等采用R×C表χ2檢驗(yàn)分析???cè)巳杭皟山M患者PFS采用Kaplan-Meier法和log-rank進(jìn)行檢驗(yàn)分析。單因素Kaplan-Meier法及多因素COX回歸風(fēng)險(xiǎn)比例模型方法分析探討irAE與患者PFS的相關(guān)關(guān)系,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 人群基線特征

    2015年6月—2019年1月,共109例患者接受了PD-1抑制劑單藥免疫治療,基線特征如下:中位年齡64歲(32~82歲),男女比例為89∶20,ECOG體能狀態(tài)(performance status,PS)評(píng)分0、1、2分者分別為4、103、2例,吸煙或既往吸煙、從不吸煙者分別為69、40例,Ⅲ、Ⅳ期分別為20、89例,腺癌、鱗癌、NSCLC-非特指型(NSCLC-not otherwise specified,NSCLCNOS)、其他病理學(xué)類型分別為50、52、4、3例,免疫單藥一線、二線、三線及以上患者分別為15、65、29例,接受免疫治療藥物種類分別為nivolumab、pembrolizumab、BGB-A317[百濟(jì)神州(北京)生物科技有限公司PD-1單抗]、SHR1210(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司PD-1單抗)、IBI308[信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司PD-1單抗],患者數(shù)分別為25、60、17、3、4例?;驙顟B(tài):野生型、未檢測(cè)、EGFR突變、KRAS突變、BRAF突變?yōu)?8、4、2、4、1例。PD-L1表達(dá)情況:陽(yáng)性、陰性、未檢測(cè)分別為11、8、90例,多數(shù)患者未檢測(cè)PD-L1狀態(tài)(90/109,82.5%),19例檢測(cè)的患者中PD-L1陽(yáng)性(≥1%)有11例(10例為Ⅳ期,1例為Ⅲ期,表1)。

    2.2 抗PD-1免疫治療irAE

    irAE 發(fā)生情況:109 例患者中,63 例(57.8%)患者發(fā)生了irAE,其中43例(68.2%)發(fā)生了復(fù)合irAE,20例(31.8%)為單一irAE。最常見irAE為皮膚反應(yīng)(29例,25.7%),其次分別為免疫性肝炎(18例,16.6%)、疲乏(16例,14.7%)、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性(15例,13.8%)、免疫性肺炎(12例,11.0%)及胃腸道反應(yīng)(10例,9.2%)等;皮膚血管瘤僅見于使用SHR1210患者。irAE的發(fā)生情況和嚴(yán)重程度見表2和圖1。

    發(fā)生時(shí)間:irAE多于治療后4~30周出現(xiàn),最常見于6~27周。不同irAE起始時(shí)間不一樣:皮疹反應(yīng)為18.9周(0.2~38.5周),瘙癢為28.5周(8.0~50.0周),免疫性肝炎為27.1周(4.0~67.1周),免疫性肺炎為28.2周(6.3~69.3周),內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性為26.6周(4.0~40.0周),消化系統(tǒng)毒性為6.1周(2.7~14.2周),疲乏為24.0周(0.2~45.0周)等(圖2)。

    治療和預(yù)后:共17例患者使用了激素沖擊治療,主要用于肺炎、結(jié)腸炎、腎炎、關(guān)節(jié)炎等,其中4例免疫性肺炎和1例免疫性結(jié)腸炎患者緩解后永久停止使用抗PD-1治療,免疫性肺炎患者中1例患者肺炎治療降級(jí)后更換化療方案,3例患者因腫瘤進(jìn)展更換治療方案,1例患者因腫瘤進(jìn)展未繼續(xù)抗腫瘤治療。3例肺炎患者及腎炎、關(guān)節(jié)炎等患者治療降級(jí)后繼續(xù)使用抗PD-1治療。

    2.3 irAE的特殊情況

    復(fù)合irAE:43例患者發(fā)生復(fù)合irAE,其中最為常見的是皮疹合并免疫性肝炎(16/43,37.2%),其次為皮疹合并乏力(10/43,23.3%),免疫性肝損傷合并甲狀腺功能異常(6/43,13.9%),皮疹合并免疫性肺炎(5/43,11.6%),免疫性肝炎合并腹瀉(5/43,11.6%)等。

    嚴(yán)重irAE后再挑戰(zhàn)患者包括:1例皮疹合并3級(jí)免疫性肺炎患者治療降級(jí)后繼續(xù)抗PD-1治療,出現(xiàn)Ⅰ度皮疹,未再次出現(xiàn)免疫性肺炎;1例患者因無癥狀性淀粉酶、脂肪酶Ⅲ級(jí)升高,停藥后緩解,后繼續(xù)抗PD-1治療,再次出現(xiàn)1/2級(jí)irAE,未出現(xiàn)嚴(yán)重irAE。另外,有3例免疫性肺炎(2例2級(jí),1例1級(jí))、2例腎炎(1例1級(jí),1例2級(jí))及2例關(guān)節(jié)炎(均為2級(jí))患者后續(xù)繼續(xù)使用抗PD-1治療未見irAE加重,用藥至PD。

    表1 總?cè)巳夯€特征Tab.1 Clinical characteristics of the total population[n (%)]

    表2 IrAE分類、分級(jí)Tab.2 The category and grade of irAE[n (%)]

    圖1 IrAE分類、分級(jí)Fig.1 The category and grade of irAE

    圖2 不同irAE發(fā)生的中位時(shí)間Fig.2 Median time to onset irAE for different toxicities

    2.4 irAE與抗PD-1治療效果的相關(guān)性

    截至隨訪日期,總?cè)巳篛RR為24.7%,DCR為77.9%,irAE組對(duì)比非irAE組有較高的ORR及DCR(ORR:36.5%vs8.7%,P=0.001;DCR:85.7%vs67.4%,P=0.023,表3)???cè)巳褐形籔FS為4.6個(gè)月(95% CI:3.9~5.2個(gè)月)。irAE組和非irAE組中位PFS分別為8.7和3.5個(gè)月(HR=0.294,95% CI:0.184~0.469,P<0.001,圖3~4)。單因素分析顯示,免疫性肝炎(P=0.002)、皮膚反應(yīng)(P<0.001)、口腔黏膜炎(P=0.003)及牙齦疼痛(P=0.02)與PFS預(yù)后相關(guān);多因素分析提示,皮膚反應(yīng)(P=0.014)與療效呈正相關(guān),中位PFS為12.7和4.3個(gè)月(HR=2.332,95% CI:1.184~4.595,P=0.014,表4,圖5)。

    表3 免疫治療效果Tab.3 Response to immunotherapy[n (%)]

    表4 免疫不良事件與PFS的關(guān)系Tab.4 Relationship between immune-related adverse events and PFS

    圖3 總?cè)巳旱腜FSFig.3 PFS in total population

    圖4 irAE組及非irAE組患者的PFSFig.4 PFS for patients with and without irAE

    圖5 有無皮膚irAE患者的PFSFig.5 PFS for patients with and without skin irAE

    3 討 論

    PD-1/PD-L1抑制劑可阻斷T細(xì)胞上的PD-1受體與其配體PD-L1之間的相互作用,從而恢復(fù)T細(xì)胞功能,增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[7-8]。然而過度激活的T細(xì)胞可以引起自身免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng),對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)組織產(chǎn)生免疫性損傷,稱之為irAE。本研究分析了同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院使用單藥PD-1抑制劑免疫治療的irAE發(fā)生情況,以及irAE的發(fā)生與療效的相關(guān)性。

    Pillai等[9]對(duì)晚期NSCLC行PD-1抑制劑治療的12個(gè)研究共3 284例患者的irAE進(jìn)行了meta分析,疲乏為最常見的irAE,發(fā)生率為19%,甲狀腺功能減退發(fā)生率為6.7%,皮疹及腹瀉發(fā)生率為9%,免疫性肺炎為4%,結(jié)腸炎、便秘、血液學(xué)毒性、免疫性肝炎等少見。Remon等[10]對(duì)晚期NSCLC患者PD-1抑制劑治療irAE的發(fā)生進(jìn)行了匯總,最常見的irAE為疲乏(20%左右)和皮膚反應(yīng)(20%~40%);其次為免疫性肝炎、胃腸道反應(yīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性等,少見irAE包括免疫性肺炎(約5%)、心臟毒性(<1%)、神經(jīng)毒性(3.0%~6.1%)、血液學(xué)毒性(約2%)、胰腺毒性(0.6%~3.0%)、腎毒性(2%~3%)、眼毒性(<1%)等,并對(duì)常見irAE的發(fā)生時(shí)間進(jìn)行了匯總,不同irAE發(fā)生的時(shí)間不一樣,皮膚反應(yīng)多發(fā)生于6.1周(0.1~100.0周),胃腸道毒性為4.9周(0.1~91.0周),內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性為12.2周(1.9~88.1周),免疫性肝炎為8.7周(0.1~131.0周),免疫性肺炎為30.3周(1.6~108.0周)。本研究中,皮膚反應(yīng)(25.7%)最常見,其次為免疫性肝炎(16.6%)、疲乏(14.7%)、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性(13.8%)等。irAE發(fā)生時(shí)間上,皮疹反應(yīng)為18.9周(0.2~38.5周),瘙癢為28.5周(8.0~50.0周),免疫性肝炎為27.1周(4.0~67.1周),免疫性肺炎為28.2周(6.3~69.3周),內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性為26.6周(4.0~40.0周),消化系統(tǒng)毒性為6.1周(2.7~14.2周),疲乏為24.0周(0.2~45.0周)等,部分irAE發(fā)生時(shí)間比較長(zhǎng)。本研究中,免疫性肝炎、肺炎的發(fā)生率相對(duì)較高,既往報(bào)道的數(shù)據(jù)多為臨床研究數(shù)據(jù)的匯總分析,患者PS評(píng)分較好,而本研究包含了很多非臨床研究患者,多線治療的患者相對(duì)較多,irAE發(fā)生率相對(duì)較高。另外,中國(guó)為肝炎大國(guó),雖然乙肝病毒抗原陰性,很多是慢性感染,導(dǎo)致免疫性肝炎的發(fā)生率略高于既往報(bào)道,可能是中國(guó)人群irAE譜中一個(gè)不一樣的地方。本研究中3級(jí)以上irAE主要為免疫性肺炎,免疫性肺炎是一種相對(duì)少見但危及生命的irAE。Fujimoto等[11]回顧性分析nivolumab治療15個(gè)中心615例晚期NSCLC患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù),10%的患者發(fā)生免疫性肺炎,5%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上免疫性肺炎。Nishino等[12]對(duì)包括黑色素瘤、NSCLC、腎癌等共4 496例患者使用PD-1抑制劑治療后免疫性肺炎的發(fā)生進(jìn)行meta分析,總?cè)巳喊l(fā)生率為2.7%,3級(jí)及以上肺炎發(fā)生率為0.8%,肺癌與黑色素瘤相比肺炎發(fā)生率為4.1%vs1.6%,3級(jí)及以上肺炎發(fā)生率為1.8%vs0.2%(P<0.001)。提示肺癌免疫性肺炎發(fā)生率高于黑色素瘤等其他腫瘤,可能原因?yàn)榉伟┗颊叱1┞队谖鼰熀鸵恍┞苑螕p傷性疾病中,如慢性阻塞性肺部疾病等,導(dǎo)致免疫性肺炎發(fā)生率明顯升高[13]。3級(jí)肺炎發(fā)生率高于相關(guān)臨床研究,其可能原因:①中國(guó)很多肺癌患者為老年男性,長(zhǎng)期吸煙,合并慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、甚至是陳舊性肺結(jié)核等慢性肺部疾病,導(dǎo)致免疫性肺炎發(fā)生率升高。②本研究人群包含較多非臨床研究患者,后線治療者較多,更能反應(yīng)真實(shí)世界中肺炎發(fā)生率的情況。

    本研究深入探索了irAE的發(fā)生與免疫治療效果的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)irAE組患者免疫治療效果明顯優(yōu)于非irAE組,多因素分析提示,皮膚irAE者較非皮膚irAE者預(yù)后好。Ricciuti等[14]回顧性分析了195例晚期NSCLC患者使用抗PD-1治療的效果及與irAE發(fā)生率的關(guān)系,irAE組和非irAE組中位PFS分別為5.7和2.0個(gè)月(HR=0.41,95% CI:0.30~0.57,P<0.000 1)。Ali等[15]回顧性分析了40例使用nivolumab治療的晚期NSCLC患者,發(fā)現(xiàn)皮膚irAE組和非皮膚irAE組ORR分別為42%和7%。Haratani等[16]回顧性分析了134例使用nivolumab治療的晚期NSCLC患者的預(yù)后,發(fā)現(xiàn)有irAE組效果更好,中位PFS分別為9.2和4.8個(gè)月(P=0.04)。然而,目前irAE與免疫療效之間的機(jī)制尚未闡明,先前有研究[17-18]表明,黑色素瘤患者治療后容易出現(xiàn)白癜風(fēng),可能與黑色素瘤和正常黑色素細(xì)胞之間的共享抗原有關(guān)。NSCLC中皮膚irAE與療效相關(guān)是否與共同抗原有關(guān),尚待進(jìn)一步研究。

    本研究分析了中國(guó)晚期NSCLC患者使用單藥PD-1抑制劑后irAE的發(fā)生情況、發(fā)生時(shí)間、處理及轉(zhuǎn)歸,探討了irAE與免疫治療效果的相關(guān)性,相較于國(guó)外臨床研究數(shù)據(jù),因中國(guó)人群既往的疾病譜與國(guó)外有所不同,同時(shí)本研究人群包含了使用BGB-A317、SHR1210、IBI308等國(guó)產(chǎn)PD-1單抗的患者等,本研究數(shù)據(jù)能更好地反映中國(guó)人群使用PD-1抑制劑的安全性和irAE發(fā)生率及與療效的相關(guān)性等情況,數(shù)據(jù)更真實(shí)可靠。本研究也存在一定的局限性及不足,首先在非irAE組患者中,二線及后線以上治療患者較irAE組偏多,這有可能令療效評(píng)估出現(xiàn)偏倚,其次病例數(shù)不夠多,尚待大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

    本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者PD-1單抗治療后irAE多發(fā)生于6~27周,多為1~2級(jí),皮膚irAE最多見,3~4級(jí)irAE多為免疫性肺炎,irAE發(fā)生與療效相關(guān),irAE患者相較于非irAE患者是否有著更好的療效,irAE發(fā)生的機(jī)制以及有無預(yù)測(cè)irAE的標(biāo)志物,尚需進(jìn)一步研究探索。

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