ICP-MS法測(cè)定賴諾普利原料藥中9種金屬元素雜質(zhì)

劉文麗 孔凱麗 梁中衛(wèi)

江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司 江蘇淮安 223003

賴諾普利（Lisinopril）是一種可以單用或與其他藥物合用治療各種程度的高血壓病和腎性高血壓的藥物，也可單用或與利尿藥和洋地黃合用治療充血性心力衰竭[1-2]。

各國(guó)藥典及相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)元素雜質(zhì)檢查提出了更高的要求，ICH Q3D[3]規(guī)定了24種需要控制的金屬元素雜質(zhì)，根據(jù)毒性與來(lái)源將其分為4類，即1、2A、2B、3。根據(jù)不同的給藥途徑（口服、注射、吸入），分別給出了24種金屬元素雜質(zhì)的不同限度。

在賴諾普利原料藥的生產(chǎn)工藝中，使用了鈀（Pd）和鋰（LiOH），根據(jù)ICH Q3D，1類和2A類金屬元素可能來(lái)源于生產(chǎn)設(shè)備和包裝材料中，因此對(duì)賴諾普利原料藥中的1類和2A類金屬元素雜質(zhì)，以及Pd、Li共9種金屬元素雜質(zhì)進(jìn)行研究（表1）。

表1 9 種金屬元素雜質(zhì)的分類及限度

本文采用ICP-MS方法，對(duì)賴諾普利原料藥中9種金屬元素雜質(zhì)進(jìn)行研究。方法學(xué)研究結(jié)果表明，該方法簡(jiǎn)單快速，靈敏度高，準(zhǔn)確性好，可用于賴諾普利原料藥中9種金屬元素雜質(zhì)的同時(shí)測(cè)定。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（ICP-MS，Thermo Fisher，i CAP RQ）；電子天平（Sartorius，BSS25S）。

1.2 試藥

硝酸（半導(dǎo)體級(jí)，70%，阿拉?。?；試驗(yàn)用水均為超純水；Cd、Pd、As、Hg、Co、V、Ni、Pd、Li、Be、Bi、Sc、Rh、Ge、In標(biāo)準(zhǔn)溶液（1000μg/ml，壇墨質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中心）；Rh標(biāo)準(zhǔn)溶液（1000μg/ml，國(guó)家有色金屬及電子材料分析測(cè)試中心）。賴諾普利原料藥（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：01、02、03）

表2 各元素雜質(zhì)回歸方程、線性范圍、檢測(cè)限與定量限結(jié)果

2 方法與結(jié)果

2.1 儀器參數(shù)

等離子功率1500W，等離子體流量14L/min，檢測(cè)模式為KED，手動(dòng)進(jìn)樣器，溶液沖洗時(shí)間為35s，溶液提升時(shí)間為35s，停留時(shí)間為0.03s，掃描次數(shù)為50。

2.2 溶液配制

稀釋劑：取40mL硝酸和1960mL純化水，混勻。

內(nèi)標(biāo)溶液：精密量取Be標(biāo)準(zhǔn)溶液2000μl、Sc標(biāo)準(zhǔn)溶液2000μl、Ge標(biāo)準(zhǔn)溶液2000μl、Rh標(biāo)準(zhǔn)溶液200μl、In標(biāo)準(zhǔn)溶液500μl和Bi標(biāo)準(zhǔn)溶液100μl，置50mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，混勻；精密量取500μl，置500mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，混勻。

標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液：精密量取Li標(biāo)準(zhǔn)溶液2500μl、V標(biāo)準(zhǔn)溶液100μl、Co標(biāo)準(zhǔn)溶液50μl、Ni標(biāo)準(zhǔn)溶液250μl、Pd標(biāo)準(zhǔn)溶液100μl、As標(biāo)準(zhǔn)溶液250μl、Cd標(biāo)準(zhǔn)溶液50μl、Hg標(biāo)準(zhǔn)溶液100μl和Pb標(biāo)準(zhǔn)溶液50μl，置50mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，混勻；精密量取2500μl，置50mL量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，混勻。

標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液：精密量取標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液100μl、250μl、500μl、750μl、1000μl，分別置50ml量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。

供試品溶液：取本品約100mg，精密稱定，置50mL離心管內(nèi)，加稀釋劑20mL，充分搖勻后，用稀釋劑轉(zhuǎn)移至50mL量瓶中并稀釋至刻度，混勻。

2.3 方法學(xué)驗(yàn)證

2.3.1 線性和范圍

取標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液和空白溶液（稀釋劑），以各元素濃度為橫坐標(biāo)，待測(cè)元素與內(nèi)標(biāo)元素的響應(yīng)比值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果見(jiàn)表2，結(jié)果表明本方法各元素線性良好。

2.3.2 檢測(cè)限與定量限

取空白溶劑（稀釋劑）連續(xù)測(cè)定10次，檢測(cè)限LOD =3.3*SD/b，定量限LOQ =10*SD/b（SD是10針空白響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差，b是相應(yīng)元素的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程的斜率），結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3.3 準(zhǔn)確度

取本品約100mg，精密稱定，置50mL離心管內(nèi)，加稀釋劑20mL，分別精密加入標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備溶液250μl、500μl、750μl，充分搖勻后，用稀釋劑轉(zhuǎn)移至50mL量瓶中并稀釋至刻度，混勻，分別作為50%、100%、150加標(biāo)回收率溶液；各平行配制3份。按“2.1”項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算各元素雜質(zhì)的加標(biāo)回收率平均值及RSD。結(jié)果見(jiàn)表3，結(jié)果表明本方法準(zhǔn)確度良好。

2.3.4 重復(fù)性和中間精密度

按準(zhǔn)確度項(xiàng)下方法配制6份100%加標(biāo)回收率溶液，考察6份100%加標(biāo)回收率溶液回收率的RSD，作為重復(fù)性結(jié)果。不同時(shí)間不同試驗(yàn)人員按準(zhǔn)確度項(xiàng)下方法配制6份100%加標(biāo)回收率溶液，計(jì)算12份100%加標(biāo)回收率溶液回收率（包括重復(fù)性）的RSD，作為中間精密度結(jié)果。結(jié)果見(jiàn)表3，結(jié)果表明本方法重復(fù)性與中間精密度均良好。

表3 準(zhǔn)確度、重復(fù)性及中間精密度結(jié)果

2.4 樣品測(cè)定

取3批賴諾普利原料藥，按“2.2”項(xiàng)下配制供試品溶液，計(jì)算元素雜質(zhì)含量，結(jié)果見(jiàn)表4，3批次賴諾普利原料藥中9種金屬元素雜質(zhì)含量均低于ICH規(guī)定限度。

表4 樣品中元素雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果

3 結(jié)語(yǔ)

本文建立ICP-MS法，簡(jiǎn)單快速，靈敏度高，準(zhǔn)確性好，可用于賴諾普利原料藥中9種金屬元素雜質(zhì)的同時(shí)測(cè)定。