中醫(yī)藥對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用*

陳良燕，朱月伊，石曉蘭

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062

據(jù)《2020全球癌癥報(bào)告》估計(jì)，在未來20年，全球癌癥例數(shù)可能會(huì)增加60%，急需更清晰的認(rèn)識(shí)和治療方法來緩解癌癥給患者帶來的痛苦和壓力[1-2]。19世紀(jì)，腫瘤微環(huán)境的提出使人們對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)到達(dá)一個(gè)新的階段，揭示了腫瘤細(xì)胞在人體中維持自身生存、增殖、轉(zhuǎn)移等活動(dòng)的優(yōu)勢(shì)，解釋了腫瘤的免疫逃逸在其發(fā)生過程中的必要性，對(duì)現(xiàn)代探索腫瘤成因和治療具有深遠(yuǎn)的指導(dǎo)意義。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞既能抑制癌變細(xì)胞生存，又可促進(jìn)癌變發(fā)生，目前，腫瘤免疫療法通過調(diào)節(jié)患者體內(nèi)免疫細(xì)胞的數(shù)量、表型和功能增強(qiáng)免疫應(yīng)答，已批準(zhǔn)用于多種腫瘤的臨床治療，并取得了突出的療效[2-3]。長(zhǎng)期以來，中醫(yī)藥在防治腫瘤方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，研究證實(shí)，中醫(yī)藥能調(diào)節(jié)患者體內(nèi)免疫細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用，有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)、改善患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期[4-5]。本文闡述了免疫細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系和中醫(yī)藥對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，以探究中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞機(jī)制以及中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞抗腫瘤的研究方向。

1 免疫細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境

免疫細(xì)胞可分為免疫活性細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞，時(shí)刻守衛(wèi)機(jī)體的健康、維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和系統(tǒng)間正常運(yùn)行，雙方各司其職且相互作用，既能在機(jī)體中發(fā)揮監(jiān)視、自穩(wěn)和防御功能，又能通過免疫抑制作用避免過度免疫而產(chǎn)生的自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的免疫系統(tǒng)功能低下，免疫細(xì)胞間的平衡被打破，與腫瘤微環(huán)境關(guān)系密切[6]。腫瘤微環(huán)境是由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等非腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及低氧、低pH、高滲性等理化特征等形成的利于腫瘤細(xì)胞生存的局部穩(wěn)態(tài)環(huán)境[7]。腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞占據(jù)主體地位，在各種趨化因子、細(xì)胞因子的作用下浸潤(rùn)到腫瘤內(nèi)部，發(fā)揮免疫抑制功能，由于腫瘤微環(huán)境的低氧、高滲性等理化特性和腫瘤細(xì)胞-免疫細(xì)胞的相互作用，免疫活性細(xì)胞功能受損，這些免疫細(xì)胞間發(fā)生交互作用，相互影響，進(jìn)一步維持免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受。

1.1 免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤內(nèi)部是由于腫瘤細(xì)胞分泌的趨化因子的募集作用，如淋巴瘤和黑素瘤細(xì)胞表達(dá)的CC亞家族趨化因子配體(CC chemokine ligand，CCL)2/7與其受體(CC chemokine receptor，CCR)2作用促進(jìn)骨髓來源抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)向腫瘤細(xì)胞遷移[8]，肝癌細(xì)胞過表達(dá)CCL15招募CCR1+、CD14+單核細(xì)胞到腫瘤部位的侵襲邊緣，參與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程[9]，低氧環(huán)境下高表達(dá)的髓樣來源生長(zhǎng)因子上調(diào)CCL2分泌，促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)的趨向遷移、增加炎性因子分泌，重塑腫瘤微環(huán)境[10]。BHAT A A等[11]總結(jié)說明了食管癌中促腫瘤的趨化因子、細(xì)胞因子高表達(dá)，招募調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T-cells，Tregs)、MDSCs、TAMs等免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤局部，共同參與腫瘤微環(huán)境重塑，促進(jìn)腫瘤生存、轉(zhuǎn)移和免疫耐受。

1.2 腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞功能受損免疫細(xì)胞功能受損是腫瘤免疫微環(huán)境的重要特征，如自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞等，研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者外周血中的NK細(xì)胞受體自然殺傷細(xì)胞2族成員A(natural killer group 2 member A，NKG2A)表達(dá)上調(diào)，NK細(xì)胞的監(jiān)視和殺傷功能受到抑制，導(dǎo)致結(jié)腸癌細(xì)胞免疫逃逸[12]；基質(zhì)來源因子-1α(stromal cell-derived factor-1 alpha，SDF-1α)下調(diào)NK細(xì)胞的活化受體自然殺傷細(xì)胞2族成員D(natural killer group 2 member D，NKG2D)，降低NK細(xì)胞脫顆?；钚院挺酶蓴_素(interferon-γ，IFN-γ)的分泌，從而降低NK細(xì)胞對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞K562的細(xì)胞毒性[13]。腫瘤微環(huán)境的低氧環(huán)境亦能損傷NK細(xì)胞功能，如通過影響NK細(xì)胞代謝[14]，招募和活化酪氨酸磷酸酶而阻斷活化通路細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)/轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(signal transducers and activators of transcription 3，STAT3)，下調(diào)NK細(xì)胞活化受體和效應(yīng)因子的表達(dá)等[15]。腫瘤微環(huán)境的低pH和高滲性的理化特性可影響樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)的功能，如降低DCs的抗原交叉呈遞作用，酸性環(huán)境影響腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞內(nèi)抗原內(nèi)化和加工的功能，高滲性環(huán)境能以β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(Toll/IL-1 receptor-domain-containing adapter-inducing interferon-β，TRIF)依賴的方式抑制骨髓來源樹突狀細(xì)胞的交叉啟動(dòng)適應(yīng)性免疫細(xì)胞的作用[16-17]。腫瘤微環(huán)境還會(huì)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞向抑制性表型分化，乳腺癌細(xì)胞中DEK基因上調(diào)可誘導(dǎo)替代途徑(M2)極化的基因過表達(dá)，包括胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)和CCL5，下調(diào)促經(jīng)典途徑(M1)極化的基因表達(dá)，如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、CXC亞家族趨化因子配體(CXC chemokine ligand，CXCL)1、CCL25等，從而促進(jìn)TAMs向M2型極化[18]。

1.3 免疫細(xì)胞間相互作用維持腫瘤微環(huán)境的免疫抑制近年來，基于對(duì)免疫系統(tǒng)和固有免疫與適應(yīng)性免疫之間聯(lián)系的認(rèn)識(shí)，腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞之間的相互作用逐漸受到重視。腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞能通過分泌細(xì)胞因子、趨化因子、免疫檢查位點(diǎn)表達(dá)等互相影響，重塑腫瘤微環(huán)境，固有免疫細(xì)胞DCs、MDSCs、巨噬細(xì)胞等參與適應(yīng)性T細(xì)胞的增殖和活化過程[3，19]。MDSCs分泌的抗炎因子IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等能誘導(dǎo)產(chǎn)生Tregs、TAMs等[20]，M2型TAMs可增加IL-10、TGF-β、CCL17/18/22/24等的分泌，誘導(dǎo)具有抑制功能的輔助性T細(xì)胞(helper T cells，Th)生成[21]。TAMs分泌的精氨酸酶、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶部分抑制T細(xì)胞活性，表達(dá)的程序性死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)與T細(xì)胞的程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)作用誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡[22]。韓麗芳等[23]指出，肝癌微環(huán)境中Tregs通過抑制CD8+T細(xì)胞、分泌IL-10抑制肝癌的局部免疫，此外Tregs也可以通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)與CD80/86結(jié)合等細(xì)胞接觸方式，抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化，促進(jìn)其凋亡[24]。

綜上，腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞功能受損，以及細(xì)胞間的相互作用，維持著免疫抑制微環(huán)境，是導(dǎo)致腫瘤難治性的關(guān)鍵原因之一，探索改變腫瘤免疫抑制微環(huán)境以提高免疫活性的免疫療法越來越受到重視，如細(xì)胞因子療法、免疫細(xì)胞過繼療法、免疫檢查位點(diǎn)封鎖以及癌癥疫苗等，為腫瘤治療提供了新的手段，研究發(fā)現(xiàn)，這些療法并非適用于所有腫瘤，可能發(fā)生免疫耐受[3，7，25-26]。

2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的作用

中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤微環(huán)境處于動(dòng)態(tài)非平衡狀態(tài)[27]，這使得免疫細(xì)胞之間的平衡被改變，因此，恢復(fù)免疫細(xì)胞平衡，增強(qiáng)免疫活性細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)免疫抑制細(xì)胞對(duì)腫瘤治療具有重要的意義，研究證明，中醫(yī)藥可通過整體調(diào)節(jié)、改變免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的作用，改善腫瘤免疫微環(huán)境等，發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.1 中醫(yī)藥改變腫瘤患者的免疫狀態(tài)CD4+/CD8+、Th1/Th2以及Th17/Treg、NK細(xì)胞等常用來表示機(jī)體的免疫狀態(tài)，這個(gè)比值在腫瘤患者體內(nèi)被下調(diào)[28]。中藥制劑、中藥復(fù)方聯(lián)合或不聯(lián)合放療化療治療腫瘤患者，能夠改善患者的免疫情況，增加外周血中免疫活性細(xì)胞的數(shù)量。如中藥制劑康萊特能夠改善非小細(xì)胞肺癌患者的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，上調(diào)CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量及CD4+/CD8+T的比例[29]；康艾注射液聯(lián)合化療增加了非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)CD3+、CD4+T和NK細(xì)胞的含量[30]；金龍膠囊可調(diào)節(jié)晚期肝細(xì)胞癌患者體內(nèi)CD3+、CD4+T和NK細(xì)胞的數(shù)量[31]；胃癌切除術(shù)后予芪黃湯有助于恢復(fù)免疫細(xì)胞CD3+、CD4+T的數(shù)量，有效提高患者的免疫力和對(duì)腫瘤的抵抗力[32]；益氣溫陽方聯(lián)合化療可抑制結(jié)腸癌患者體內(nèi)Tregs細(xì)胞比例[33]；膽囊癌術(shù)后予清膽逐瘀湯有助于降低患者血清中Tregs、MDSCs的水平，更利于患者免疫功能的恢復(fù)[34]。

2.2 中醫(yī)藥促進(jìn)免疫活性細(xì)胞的作用

2.2.1 T淋巴細(xì)胞 適應(yīng)性免疫細(xì)胞T淋巴細(xì)胞是腫瘤免疫療法中關(guān)鍵的效應(yīng)細(xì)胞，中醫(yī)藥可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的亞型分化、浸潤(rùn)數(shù)量和功能強(qiáng)度，抑制腫瘤生存，中藥成分半纖維素多糖(黃芪提取物)能明顯改變肺癌移植瘤小鼠脾中T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和亞型，增加CD4+/CD8+T細(xì)胞的比例，改善肺癌小鼠的免疫功能，尤其是和化療聯(lián)合使用時(shí)，能明顯改善化療引起的免疫抑制[35]。靈芝提取物β-葡聚糖增強(qiáng)了結(jié)腸癌荷瘤小鼠體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，促進(jìn)了荷瘤小鼠脾臟中Th1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)的分化和增殖，增強(qiáng)了抗腫瘤免疫[36]；紅景天醇提取物能增加肺癌小鼠體內(nèi)CD4+T、CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量，提高CTL的殺傷活性，增加IL-2、IFN-γ的含量，同時(shí)下調(diào)FOXP3+Tregs的比例，有效逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境[37]；中藥槐耳可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖，增加IL-2和IFN-γ分泌，誘導(dǎo)M2向M1型巨噬細(xì)胞極化，增加NK細(xì)胞的殺傷功能[38]。

2.2.2 NK細(xì)胞 NK細(xì)胞處于抗腫瘤免疫的第一道防線，其功能對(duì)恢復(fù)腫瘤微環(huán)境及腫瘤的治療具有積極作用[39]，因此，中醫(yī)藥對(duì)NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用也是研究熱點(diǎn)之一。大戟的化學(xué)成分DI3A以劑量依賴性方式增加NK細(xì)胞的顆粒酶和IFN-γ的分泌，增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[40]；大黃素可能通過上調(diào)A569細(xì)胞表面NK細(xì)胞活化受體的配體、下調(diào)NK細(xì)胞抑制性受體配體來增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)肺癌A569細(xì)胞的殺傷效力[41]；板藍(lán)根多糖上調(diào)食管癌細(xì)胞上NKG2D配體非HLA-I類分子的UL16結(jié)合蛋白(UL16binding protein，ULBP)1/2和MHC-I類鏈相關(guān)分子(MHC class I chain-related molecule，MIC)A/B，促進(jìn)NKG2D與配體結(jié)合，從而激活NK細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性殺傷食管癌細(xì)胞[42]。CHEN X M等[39]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷Ⅲ能夠顯著抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，激活腫瘤部位、淋巴結(jié)和脾中的NK細(xì)胞，增加NKG2D、IFN-γ的表達(dá)。中藥復(fù)方同樣對(duì)NK細(xì)胞具有調(diào)控作用，澤漆湯能顯著增加肺癌小鼠移植瘤中NK細(xì)胞的數(shù)量，并且增強(qiáng)NK細(xì)胞的脫顆?；钚裕黾蛹?xì)胞毒性，從而抑制肺癌增殖，延長(zhǎng)小鼠生存期[43]。復(fù)方苦參能上調(diào)癌細(xì)胞上NKG2D的配體，從而增加NK癌細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞敏感性，促進(jìn)NK細(xì)胞對(duì)白血病干細(xì)胞的殺傷作用[44]；十全大補(bǔ)湯可上調(diào)小鼠結(jié)腸癌切除后體內(nèi)NK細(xì)胞的比例和活化受體CD335，增加NK細(xì)胞的殺傷作用，從而抑制原發(fā)瘤轉(zhuǎn)移[45]。

2.2.3 DCs DCs是免疫監(jiān)視的前哨細(xì)胞，聯(lián)系著固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答[46]，研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能促進(jìn)DCs的增殖、成熟等，增加其抗原呈遞功能，激活免疫應(yīng)答。伍玉南等[47]發(fā)現(xiàn)，鱉龍軟肝湯能促進(jìn)DCs的增殖，提高抗原呈遞的能力，改善癌癥患者免疫力；肺瘤平膏能使Lewis肺癌荷瘤小鼠體內(nèi)DCs數(shù)量維持一定的水平[48]，不僅可以通過促進(jìn)DCs和T細(xì)胞間的突觸形成，延長(zhǎng)結(jié)合時(shí)間，刺激T細(xì)胞增殖，增強(qiáng)其活性[49]，還可以降低腫瘤相關(guān)樹突狀細(xì)胞的脂質(zhì)堆積，提高抗原呈遞能力，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖和活化，誘導(dǎo)產(chǎn)生Th和CTL細(xì)胞亞群，抑制Tregs細(xì)胞亞群的活化[50]；玉屏風(fēng)散在肝癌實(shí)驗(yàn)中，通過刺激DCs的成熟，促進(jìn)T細(xì)胞向Th1分化，降低了Th2在腫瘤中的數(shù)量，改善了腫瘤微環(huán)境Th1/Th2比例失衡引起的免疫抑制[51]；養(yǎng)陰溫陽方能通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)和核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)信號(hào)通路促進(jìn)DCs的成熟，并促進(jìn)DCs釋放細(xì)胞因子IFN-γ、IL-1β、IL-2，促進(jìn)T細(xì)胞增殖和分化為具有腫瘤殺傷作用的Th1和CTL，提高Th1/Th2比例，改善了免疫抑制狀態(tài)[52]；白花蛇舌草提取物在HPV感染引起的癌癥中，通過MAPK信號(hào)通路促進(jìn)專職抗原呈遞細(xì)胞活化，增強(qiáng)DCs的抗原呈遞作用，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)記憶T細(xì)胞增殖，達(dá)到預(yù)防和治療腫瘤的效果[53]；紅景天苷可正向調(diào)控Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)4的表達(dá)，促進(jìn)DCs成熟，激活表面分子，提高抗原呈遞能力，從而增加CTL對(duì)肺癌細(xì)胞的殺傷作用[54]，也能激活ERK信號(hào)通路，促進(jìn)DCs分泌IL12p70，增強(qiáng)CTL的殺傷活性[55]。

2.3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫抑制細(xì)胞的作用

2.3.1 TAMs TAMs具有經(jīng)典活化途徑(M1)和替代性活化途徑(M2)兩種亞型，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮主要免疫抑制作用的是M2型TAMs，中醫(yī)藥可抑制M2型TAM極化、增加M1/M2的比例，使TAMs發(fā)揮抗腫瘤作用[56]。中藥甘草和人參的提取物能有效地降低腫瘤中M2型TAMs極化，增加M1的極化[57]；海牡方作用于RAW264.7細(xì)胞(小鼠單核巨噬細(xì)胞)，能增強(qiáng)其抗癌和吞噬作用，激活巨噬細(xì)胞、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞因子分泌，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β、IL-12p70以及一氧化氮、活性氧等，還可以誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞極化，從而發(fā)揮抑制肺癌細(xì)胞增殖的作用[58]?？私饚r方在Lewis肺癌移植瘤小鼠中影響巨噬細(xì)胞極化，增加M1型、降低M2型巨噬細(xì)胞的積累，從而抑制肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[59]；清熱活血配方可能通過阻斷CXCL12/CXCR4/JAK2/STAT3信號(hào)通路抑制巨噬細(xì)胞極化，減少腫瘤組織中M2型巨噬細(xì)胞的積累，增加M1型巨噬細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞與TAMs的相互作用，抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[60]。YUAN M Y等[61]發(fā)現(xiàn)，改良健脾扶正方通過抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)PI3Kγ及下游的NFκB信號(hào)通路，減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞極化，增加M1型巨噬細(xì)胞，抑制胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。WANG S Q等[62]證明，消痞方可以抑制M2型TAMs極化，減少CXCL1的表達(dá)，從而抑制乳腺癌干細(xì)胞的自我更新，還能抑制MDSCs形成，從而有效抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移[63]。中醫(yī)藥也有助于提高M(jìn)1型巨噬細(xì)胞的抗原呈遞能力，激活T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th1分化，有研究從非小細(xì)胞肺癌的小鼠移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)散誘導(dǎo)腫瘤組織中M1型巨噬細(xì)胞極化、促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞的抗原呈遞能力，激活CD4+T細(xì)胞，并使其向Th1亞型分化，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[64]。

2.3.2 MDSCs MDSCs是NK細(xì)胞、DCs、單核-巨噬細(xì)胞等的前體細(xì)胞，在腫瘤微環(huán)境中，其分化過程受阻而發(fā)揮免疫抑制作用，通過增加MDSCs消耗、抑制MDSCs募集或活性、促進(jìn)其分化是腫瘤治療的一個(gè)方向[19]。有研究表明，中藥復(fù)方消巖湯能抑制Lewis肺癌荷瘤小鼠體內(nèi)MDSCs的擴(kuò)增，降低 IL-6、TGF-β表達(dá)，重塑免疫抑制微環(huán)境，抑制腫瘤生長(zhǎng)[65]。有研究從乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，保元解毒湯可通過TGF-β/CCL9通路降低小鼠外周血和脾中的MDSCs，抑制MDSCs在肺中的招募，改變?nèi)橄侔┓无D(zhuǎn)移前微環(huán)境，從而抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生存期[66]。有研究從肝癌的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，健脾化瘀湯在濃度高于250 mg·L-1的情況下，可以促進(jìn)MDSCs凋亡，在濃度高于500 mg·L-1的情況下，削弱了MDSCs的免疫抑制活性，減弱了對(duì)CD4+T細(xì)胞的抑制作用，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)，從而抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[67]。

2.3.3 Tregs Tregs是腫瘤微環(huán)境中主要的免疫抑制細(xì)胞，減少腫瘤中Tregs數(shù)量、降低其抑制作用是探索腫瘤治療的有效研究方向[24]。SUI H等[68]發(fā)現(xiàn)，薏苡附子敗醬散能降低結(jié)腸癌小鼠模型中脾、腸系膜淋巴結(jié)等中的Tregs的數(shù)量，有效影響Treg相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)，薏苡附子敗醬散提取物能抑制Tregs，促進(jìn)MC-38的增殖；健脾固腸方聯(lián)合化療有利于減少腸道淋巴組織中Treg、Th17相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，維持腸道免疫平衡，抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[69]；益氣養(yǎng)陰方可降低肺癌荷瘤小鼠體內(nèi)Foxp3表達(dá)，調(diào)節(jié)Tregs細(xì)胞分化，降低IL-10、TGF-β的表達(dá)，改善細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)，調(diào)節(jié)重塑腫瘤免疫[70]。在乳腺癌荷瘤小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，西黃丸以劑量依賴的方式降低PI3K、AKT蛋白表達(dá)，促進(jìn)Tregs凋亡，減少瘤內(nèi)Tregs的數(shù)量，達(dá)到抗腫瘤作用[71]，有研究證明，西黃丸能上調(diào)Tregs細(xì)胞中促分裂原激活的蛋白激酶的激酶1、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的蛋白激酶、c-Jun氨基末端激酶1、激活蛋白-1表達(dá)，促進(jìn)Tregs細(xì)胞凋亡[72]。

3 結(jié)語

免疫細(xì)胞的本職是監(jiān)視和清除外來抗原和內(nèi)在癌變細(xì)胞，而腫瘤微環(huán)境利用免疫細(xì)胞使之成為腫瘤生存和發(fā)展的幫手，如何恢復(fù)免疫細(xì)胞的免疫監(jiān)視和清除功能，是目前眾多腫瘤免疫治療的主要目標(biāo)。中醫(yī)藥可通過調(diào)控免疫細(xì)胞間平衡、改變腫瘤內(nèi)部浸潤(rùn)情況、增強(qiáng)免疫活性細(xì)胞功能、逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞抑制表型極化等方法激活免疫系統(tǒng)狀態(tài)，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但是，這些實(shí)驗(yàn)并未深入涉及相關(guān)的機(jī)制研究，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究起步晚，關(guān)于中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分子機(jī)制和信號(hào)通路方面的研究仍不足。中醫(yī)藥對(duì)免疫檢查位點(diǎn)調(diào)節(jié)作用的研究尚不深入。今后，應(yīng)在中醫(yī)藥如何調(diào)節(jié)免疫檢查位點(diǎn)，調(diào)控腫瘤微環(huán)境內(nèi)平衡，干預(yù)腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞以及免疫細(xì)胞間相互作用從而抑制腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移方面進(jìn)行深入研究。