甲狀腺微小乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估的研究進展

武元元， 王軍

甘肅省腫瘤醫(yī)院頭頸外科，蘭州 730050

1988年世界衛(wèi)生組織將腫瘤直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）定義為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]，2014年全球癌癥報告顯示PTMC在新發(fā)甲狀腺癌中的占比已超過50%[2]。目前，治療性頸淋巴清掃術(shù)在分化型甲狀腺癌手術(shù)治療中的應(yīng)用已成共識。對于臨床淋巴結(jié)陰性（cN0）的PTMC是否行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)（prophylactic central lymph node dissection，PCND）國內(nèi)外爭議較大[3,4]。本文就PTMC頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（central lymph node metastases，CLNM）范圍、危險因素及評估等的研究進展作一綜述。

1 頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)范圍

美國頭頸外科協(xié)會于1991年首次描述頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的解剖范圍[5]：上界為舌骨、側(cè)界為頸總動脈、下界為胸骨上切跡，包括喉前淋巴結(jié)、氣管前淋巴結(jié)、氣管旁淋巴結(jié)和甲狀腺周圍淋巴結(jié)。2009年美國甲狀腺學(xué)會對中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的范圍進行較為明確的定義[6]：上界為舌骨，側(cè)界為頸總動脈，前界為頸深筋膜淺層，后界為頸深筋膜深層，下界為頭臂干動脈平面，因此上縱隔淋巴結(jié)也被納入其中。我國2012版《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》中指出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的范圍[7]：上界為甲狀軟骨、側(cè)界為頸動脈鞘內(nèi)緣、下界為胸腺，包括氣管前淋巴結(jié)、喉前淋巴結(jié)、氣管旁淋巴結(jié)。目前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)解剖范圍的爭議主要是下界平面的確定，這關(guān)系到PCND是否包含上縱隔淋巴結(jié)清掃。對于大部分PCND而言，同時行上縱隔淋巴結(jié)清掃可通過頸部低位切口完成而無需胸骨劈開，不會顯著增加并發(fā)癥[8]。因此，筆者認(rèn)為外科醫(yī)師可結(jié)合自身經(jīng)驗及患者病情在PCND時選擇性進行上縱隔淋巴結(jié)清掃。

2 PTMC頸部CLNM的危險因素

2.1 性別和年齡

眾多研究表明男性是cN0期PTMC頸部CLNM的危險因素，亦有少數(shù)不同結(jié)論，兩項針對PTMC患者CLNM危險因素進行薈萃分析得出的關(guān)于男性與CLNM相關(guān)性的結(jié)果完全相反[9～12]，可能與研究的納入標(biāo)準(zhǔn)、手術(shù)方式及樣本量的差異有關(guān)。筆者團隊通過對11619例cN0期PTMC患者CLNM的危險因素進行meta分析進一步證實男性是CLNM的獨立預(yù)測因素[13]。

目前普遍認(rèn)為年齡＜45歲是PTMC患者CLNM的危險因素，亦有研究認(rèn)為＜55歲是CLNM的危險因素[14]。Oh等[15]將2329例cN0期PTMC患者分成3個年齡組（＜40歲，40～55歲，≥55歲）研究發(fā)現(xiàn)：不同年齡組PTMC患者CLNM的發(fā)生率差異明顯，＜40歲是大容量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移數(shù)目＞5個）的危險因素。Ito等[16]分析1235例PTMC患者年齡與腫瘤進展的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，年齡越小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，60歲以上患者很少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，低齡可作為預(yù)測PTMC頸部CLNM的危險因素，但缺乏統(tǒng)一的年齡節(jié)點標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 腫瘤大小及位置

PTMC患者腫瘤直徑＞0.5 cm時CLNM發(fā)生率更高[15,17]，并與大容量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[18]，但這一分界標(biāo)準(zhǔn)缺乏明確有力的依據(jù)。Lee等[19]將275例PTMC患者分別以0.5、0.6、0.7、0.8、0.9 cm為分界值進行研究發(fā)現(xiàn)，CLNM增加主要取決于腫瘤直徑＞0.7 cm的患者，0.7 cm作為分界值更為恰當(dāng)。越來越多的研究和中心傾向于將0.7 cm作為分界值并且證實腫瘤直徑＞0.7 cm時CLNM發(fā)生率顯著增加[20～22]。

有研究表明腫瘤位于下極時PTMC患者CLNM風(fēng)險顯著增加[23,24]，但相關(guān)研究較少，且結(jié)果存在爭議[17]。

2.3 多灶性

研究表明多灶PTMC患者的CLNM風(fēng)險較單灶患者增加17.9倍[25]，meta分析的結(jié)果證實多灶癌是PTMC發(fā)生CLNM的獨立危險因素[12,13]。筆者認(rèn)為多灶癌是PTMC腺體內(nèi)播散／轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)形式，而這種易播散性也可能體現(xiàn)在腺外轉(zhuǎn)移。此外，腺體內(nèi)轉(zhuǎn)移可能是通過連接腺葉及峽部之間豐富的淋巴系統(tǒng)發(fā)生的，因此雙側(cè)癌可以看做是多灶癌中的一種類型。相關(guān)研究也指出多灶癌和雙側(cè)癌之間存在聯(lián)系，約84%的多灶PTMC是雙側(cè)癌[26]。

2.4 腺外侵犯

腺外侵犯作為PTMC頸部CLNM的危險因素已被廣泛認(rèn)可。研究表明不同亞型的腺外侵犯對PTMC患者CLNM的預(yù)測價值相似[12]，但是，微小腺外侵犯通常無法在術(shù)前或術(shù)中確定，因此對CLNM的預(yù)測價值有限。由于包膜受侵是腺外侵犯的早期階段，有學(xué)者通過超聲評估癌灶邊緣與甲狀腺包膜的關(guān)系來判斷有無腺外侵犯進而預(yù)測CLNM[27,28]。但是，究竟二者關(guān)系達到何種程度時判定為腺外侵犯更為合理則需要深入研究。

除了上述因素外，亦有文獻報道BRAFV600E突變是PTMC頸部CLNM的危險因素[29]，但多數(shù)研究不支持這一觀點[9,12,30]。

3 PTMC頸部CLNM的評估

3.1 影像檢查

超聲因其簡便、無創(chuàng)等優(yōu)勢廣泛應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前評估，對于診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性較高。但是，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)位置較深，內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，回聲雜亂，而且受胸骨遮擋和氣管內(nèi)氣體干擾，超聲很難完全準(zhǔn)確顯示，因此診斷價值有限。研究顯示cN0期PTMC患者術(shù)后CLNM的發(fā)生率高達15.3%～50.6%[13]，但術(shù)前超聲診斷CLNM的敏感性僅為10.9%～38%[31,32]。此外，CLNM的超聲診斷往往需要經(jīng)驗豐富的高年資專科醫(yī)生操作完成，這在實際臨床工作中通常難以實現(xiàn)。

增強CT是評估PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效手段。一項納入17個研究的薈萃分析結(jié)果顯示：增強CT診斷甲狀腺乳頭狀癌CLNM的敏感性和特異性分別為55%和87%[33]，明顯優(yōu)于超聲，但是研究中未進行PTMC患者亞組分析。另一項研究發(fā)現(xiàn)CT診斷PTMC頸部CLNM的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性均高于超聲（19%vs 12%,100%vs 89.8%,62.8%vs 54.1%），但二者聯(lián)合時診斷效能并未提高[34]。韓國一項多中心的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[35]：增強CT可顯著增加咽后/上縱隔和頸部陽性淋巴結(jié)的檢出率（50%和21.3%），而CLNM的檢出率僅增加了8.9%，且主要發(fā)生于非PTMC患者（15%vs 4.8%），提示增強CT并不能提高診斷PTMC患者CLNM的敏感性。因此增強CT在臨床上常規(guī)用于PTMC頸部CLNM的評估仍有爭議。

3.2 評分系統(tǒng)

3.2.1 基于標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)的評分 馬文卿等[36]通過統(tǒng)計學(xué)方法確定年齡、多灶性、腫瘤大小、腫瘤與甲狀腺包膜的關(guān)系，以及超聲造影腫瘤周邊增強情況6個變量是PTMC患者CLNM的獨立危險因素，根據(jù)Logistic回歸方程計算各變量標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)分別進行賦值評分，建立Logistic評分模型，當(dāng)評分≥7分時（滿分為22分），建議行PCND。Xiang等[37]研究認(rèn)為性別、年齡、腫瘤大小、癌灶直徑總和、腫瘤位置、腺外侵犯是CLNM的獨立危險因素，并構(gòu)建出預(yù)測PTMC患者CLNM的10分制評分系統(tǒng)，當(dāng)評分≥2分時，高度懷疑CLNM并建議行PCND。Cai等[27]根據(jù)腫瘤大小、腫瘤位置、腺外侵犯、形態(tài)不規(guī)則、結(jié)節(jié)與甲狀腺包膜的關(guān)系、腫大淋巴結(jié)6項危險因素構(gòu)建預(yù)測CLNM的10分制評分系統(tǒng)，建議對評分＞5分的cN0期PTMC患者行PCND。該類評分方法的優(yōu)點在于操作簡單，容易理解。缺點在于年齡和腫瘤大小等連續(xù)型變量必須轉(zhuǎn)化為分類變量（多為二分類），評分系統(tǒng)不能完全反映不同分層年齡和腫瘤大小對發(fā)生CLNM的預(yù)測貢獻。

3.2.2 基于超聲風(fēng)險分層的評分Xu等[38]基于4個超聲特征構(gòu)建預(yù)測cN0期PTMC患者CLNM的評分系統(tǒng)。風(fēng)險評分（risk score，RS）=1.5×（內(nèi)部點狀血流信號）+1.6×（多灶性腫瘤）+1.7×（聲觸診組織彈性成像彈性面積比＞1）+3.0×（包膜受侵），其中4個超聲特征各占1分，未出現(xiàn)者記為0分。根據(jù)分值大小分為5級：I級（RS＜1.5），II級（1.5＜RS≤3.0），III級（3.1＜RS≤4.7），IV級（4.8＜RS≤6.3），V級（6.4＜RS≤7.8），I～V級PTMC患者CLNM發(fā)生率分別為3.4%，13.3%，54.2%，72.2%，100%。該評分方法引入RS概念并將其分為5個等級，可根據(jù)RS級別預(yù)測PTMC患者發(fā)生CLNM的風(fēng)險大小。其最大缺點在于僅納入超聲特征作為預(yù)測因素，忽略了臨床病理特征，因此對CLNM的預(yù)測準(zhǔn)確性有限，而且臨床醫(yī)師應(yīng)用困難。3.2.3 基于諾模圖的評分Lin等[39]通過分析SEER數(shù)據(jù)庫資料篩選出CLNM的8個危險因素：性別、年齡、種族、腫瘤大小、病理亞型、包膜受累、腺外侵犯程度及多灶性，得出CLNM的Logistic回歸方程，構(gòu)建出PTMC患者CLNM的諾模圖評分模型。Wang等[40]回顧性分析單中心8668例PTMC患者的臨床病理資料，篩選出性別、年齡、腫瘤大小、腺外侵犯、多灶性和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6個獨立危險因素，構(gòu)建PTMC患者CLNM的諾模圖評分模型。男性評33分，年齡＜55歲評35分，腫瘤＞0.5 cm評42分，腺外侵犯評18分，多灶性評15分，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評100分，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評0分，滿分為450分，根據(jù)PTMC患者評分總和對照諾模圖可得出其發(fā)生CLNM可能性的百分率。該類評分方法的優(yōu)點是可視化較強，能夠?qū)B續(xù)型變量進行較多分層，以盡可能反映不同年齡和腫瘤大小分層對發(fā)生CLNM的預(yù)測貢獻。缺點在于開始使用時較難理解，預(yù)測準(zhǔn)確性容易受到諾模圖大小和分辨率的影響。

上述不同評分系統(tǒng)納入的評分指標(biāo)（即危險因素）存在差異且所占權(quán)重差異較大。筆者亦曾構(gòu)建術(shù)前預(yù)測PTC頸部CLNM的評分系統(tǒng)并進行內(nèi)部驗證，但仍然是基于單中心、小樣本的回顧性研究[41]。因此尚需開展大樣本的前瞻性病例對照研究，嚴(yán)格、規(guī)范地評估各危險因素在CLNM中的預(yù)測作用及其權(quán)重，構(gòu)建評分系統(tǒng)后進行外部驗證以評估其預(yù)測效能。此外，還應(yīng)注重評分指標(biāo)是否能夠在術(shù)前準(zhǔn)確判斷，盡可能納入術(shù)前易于獲得且能夠確定的危險因素（如超聲特征及分子標(biāo)記物）。

4 小結(jié)

目前甲狀腺癌的診治需遵循全面、精準(zhǔn)及個體化的原則，因此PTMC患者常規(guī)行PCND爭議不止。受條件和技術(shù)所限，影像學(xué)檢查診斷CLNM的敏感性不高，通過對超聲科醫(yī)師進行頸部區(qū)域淋巴結(jié)規(guī)范化檢查專項培訓(xùn)，改進設(shè)備以減小CT掃描厚度可能對解決這一難題有所幫助。研究已證實某些臨床病理特征是CLNM的危險因素，通過綜合分析判斷各危險因素之間的相關(guān)性以及其在預(yù)測CLNM中所占的權(quán)重來提高模型預(yù)測的準(zhǔn)確性，完善術(shù)前預(yù)測CLNM的風(fēng)險模型及評分系統(tǒng)，對臨床診療的指導(dǎo)價值更大。在當(dāng)前大數(shù)據(jù)時代背景下，著力開發(fā)一款可供臨床醫(yī)師和患者使用的能夠準(zhǔn)確預(yù)測PTMC患者CLNM的網(wǎng)頁計算器或手機APP是頗具前景和挑戰(zhàn)的研究方向。