中西醫(yī)結合治療潰瘍性結腸炎研究進展*

彭昊，董筠

1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種慢性、非特異性、炎癥性疾病，與克羅恩?。–rohn′s disease，CD）同屬炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的范疇。病變多累及結腸、直腸黏膜和黏膜下層，臨床以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為主癥，中醫(yī)屬于“久痢”“腸澼”等范疇。我國流行病學資料顯示，UC的發(fā)病高峰年齡為20～49歲，未見明顯性別差異［1］，我國目前UC患病率為11.6/10萬，且患病率與發(fā)病率逐年升高，成為消化系統(tǒng)領域難治性慢性疾病之一。近年來，中西醫(yī)均對UC的病因、發(fā)病機制、治療等方面展開深入研究，現(xiàn)對其進展做一綜述。

1 西醫(yī)對潰瘍性結腸炎的認識

1.1 病因和發(fā)病機制目前尚未發(fā)現(xiàn)UC明確的病因，其發(fā)生發(fā)展可能和遺傳、免疫、環(huán)境、心理、腸道微生態(tài)等因素相關。遺傳易感者在上述一種或多種因素的作用下導致腸道黏膜屏障受損，誘發(fā)異常免疫反應，進展成為潰瘍性結腸炎或其他疾病。

1.1.1 遺傳因素 UC發(fā)病存在家族聚集性，約12%的UC患者具有IBD家族史［2］。不同種族的UC患者發(fā)病率也存在差異［3］，如白種人發(fā)病率高于黑種人和黃種人，猶太人發(fā)病率是非猶太人發(fā)病率的3倍以上［4］。UC發(fā)病還具有遺傳易感性［5］，其發(fā)病主要在于基因，當人體內的某些基因或表達、或突變、或缺失時，UC的易感性將極度增高。有研究發(fā)現(xiàn)［6］，人類淋巴細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因在3 200例IBD中高度表達，其中HLAI、Ⅱ類分子為抗原遞呈分子，可選擇性聯(lián)合抗原肽段，再轉移到細胞表面，被T細胞識別后啟動免疫反應。此外，人體XBP1基因變異、MUC2基因缺失，都能引起內質網（Endoplasmic reticulum，ER）應激反應，不能分泌黏液保護腸道黏膜，最終誘發(fā)UC。ECM1基因［7］缺失時會影響腸道上皮細胞完整性，從而引起UC發(fā)病。miRNA［8］可影響腸上皮細胞異常凋亡，破壞腸黏膜完整性及腸道屏障，從而使炎癥反應加重。

1.1.3 環(huán)境因素 ANANTHAKRISHNAN A N［9］研究發(fā)現(xiàn)，某些食物成分可能會導致腸內炎性介質和炎性因子的波動，或造成腸道菌群紊亂，從而引起腸道炎癥。高糖、動物脂肪、蛋奶制品等的攝入增加，都有可能成為UC發(fā)生的危險因素。西方研究提示，吸煙使CD風險增加，但可以降低UC發(fā)生的風險，可能的機制是吸煙調節(jié)T細胞、單核巨噬細胞功能和Th1/Th2免疫平衡，對腸道炎癥改善有一定作用。目前尚未發(fā)現(xiàn)與UC發(fā)病直接相關的感染因子，但有關研究表明，UC患兒應用抗生素能夠預防發(fā)病和誘導癥狀緩解。UC患者中有30%以上曾受巨細胞病毒感染［10］，病情越重概率越高。臨床中，部分UC患者也常伴幽門螺旋桿菌感染，但兩者之間是否存在關聯(lián)性，尚缺乏大數(shù)據(jù)的研究證實。

1.1.4 心理因素 研究發(fā)現(xiàn)，精神心理障礙可能加重UC患者腸道炎性反應［11］，或使UC患者腹痛、乏力等軀體癥狀和類腹瀉的腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）樣癥狀遷延反復。同樣，由于“腦-腸軸”的雙向作用，UC患者也有可能出現(xiàn)焦慮、抑郁等精神心理障礙。臨床中對UC患者進行心理測評，依據(jù)心理狀態(tài)進行適當?shù)男睦砀深A或藥物治療，可有效減少疾病活動、胃腸道癥狀，提升患者生活質量。

1.1.5 菌群失調 腸道菌群是人體最豐富的微生物群，發(fā)現(xiàn)的主要細菌為厚壁菌門（49%）、擬桿菌門（23%）、變形桿菌門（21%）和放線菌門（5%），其中，前兩者在健康人的腸道菌群中居主導地位，在IBD患者的腸道菌群中卻明顯減少。近年來，大量實驗表明，菌群失調是UC發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一，“菌-腸-腦軸”［12］或成為闡釋UC發(fā)病機制的突破點。

1.2 西醫(yī)治療進展共識意見提出，UC的治療目標是誘導并維持臨床緩解及黏膜愈合、防治并發(fā)癥、改善生命質量并長期管理［13］。DULAIP S等［14］支持“達標治療”的原則，即在緩解癥狀、恢復生活質量的同時，追求組織學緩解和內鏡緩解（黏膜愈合），其中實現(xiàn)內鏡緩解是核心概念。

1.2.1 氨基水楊酸類藥物 主要用于活動期輕、中度或緩解期維持的UC患者，主要包括柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SASP）和5-氨基水楊酸制劑（5-aminosalicylic acid，5-ASA）兩類。兩類藥物具有類似的作用機制，即抑制腸道過氧化酶，調控炎性因子水平，清除腸道自由基，減少黏膜刺激等［15］。藥物療效與到達病變部位的藥物濃度相關，因此，若UC患者病變僅局限于直腸時，建議局部使用栓劑或（和）灌腸劑，配合藥物口服效果更佳。目前，尚無明確證據(jù)證實5-ASA療效顯著優(yōu)于SASP，但其不良反應和不良事故發(fā)生率更低。

1.2.2 糖皮質激素 主要用于活動期中、重度或難治性的UC患者，該類藥物可通過阻斷多種炎性介質釋放來抑制炎癥反應。但因其維持緩解效果不顯著，長期使用可能引起感染、免疫功能障礙、骨質疏松、消化系統(tǒng)潰瘍等嚴重不良反應，故僅用于疾病的誘導緩解。臨床癥狀緩解后，應逐漸緩慢地減量至停藥。若出現(xiàn)激素抵抗或激素依賴，則應調整治療方案，如免疫抑制劑或英夫利西單抗（infliximab，IFX）或手術治療。

1.2.3 免疫抑制劑 主要用于ASA類、激素無效或激素依賴、激素抵抗時，常見的免疫抑制劑有：①抗代謝的巰嘌呤類藥物（mercaptopurine，MP），包括硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。其中前兩者較為常用，口服后經酶解生成6-硫鳥嘌呤核苷酸誘導T細胞凋亡，從而抑制T細胞增殖，調節(jié)免疫。由于服藥至少3個月才能達到穩(wěn)定的血藥濃度，因此常用于激素或IFX誘導緩解后的維持治療，或與糖皮質激素合用誘導緩解。硫唑嘌呤不良反應發(fā)生率高達31% ～45%，最主要的是骨髓抑制，故臨床中常需要審慎選用。MTX可在硫唑嘌呤干預無效時使用，但其在誘導緩解和維持緩解方面仍存在爭議，多數(shù)醫(yī)者均不建議單一使用。②微生物代謝產物，包括環(huán)孢素（cyclosporine A，CsA）和他克莫司（tacrolimus），兩者的作用機理、短期療效與安全性類似［13，16］。CsA能抑制某些炎性因子的合成，是鈣調磷酸酶抑制劑的一種。其起效快，短期有效率可達60% ～80%，但長期復發(fā)率較高，易出現(xiàn)多毛、震顫、胃腸道不適、腎毒性等不良反應，故建議在服用該藥物期間定期檢測血藥濃度，監(jiān)測不良反應，待癥狀緩解后，逐漸過渡至硫唑嘌呤等藥物維持，一般口服時間不超過6個月。

（3）成人和兒童酚類非致癌指數(shù)分別為4.77×10-2和 1.02×10-1，均低于 UE EPA規(guī)定相應標準參考值。通過口-小麥、玉米和果蔬對人體健康所造成的非致癌危害分別為 1.79×10-2~4.26×10-2 、 1.98×10-2~3.53×10-2 和 1.01×10-2~2.41×10-2。NP、BPA和OP各自對人體造成的非致癌風險分別為 3.00×10-2~6.60×10-2、1.56×10-2~3.09×10-2和 2.20×10-3~5.16×10-3。

1.2.4 生物制劑 當重度UC靜脈激素抵抗或免疫抑制劑無效、不耐受或活動期UC伴嚴重腸外表現(xiàn)時，可酌情使用生物制劑。主要是TNF-α，如IFX、阿達木單抗等。其作用機制為TNF-α單抗與TNF-α結合形成免疫復合物阻斷炎癥反應，誘導炎性細胞凋亡，促進黏膜修復［16］。與傳統(tǒng)藥物相比，生物制劑療效更優(yōu)，不良反應較少，患者耐受度高，但費用較昂貴，故臨床全面應用尚存在阻力。

1.2.5 微生態(tài)制劑 菌群失調是UC發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，微生態(tài)制劑可改善腸道微環(huán)境紊亂、抑制有害病菌生長、調節(jié)腸黏膜免疫作用及腸道屏障功能，從而控制腸道炎癥及維持緩解。目前，臨床中常使用雙歧桿菌、乳酸桿菌、各種混合共生菌等微生態(tài)制劑聯(lián)合作為UC的輔助治療，但由于不同益生菌作用機理不同，因此，依據(jù)個體特定的內源性腸道菌群組成特點，選擇靶向益生菌，將是未來一段時間內的研究方向。

1.2.6 非藥物治療 糞菌移植（fecal microbiota tiansplantation，F(xiàn)TM）是將健康供體糞便中的腸道菌群移植到UC患者的胃腸道內，以期建立正常的腸道微生態(tài)環(huán)境。一項前瞻性隊列研究［17］對98名輕中度UC患者進行傳統(tǒng)治療（A組）12周后，將未緩解的患者依據(jù)其意愿分為傳統(tǒng)治療B組、FMT1組和FMT2組。結果顯示，ASA類藥物加FTM治療誘導UC緩解率明顯高于ASA類藥物加糖皮質激素和/或免疫抑制劑治療，且不良反應率更低。

干細胞移植可替代機體原有的造血干細胞重建造血和免疫功能，也有助于修復損傷的結腸黏膜，是治療UC的關鍵。研究證實［18］，干細胞移植能夠改善UC大鼠結腸黏膜的充血、水腫、糜爛、潰瘍的程度，使病情得到改善。

高壓氧（Hyperbaric oxygen，HBO）療法，指將UC患者置于高壓純氧倉環(huán)境，使其吸收氧氣，通過減輕炎癥反應、改善黏膜缺氧、抑制氧化應激、促進干細胞分化、促進傷口愈合等［19］機制達到治療目的。

1.2.7 手術治療 當UC患者出現(xiàn)穿孔、大出血或癌變時，需及時采取手術治療。當重度UC內科治療效果不明顯，或藥物不良反應危及患者生命等均可考慮手術治療。

2 中醫(yī)對潰瘍性結腸炎的認識

2.1 病因病機中醫(yī)學并沒有關于潰瘍性結腸炎病名的記載，但根據(jù)其腹痛、腹瀉、黏液膿血便等臨床癥狀及遷延難愈易復發(fā)的疾病特點，可將其歸屬于中醫(yī)學“久痢”“痢疾”“泄瀉”“休息痢”“腸澼”“腸風”等范疇。一般認為，其發(fā)病基礎是脾胃虛弱，誘導因素為感受外邪或飲食、情志的異?！，F(xiàn)代醫(yī)家認為，UC的病機是在素體稟賦不足、脾腎虛弱的基礎上，濕、熱、瘀、毒、痰等邪搏結于腸腑，使氣血運行不暢，血敗肉腐，腸絡損傷，發(fā)為此病。病位在大腸，與脾、肝、腎、肺諸臟的功能失調有關。

2.2 中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀

2.2.1 辨證論治 丁洪匯［20］以芍藥湯加減治療濕熱內蘊證UC，治愈率（47.4%）和有效率（94.7%）均明顯高于對照組，且UC患者的臨床癥狀及黏膜愈合情況均得到改善。多項研究證實［21-22］，芍藥湯可減輕小鼠體內血清TNF-α、IL-6、IL-4、內皮素（endothelin，ET）含量，減輕腸道組織損傷及炎癥反應，保護和修復腸道黏膜。

研究發(fā)現(xiàn)［23-25］，白頭翁湯聯(lián)合美沙拉嗪治療可降低熱毒熾盛型UC患者血清中TNF-α、IL-17、IL-23水平，從而抑制炎癥反應。參苓白術散、芪仙苡醬煎對脾虛濕蘊型UC患者的不適癥狀和黏膜損傷有改善作用。

張煒娟［26］用烏梅丸聯(lián)合美沙拉嗪治療寒熱錯雜UC，有效率為90%，明顯高于美沙拉嗪單用的70%，且復發(fā)率（5%）更低。雷娜等［27］研究發(fā)現(xiàn)，槐花散合桃花湯加減可誘導活動期寒熱錯雜型UC緩解，并能調節(jié)炎癥因子表達和免疫功能，減輕炎癥反應，促進黏膜愈合，減少復發(fā)，其療效優(yōu)于5-ASA/糖皮質激素的西醫(yī)治療方案。

近來研究表明［28］，痛瀉要方可抑制炎性促進因子IFN-γ和IL-17的表達，提高炎性抑制因子IL-4和IL-10的水平，促使炎性平衡，從而發(fā)揮肝郁脾虛型UC的治療作用。四神丸加減可治療脾腎陽虛型UC，其作用機制可能是通過調控Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）［29］、NF-кB信號通路［30］而抑制炎性反應，或通過調控IL-4、IL-3、IL-1β等炎性因子的表達，來調節(jié)Th1/Th2免疫平衡［31］。

葉柏教授認為，陰火的形成與UC的發(fā)生密切相關，且起作用影響UC全過程，故常擬駐車丸加減治療陰血虧虛UC。

2.2.2 分期論治 沈洪等［32］隨機選取204名UC患者，給予111例試驗組中藥分期序貫治療，即活動期用清腸化濕方口服配合中藥灌腸，緩解期予扶正清腸方口服。對照組為美沙拉嗪（活動期1 g，每日1次，緩解期0.5 g，每日3次）?？偗煶?4周。結果顯示，中藥分期序貫治療UC患者的緩解率為77.5%，高于對照組美沙拉嗪（74.2%）；復發(fā)率（8.1%）低于對照組（23.3%），從而證實，中藥序貫治療能夠有效誘導UC緩解，并防止其復發(fā)。

任青偉等［33］提出，“調天癸、清熱毒”的中藥分期序貫方案，即活動期以“清熱毒”為法，予敗毒理腸湯；緩解期以“調天癸”為法，依據(jù)天癸或至液阻滯、或至神不和、或至氣虛弱不同而形成的脾胃濕阻證、或肝脾失調證、或脾腎虧損證，分別采用加味葛根芩連湯、或抑肝扶脾湯、或理中丸合四神丸加減治療，以調液、和神、益氣，療程共24周。對照組為美沙拉嗪（活動期1 g，每日1次，緩解期0.5 g，每日3次）。結果顯示，分期序貫方案復發(fā)率（18.18%）低于對照組（35.48%），說明該分期序貫療法具有較好的遠期療效。

張小萍認為，UC病以脾胃虛弱為本，濕熱瘀毒、肝郁氣滯為標。自擬張氏潰結I-4號方進行活動期及緩解期的分期治療，效果顯著［34］。

2.2.3 專方專藥 沈洪教授認為，UC病機以濕熱蘊積腸道為主，以芍藥湯化裁，創(chuàng)立清腸化濕方，該方由黃連、黃芩、白頭翁、炒當歸、炒白芍、木香、肉桂、生地榆、白蘞、生甘草等藥物組成［35］，有抑制炎癥反應、促進潰瘍愈合等功效［36-37］。

李軍祥教授認為，UC發(fā)病以脾胃虛弱為本，以濕熱蘊腸、瘀血阻絡、氣血失調為標，創(chuàng)制清腸溫中方，該方由黃連、炮姜、苦參、青黛、木香、三七、地榆炭、炙甘草組成，并隨癥加減［38］。研究證實［39］，治療寒熱錯雜、濕熱瘀阻型輕中度UC患者時，該方的有效率與美沙拉嗪單用無顯著差異，但能夠提高UC患者的生活質量，降低疾病活動度。此外，黃芪仙鶴草湯（黃芪、仙鶴草、白術、烏梅、細辛、五倍子等）［40］可下調UC患者血清中的TNF-α、IL-6的水平。2.2.4 中藥灌腸 中藥保留灌腸因具有藥物可直達病灶而促進潰瘍愈合、藥物生物利用度和治愈率高、不良反應小，避免肝臟代謝等優(yōu)點，成為中醫(yī)藥治療UC的重要手段。

喬鑫等［41］將68例活動期UC患者隨機分成兩組，對照組予以柳氮磺胺吡啶口服，觀察組在此基礎上加予清熱解毒生肌湯（生黃芪20 g，白頭翁15 g，黃柏、紅藤、秦皮、地榆、制乳香、沒藥、白及、兒茶、煅石膏、五倍子、枯礬各10 g，槐花5 g，黃連、三七粉各3 g），每日1次，療程為2周。結果顯示，觀察組有效率（91.18%）高于對照組（70.59%），差異有統(tǒng)計學意義，同時，在癥狀改善、腸道黏膜修復、炎性因子水平改善等方面，優(yōu)于單用柳氮磺胺吡啶口服。

此外，研究發(fā)現(xiàn)［42-43］，清熱燥濕方（苦參15 g，黃芩15 g，白頭翁20 g，地榆20 g，白及12 g，石榴皮15 g，五倍子15 g）保留灌腸更能穩(wěn)定UC大鼠體內Th1/Th2的動態(tài)平衡，抗炎機制強于柳氮磺胺吡啶。自擬潰結灌腸方（荔枝草30 g，茜草炭10 g，紫草15 g，五倍子5 g）可抑制炎性細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α的釋放，而減輕炎癥反應。

2.2.5 針灸治療 針灸治療是中醫(yī)外治UC的方法之一。薛丹等［44］將100例UC患者隨機均分為兩組，針灸組給予俞募配穴法（取穴：大腸俞、天樞、胃俞、中脘、脾俞、章門），配合TDP燈照射，每日1次，10次1個療程，共4個療程。對照組為美沙拉嗪0.5 g，每日3次口服。另選擇50名健康自愿者為空白對照組。結果發(fā)現(xiàn)，俞募配穴溫針灸療法在改善UC患者不適癥狀、促進黏膜修復等方面的效果與美沙拉嗪相近。趙巖等［45］研究發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪聯(lián)合溫針灸治療UC的有效率（96.4%）明顯高于美沙拉嗪單用（75.0%）。其作用機制可能是，美沙拉嗪聯(lián)合溫針灸能夠調控炎性因子TNF-α、IL-1β和IL-10的表達。此外，針灸配合中藥口服或灌腸治療，能夠有效提高UC患者的近遠期療效［46-47］。

3 結語

近年來，關于UC的病因及發(fā)病機制的探討愈發(fā)廣泛和深入，并取得了較大進展。如前文所述，從UC的遺傳易感因素著手，探討特定作用靶點，或許是將來一段時間的研究熱點?！澳X-腸-腸道菌群軸”觀點已逐步完善，糞菌移植、微生態(tài)制劑等方法也逐漸應用于臨床。研究證實，中醫(yī)、西醫(yī)治療UC均具備獨特的優(yōu)勢，中西醫(yī)結合治療效果更佳，但仍有一些問題值得我們探討。治療過程中，中西醫(yī)藥物，尤其是中藥對UC的藥理學機制和作用靶點仍有待挖掘及更新。中醫(yī)的證候研究尚缺乏大樣本、多中心的數(shù)據(jù)比對。如大部分研究采用有效率和緩解率作為療效判定標準，對復發(fā)和不良事件的發(fā)生缺少長時間的追蹤和關注。臨床治療中，患者癥狀可以得到緩解，但黏膜愈合和組織學緩解，如何優(yōu)化治療方案，需進一步探索研究。