心臟瓣膜病治療：經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療的適應(yīng)人群
——2020年ACC/AHA瓣膜病管理指南解讀和思考

杜 俁， 劉 巍， 周玉杰

瓣膜性心臟病是全球高齡人群致死和致殘的主要疾病之一。據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)道，2017年全球范圍內(nèi)估算有1 260萬鈣化性主動脈疾病患者，1 810萬退行性二尖瓣疾病患者。其中10.27萬鈣化性主動脈疾病患者和3.57萬退行性二尖瓣疾病患者死亡。更為嚴(yán)峻的是，自1990年以來，由于人口增長和老齡化，非風(fēng)濕性瓣膜性心臟病患者死亡率增加了112%[1]。近年來，經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療技術(shù)蓬勃發(fā)展，證據(jù)不斷完善，適應(yīng)證逐步拓寬，有望使得更多瓣膜性心臟病患者獲益。本文主要就經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療適應(yīng)人群進(jìn)行探討。

1 治療主動脈瓣狹窄(aortic stenosis,AS)

AS發(fā)病率隨年齡增長而逐漸升高，中度以上AS在65歲以上人群中發(fā)病率約為2%，在85歲以上人群中約為4%。美國胸外科醫(yī)師學(xué)會聯(lián)合美國心臟病學(xué)會經(jīng)導(dǎo)管瓣膜介入治療(Society of Thoracic Surgeons and American College of Cardiology Transcatheter Valve Therapy,STS-ACC TVT)注冊研究顯示，2019年全美經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)手術(shù)量首次超過各種形式的外科主動脈瓣置換術(shù)(surgical aortic valve replacement,SAVR)[2]，業(yè)已成為癥狀性重度AS的重要治療手段之一。即使受到疫情影響，我國2020年TAVR總量也創(chuàng)下新高，達(dá)3 500例。既往指南對于TAVR適應(yīng)人群的推薦主要依據(jù)外科危險(xiǎn)分層，且尚未納入低風(fēng)險(xiǎn)患者。但隨著近年來一系列重要隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)結(jié)果公布，目前TAVR適應(yīng)證已覆蓋從極高危到低危各種外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的癥狀性重度AS，也包括主動脈生物瓣衰敗后“瓣中瓣”治療。2020年美國心臟病學(xué)會(American College of Cardiology,ACC)/美國心臟協(xié)會(American Heart Association,AHA)瓣膜病管理指南(以下簡稱“新指南”)[3]指出，對于擬行生物瓣置換的重度AS患者，選擇SAVR還是經(jīng)股動脈TAVR需評估患者的癥狀、年齡、預(yù)期壽命、瓣膜耐久性和解剖條件等因素。若無經(jīng)股動脈TAVR解剖禁忌，以下患者可優(yōu)先選擇TAVR：(1)有癥狀，年齡>80歲或預(yù)期壽命<10年(1類推薦，A級證據(jù))；(2)有癥狀，外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高或禁忌，且預(yù)計(jì)TAVR術(shù)后預(yù)期壽命至少12個(gè)月，生活質(zhì)量得以改善(1類推薦，A級證據(jù))。對于無經(jīng)股動脈TAVR解剖禁忌、年齡65～80歲的癥狀性重度AS患者，應(yīng)由醫(yī)患雙方共同抉擇行SAVR還是TAVR(1類推薦，A級證據(jù))[3]。因此，相比于早期指南，新指南更強(qiáng)調(diào)評價(jià)TAVR瓣膜耐久性和患者解剖條件。不同于應(yīng)用臨床已逾50年的SAVR瓣膜，目前關(guān)于TAVR瓣膜長期耐久性的證據(jù)仍不充分。雖然對接受第一代TAVR瓣膜[CoreValve(美敦力)和SAPIEN(愛德華)]治療患者的中-長期隨訪顯示，瓣膜結(jié)構(gòu)衰敗和再介入發(fā)生率普遍較低，但此類高齡、手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者隨訪過程中因死亡而刪失比率較高，且不同研究間對瓣膜衰敗和再介入標(biāo)準(zhǔn)的定義存在差異[4-5]。因此，不同年齡段和不同類型TAVR瓣膜(5～6年以上的)長期耐久性和再介入數(shù)據(jù)仍然匱乏，這是制約TAVR適應(yīng)證進(jìn)一步向低危、低齡等預(yù)期壽命較長AS患者拓展的主要因素。對TAVR相關(guān)解剖條件的評估包括二葉式主動脈瓣、左室流出道鈣化程度、冠狀動脈開口高度和股動脈入路條件等。二葉式主動脈瓣是目前TAVR相關(guān)RCT的解剖學(xué)排除標(biāo)準(zhǔn)，新指南對于癥狀性重度二葉式AS行TAVR僅作出2b類推薦(B類證據(jù))，但臨床上TAVR治療二葉式AS并不少見。近期美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐盟已從SAPIEN 3(愛德華)和Evolut R/Pro(美敦力)的商業(yè)標(biāo)簽中移除對其行TAVR治療二葉式AS的警告。二葉式主動脈瓣狹窄行經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換(Bicuspid Aortic Stenosis Transcatheter Aortic Valve Replacement,Bicuspid AS TAVR)注冊研究從33個(gè)中心納入576例二葉式AS患者和5 900例三葉式AS患者，經(jīng)傾向性評分匹配，發(fā)現(xiàn)相比于三葉式AS患者，二葉式AS患者行TAVR術(shù)中轉(zhuǎn)外科手術(shù)、置入第二個(gè)瓣膜、中度及以上瓣周漏和器械失敗發(fā)生率均較高；然而在置入新一代TAVR瓣膜[SAPIEN 3(愛德華)、Lotus(波士頓科學(xué))和Evolut R(美敦力)]亞組中，二葉式AS患者以上操作相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)不再高于三葉式AS[6]。近期發(fā)表的STS/ACC TVT注冊數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，使用新一代SAPIEN 3瓣膜(愛德華)治療二葉式AS與三葉式AS相比，30 d(2.6% vs 2.5%，log rank檢驗(yàn)：P=0.82)和1年(10.5% vs 12.0%，log rank檢驗(yàn)：P=0.31)死亡率相似，30 d(2.0% vs 2.4%，95%CI：-1.3%～0.7%)和1年(3.2% vs 2.5%，95%CI：-1.3%～2.7%)中度及以上瓣周漏發(fā)生率相似。但二葉式AS患者術(shù)中轉(zhuǎn)外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯較高(0.9% vs 0.4%，95%CI：0%～0.9%)，30 d卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯較高(2.5% vs 1.6%，log rank檢驗(yàn)：P=0.02)[7]。二葉式主動脈瓣狹窄經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)(Bicuspid Aortic Valve-aortic Stenosis Transcatheter Aortic Valve Replacement,BAV-AS TAVR)注冊研究中基于計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)評估二葉式AS的隊(duì)列納入1 034例患者[平均美國胸外科醫(yī)師學(xué)會(Society of Thoracic Surgeons,STS)評分3.7%，男性占59%(610/1 034)]，1型二葉瓣(嵴型)占89.7%(927/1 034)，其余為0型，均使用新一代瓣膜。研究證實(shí)，主動脈瓣嵴中度及以上鈣化和瓣葉鈣化體積超過隊(duì)列中位鈣化體積(382 mm3)均與2年死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。而同時(shí)合并嵴和瓣葉嚴(yán)重鈣化的二葉式AS患者并不少見(占26%)，且這部分患者主動脈根部損傷、中度及以上瓣周漏、30 d和2年死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。以上證據(jù)表明，新一代TAVR瓣膜用于二葉式AS似乎是可行的，術(shù)前CT評估有助于篩選解剖條件不適合TAVR的二葉式AS患者[如嵴和(或)瓣葉嚴(yán)重鈣化]，若這部分患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不高，推薦其行SAVR似乎更合理。值得一提的是，我國接受TAVR患者較歐美更年輕，二葉式AS比例更高，嚴(yán)重鈣化二葉瓣更常見，為此中國專家創(chuàng)新性地提出了“高位釋放”、“小一號瓣膜”和“瓣環(huán)上測量”等理念，對二葉式AS行TAVR取得了不錯(cuò)的效果。但國內(nèi)TAVR仍然以第一代不可回收瓣膜為主，其治療二葉式AS患者的長期有效性還有待進(jìn)一步探索。對于無癥狀性重度AS，新指南僅推薦合并左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<50%或擬行其他心臟外科手術(shù)患者行TAVR或SAVR(1類推薦)[3]。目前尚無對比TAVR和SAVR治療無癥狀性重度AS的RCT，三項(xiàng)相關(guān)RCT正在進(jìn)行中：(1)評估經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換和定期隨訪觀察對于無癥狀重度主動脈瓣狹窄患者的療效(Evaluation of Transcatheter Aortic Valve Replacement Compared to Surveillance for Patients with Asymptomatic Severe Aortic Stenosis，EARLY-TAVR)試驗(yàn)(NCT03042104)按1∶1隨機(jī)1 109例無癥狀性重度AS患者接受早期TAVR或保守治療，研究首要復(fù)合終點(diǎn)為全因死亡、所有卒中和非計(jì)劃性心血管病入院。研究對象按照其是否能完成運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)進(jìn)行分層。(2)評估基于左室功能受損的生物標(biāo)志物指導(dǎo)早期主動脈瓣置換術(shù)對于無癥狀的重度主動脈瓣狹窄患者的療效(Early Valve Replacement Guided by Biomarkers of LV Decompensation in Asymptomatic Patients with Severe AS,EvolVeD)試驗(yàn)(NCT03094143)采用心臟磁共振成像技術(shù)評價(jià)無癥狀性AS患者心肌纖維化，將存在心肌纖維化的患者隨機(jī)分為TAVR組和保守治療組，擬納入1 000例患者。(3)評估無癥狀的重度主動脈瓣狹窄早期行瓣膜置換的療效(the Early Valve Replacement in Severe Asymptomatic Aortic Stenosis Study,EASY-AS)試驗(yàn)(NCT04204915)擬證實(shí)早期SAVR或TAVR可降低無癥狀性重度AS患者心源性死亡和因心力衰竭(heart failure,HF)再入院復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)。對于LVEF<50%的重度AS患者，新指南推薦行主動脈瓣置換術(shù)(1類推薦)，究竟選擇TAVR或SAVR可參考上文中新指南對癥狀性重度AS的推薦[3]。對這類高風(fēng)險(xiǎn)患者，TAVR相比于SAVR似乎吸引力更大：(1)TAVR創(chuàng)傷較小，可避免開胸手術(shù)引起的心肌缺血；(2)TAVR術(shù)后主動脈有效瓣口面積更大，因而左室后負(fù)荷降低更顯著。但研究表明，LVEF<50%的重度AS患者即使接受TAVR，預(yù)后仍較LVEF正常者差，可能與手術(shù)干預(yù)太晚，術(shù)后心臟功能難以恢復(fù)有關(guān)。Taniguchi等[9]研究發(fā)現(xiàn)，重度AS患者若LVEF介于50%～60%而未行主動脈瓣置換術(shù)(aortic valve replacement,AVR)，其遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)就已明顯升高。因此，研究者建議將AS患者LVEF降低的界值由50%提高到60%，以早期識別和干預(yù)這部分高風(fēng)險(xiǎn)患者。Spitzer等[10]則進(jìn)一步設(shè)想，當(dāng)LVEF降低HF患者AS僅為中度時(shí)便早期行經(jīng)股動脈TAVR，或可減輕患者左室后負(fù)荷，改善HF癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后。為此設(shè)計(jì)了經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換降低重度心力衰竭患者左室后負(fù)荷(Transcatheter Aortic Valve Replacement to Unload the Left Ventricle in Patients with Advanced Heart Failure,TAVR UNLOAD)試驗(yàn)(NCT02661451)，預(yù)計(jì)納入600例中度AS合并LVEF降低HF患者，隨機(jī)分為TAVR+藥物治療組和藥物治療組，主要終點(diǎn)事件為1年時(shí)全因死亡、致殘性卒中、HF再入院、癥狀性主動脈瓣疾病或非致殘性卒中和堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量量表(the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,KCCQ)評分改善情況。

2 治療二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)

MR是最常見的心臟瓣膜疾病。一般人群中度及以上MR患病率為AS患病率的4倍(1.7% vs 0.4%)[11]。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)(transcatheter mitral valve replacement,TMVR)或經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)(transcatheter mitral valve repair,TMVr)治療外科手術(shù)禁忌的原發(fā)性MR已有較多經(jīng)驗(yàn)，盡管目前新型TMVR和TMVr系統(tǒng)層出不窮，但臨床仍然以經(jīng)導(dǎo)管緣對緣二尖瓣修復(fù)術(shù)(transcatheter edge-to-edge mitral valve repair,TEER)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)最多，相應(yīng)器械包括MitraClip(雅培)、PASCAL(愛德華)和國產(chǎn)的ValveClip(紐脈醫(yī)療)、Dragonfly(德晉醫(yī)療)、ValveClamp(捍宇醫(yī)療)。2017年STS-ACC TVT注冊研究納入2013—2015年來自北美145個(gè)中心接受MitraClip治療患者共2 952例[平均年齡82歲，美國胸外科醫(yī)師學(xué)會死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(Society of Thoracic Surgeons predicted risk of mortality,STS-PROM)評分6.1%，原發(fā)性MR占86%]，數(shù)據(jù)分析表明院內(nèi)死亡率為2.7%，手術(shù)即刻成功率為91.8%。對其中1 867例患者隨訪，發(fā)現(xiàn)30 d和1年死亡率分別為5.2%和25.8%，1年因HF再入院發(fā)生率為20.2%[12]。2019年STS-ACC TVT注冊研究數(shù)據(jù)再次證實(shí)了MitraClip的長期療效，同時(shí)發(fā)現(xiàn)隨著手術(shù)中心操作經(jīng)驗(yàn)不斷增多，手術(shù)成功率逐漸升高，手術(shù)時(shí)間逐漸縮短，并發(fā)癥發(fā)生率逐漸降低[13]。因此，對于嚴(yán)重癥狀性[紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅲ或Ⅳ級]重度原發(fā)性MR，若手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高或禁忌，預(yù)期壽命超過1年，且二尖瓣解剖結(jié)構(gòu)適合修復(fù)術(shù)，新指南提高了對TEER推薦等級(推薦等級2a，證據(jù)等級B)[3]。2018年公布了兩項(xiàng)針對TEER治療繼發(fā)性MR的重要RCT：評估功能性二尖瓣反流合并心力衰竭患者接受MitraClip經(jīng)皮介入治療的心血管結(jié)局(Cardiovascular Outcomes Assessment of the MitraClip Percutaneous Therapy for Heart Failure Patients with Functional Mitral Regurgitation,COAPT)試驗(yàn)首次證實(shí)，對于優(yōu)化藥物治療后癥狀仍未緩解的繼發(fā)性MR，使用MitraClip行TEER可降低患者2年HF再住院風(fēng)險(xiǎn)(主要終點(diǎn))和死亡率(次要終點(diǎn))，改善癥狀和生活質(zhì)量[14]。然而，使用MitraClip裝置行經(jīng)皮二尖瓣置換術(shù)治療嚴(yán)重繼發(fā)性二尖瓣反流的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)(Multicentre Randomized Study of Percutaneous Mitral Valve Repair MitraClip Device in Patients with Severe Secondary Mitral Regurgitation,MITRA-FR)卻發(fā)現(xiàn)TEER較優(yōu)化藥物治療未能降低繼發(fā)性MR患者1年和2年死亡以及再出院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的RCT，研究結(jié)果卻大相徑庭，學(xué)界認(rèn)為主要與MITRA-FR試驗(yàn)入選患者M(jìn)R嚴(yán)重程度較輕，而左室明顯增大、功能明顯減低有關(guān)[17]。未來針對COAPT試驗(yàn)和MITRA-FR試驗(yàn)患者水平的薈萃分析和評估MitraClip裝置治療臨床表現(xiàn)顯著的功能性二尖瓣反流合并心力衰竭患者的隨機(jī)對照研究(A Randomized Study of the MitraClip Device in Heart Failure Patients with Clinically Significant Functional Mitral Regurgitation,RESHAPE-HF)試驗(yàn)(NCT01772108)結(jié)果公布，將有助于篩選出能從MitraClip治療中顯著獲益的繼發(fā)性MR患者?；诂F(xiàn)有的證據(jù)，對于TEER治療重度功能性MR，新指南推薦主要參考COAPT試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：接受HF最佳藥物治療后，癥狀仍然明顯(NYHA心功能分級Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ級)，LVEF 20%～50%，左室舒張末期內(nèi)徑≤70 mm，肺動脈收縮壓≤70 mmHg且經(jīng)食管超聲心動圖評估證實(shí)二尖瓣解剖合適TEER(推薦等級2a，證據(jù)級別B)[3]。值得一提的是，TEER操作對二尖瓣解剖條件要求很高，術(shù)前需采用經(jīng)胸和經(jīng)食道超聲心動圖評價(jià)MR嚴(yán)重程度、病因、反流束位置、是否合并二尖瓣狹窄、二尖瓣葉鈣化程度和分布等。理想二尖瓣的解剖條件：閉合緣無病變，瓣葉無或微量鈣化，跨瓣壓差<4 mmHg，瓣口面積≥4.0 cm2，鉗夾區(qū)域長度>10 mm；若為原發(fā)性MR，需滿足：脫垂寬度<15 mm，脫垂距離<10 mm，單一瓣葉病變且瓣葉厚度正常；若為繼發(fā)性MR，則需滿足：瓣葉對合深度<11 mm，對合長度≥2 mm[18]。

3 治療三尖瓣反流(tricuspid regurgitation,TR)

中度及以上TR在一般人群中患病率>0.5%，75歲以上人群>4%。新指南推薦外科手術(shù)糾正左心瓣膜疾病同時(shí)行三尖瓣手術(shù)治療；而對于原發(fā)性或繼發(fā)性孤立TR，因手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)較高(8%～20%)，經(jīng)慎重評估后可考慮三尖瓣手術(shù)治療[3]。雖然經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣治療暫未獲得新指南推薦，但其有望克服傳統(tǒng)外科手術(shù)“創(chuàng)傷大”的缺陷，尤其在TR患者出現(xiàn)嚴(yán)重右室功能不全和終末器官損傷之前早期干預(yù)優(yōu)勢更為明顯。目前正在研究中的器械包括采用瓣環(huán)成形、緣對緣修復(fù)、瓣口反流阻擋器置入等方式完成經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣修復(fù)術(shù)(transcatheter tricuspid valve repair,TTVr)或經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣置換術(shù)(transcatheter tricuspid valve replacement,TTVR)，包括三尖瓣位和非三尖瓣位置入。2021年最新公布的TTVr和TTVR數(shù)據(jù)讓人驚喜。TriClip(雅培)是在MitraClip結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上延長夾閉器長度并增加其開口角度，便于夾合三尖瓣葉。Triluminate研究1年隨訪結(jié)果表明，外科手術(shù)高危的中度及以上TR患者(n=85)使用TriClip行TTVr死亡率較低(7.1%)，87%患者TR嚴(yán)重程度分級較術(shù)前至少下降1級，住院率下降40%，同時(shí)患者生活質(zhì)量明顯改善[19]。我國學(xué)者研發(fā)的Lux-Valve(健世生物)經(jīng)右心房置入，以貼靠支撐和室間隔錨定的方式，在不影響心室功能和三尖瓣及其周圍結(jié)構(gòu)的情況下完成TTVR。早期數(shù)據(jù)表明，Lux-Valve用于無法耐受外科手術(shù)的重度TR患者(n=46)，手術(shù)成功率高達(dá)97.8%(僅1例術(shù)中出現(xiàn)右室穿孔)，中位手術(shù)時(shí)間為150 min。超聲隨訪6個(gè)月證實(shí)TR顯著改善，外周水腫比例由術(shù)前100%下降到2.6%，死亡率為17.4%[20]。

4 結(jié)語

經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療的發(fā)展深刻地影響瓣膜性心臟病治療理念和方式，開啟了介入心臟病學(xué)的第四次革命。TAVR作為全球范圍內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療的先鋒，其適應(yīng)證正在向低齡、低風(fēng)險(xiǎn)人群和AS病程早期階段拓展，期待未來的瓣膜和技術(shù)能進(jìn)一步降低TAVR血管并發(fā)癥、瓣周漏、永久起搏器置入和瓣膜再次介入等潛在風(fēng)險(xiǎn)[21]。就經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣治療而言，使用TEER行TMVr減輕慢性MR嚴(yán)重程度和改善患者生存率的長期有效性數(shù)據(jù)仍然缺乏，經(jīng)股靜脈入路行TMVR也是未來的重點(diǎn)研究方向。因三尖瓣解剖復(fù)雜，患者病情相對嚴(yán)重，且經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣治療操作復(fù)雜，因而該領(lǐng)域進(jìn)展相對緩慢，但從早期數(shù)據(jù)來看，TTVR和TTVr治療TR是可行的。期待未來有更多“頭對頭”對比外科治療或當(dāng)前優(yōu)化藥物治療和經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣治療的高質(zhì)量RCT，以證實(shí)經(jīng)導(dǎo)管三尖瓣治療的安全性和有效性。