妊娠合并新冠肺炎抗病毒治療的藥物安全性評估

鐘秀媚，王凌嵩，駱碧云，楊彩華

2019年12月新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)爆發(fā)，目前疫情已發(fā)展為全球性大流行。妊娠期婦女是該病毒易感人群，對病毒性呼吸系統(tǒng)感染的炎性應(yīng)激反應(yīng)性明顯增高，且病情進(jìn)展快。國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的數(shù)版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(以下簡稱診療方案)推薦的抗病毒治療方案最初推薦α-干擾素(INF-α)和洛匹那韋/利托那韋，后又增加利巴韋林，到2020年3月4日發(fā)布的試行第七版，又新增了磷酸氯喹和阿比多爾。診療方案中推薦的抗病毒藥物，大多是從治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV) 和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV) 的臨床經(jīng)驗(yàn)而來。由于考慮到安全性、倫理、成本等原因，藥物臨床試驗(yàn)基本將孕婦排除在外，以上推薦藥物未在孕婦中批準(zhǔn)使用。原美國 FDA妊娠安全性分級雖可提供一定程度的參考，但目前妊娠期用藥安全性更側(cè)重于循證醫(yī)藥學(xué)證據(jù)的綜合評估。筆者以“新型冠狀病毒肺炎、妊娠期、抗病毒、α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹/硫酸羥氯喹、阿比多爾”為檢索關(guān)鍵詞，通過計算機(jī)檢索PubMed、 Cochrane、CNKI、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，匯總關(guān)于診療方案推薦抗病毒藥物在妊娠期使用安全性的國內(nèi)外信息，以期對妊娠合并新冠肺炎，尤其是致畸敏感性最高的妊娠早期治療藥物選擇提供較全面的安全性信息參考。

1 α-干擾素

干擾素是內(nèi)源性糖蛋白，通過激活干擾素誘導(dǎo)/刺激基因發(fā)揮抗病毒作用。診療方案指出，霧化吸入α-干擾素可作為抗新型冠狀病毒的試用治療措施，用以提高患者呼吸道黏膜的病毒清除效果。Yu等[1]報道7例孕晚期新冠肺炎患者，均給予抗病毒治療包括奧司他韋、更昔洛韋、干擾素和阿比多爾，同時聯(lián)合支持治療后，臨床癥狀改善，核酸檢測陰性，新生兒產(chǎn)后28 d均無異常。

α-干擾素FDA分級C級，動物實(shí)驗(yàn)未觀察到致畸及生殖毒性。研究給予妊娠女性注射α-干擾素后，胎兒血液和羊水中均未檢測到干擾素，其藥代動力學(xué)參數(shù)和非孕婦相似。一項妊娠期使用α-干擾素治療原發(fā)性血小板增多癥的安全性系統(tǒng)評價，接受干擾素治療組63例，對照組71例未接受任何藥物治療，結(jié)果治療組無重大畸形或死產(chǎn)，1例自然流產(chǎn)和13例早產(chǎn)(占所有暴露病例的20%)；對照組46例(65%)流產(chǎn)，3例(4%)死產(chǎn)和4例(5.6%)早產(chǎn)，表明與一般人群相比，干擾素不會顯著增加主要畸形、流產(chǎn)、死產(chǎn)或早產(chǎn)的風(fēng)險[2]。

干擾素為基因重組蛋白，霧化給藥后經(jīng)肺部吸收的劑量低，動物身上也觀察到較高的安全性，其霧化吸入對孕婦而言相對安全?！度焉锲谂c產(chǎn)褥期新型冠狀病毒感染專家建議》推薦使用α-干擾素霧化吸入，早孕期使用有阻礙胎兒生長發(fā)育的風(fēng)險，應(yīng)做好充分的知情告知。

2 洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋/利托那韋體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其可抑制SARS病毒3CL蛋白酶15。一項多中心回顧性隊列研究將洛匹那韋/利托那韋加到標(biāo)準(zhǔn)治療方案中治療SARS，添加洛匹那韋/利托那韋組總體病死率和插管率較接受標(biāo)準(zhǔn)治療組低(分別為2.3% vs 15.6%和0 vs 11.0%,P<0.05)[3]。陳旭等[4]報道3例妊娠合并新冠肺炎患者，經(jīng)洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合阿比多爾或激素治療后，核酸檢測陰性，胎兒生長發(fā)育良好。

洛匹那韋/利托那韋FDA分級C級，動物研究中未見與治療相關(guān)的胎仔畸形，但在接受母體毒性劑量的大鼠中發(fā)生了胚胎和胎仔發(fā)育毒性。一項研究分析2000-2007年間，妊娠登記處所有報告的洛匹那韋/利托那韋妊娠暴露和出生結(jié)局的完整數(shù)據(jù)，顯示洛匹那韋/利托那韋出生缺陷發(fā)生率與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[5]。來自英國和愛爾蘭10年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在4 609例妊娠暴露于洛匹那韋后出生的嬰兒中，134例嬰兒有出生缺陷，整體先天性畸形率(2.9%,95%CI:2.4%～3.4%)與未感染艾滋病毒人群中觀察到的先天性畸形率相當(dāng)[6]。一項2 191例使用洛匹那韋/利托那韋的孕婦的8個隊列薈萃分析結(jié)果顯示，早產(chǎn)率為13.2%(95%CI:10.9%～15.5%)，低體質(zhì)量率為16.2%(95%CI:12.9%～19.5%)，與美國6個中心進(jìn)行前瞻性隊列中HIV陰性的婦女相似[7]。

洛匹那韋/利托那韋的胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)率低，在治療劑量(400 mg/100 mg,每天2次)下，動物和人類研究中都未出現(xiàn)相關(guān)毒性報道，《妊娠期與產(chǎn)褥期新型冠狀病毒感染專家建議》推薦妊娠合并新冠肺炎者使用洛匹那韋/利托那韋，安全性較高?？诜芤簞┬秃屑s42%(V/V)乙醇和約15%(W/V)丙二醇，而胎兒肝臟代謝功能和腎臟排泄功能低，為避免洛匹那韋、酒精和丙二醇在胎兒體內(nèi)蓄積，不建議孕婦使用口服溶液劑型。

3 利巴韋林

利巴韋林作為SARS和MERS治療方案的一部分，治療高致病性冠狀病毒呼吸綜合征患者中療效有限，單用效果差，推薦聯(lián)合干擾素或洛匹那韋/利托那韋使用。宋曉兵等[8]報道1例新冠肺炎患兒經(jīng)洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素霧化吸入治療后效果不佳，改用利巴韋林注射液聯(lián)合干擾素治療后體溫恢復(fù)正常。未檢索到妊娠期婦女使用利巴韋林的報道。

利巴韋林FDA分級X級，可透過胎盤。在暴露于利巴韋林的動物中已證實(shí)存在顯著的致畸和胚胎殺傷作用。利巴韋林妊娠登記處記載2003-2016年272例直接暴露(妊娠期間或妊娠前6個月接受至少1劑利巴韋林)或間接暴露(妊娠前6個月或妊娠期間與服用利巴韋林或與過去6個月內(nèi)服用利巴韋林的男性發(fā)生性接觸)的婦女，其中活產(chǎn)180例，隨訪1年，85例直接暴露的婦女中有7例出生缺陷病例(8.2%, 95%CI:3.4%～16.2%)，95例間接暴露的女性中有4例出生缺陷病例(4.2%,95%CI:1.2%～10.4%)，根據(jù)報道的出生缺陷模式，初步發(fā)現(xiàn)并不表明利巴韋林存在明顯致畸性[9]。Rezvani等[10]報道1例妊娠7周患者接受利巴韋林(每天200 mg肌肉注射，連續(xù)3 d)治療疑似SARS，孕40周分娩一健康女嬰，8個月隨訪中體檢完全正常，無畸形或其他輕微異常跡象。

目前仍缺乏大樣本數(shù)據(jù)證明利巴韋林對人有致畸作用，但基于動物中證實(shí)的顯著致畸和胚胎毒性，不建議孕婦妊娠早期使用。孕中晚期如其他抗病毒藥物治療效果不佳，權(quán)衡利弊下酌情使用，并充分告知潛在風(fēng)險。

4 磷酸氯喹/硫酸羥氯喹

氯喹已證明細(xì)胞培養(yǎng)條件下對SARS冠狀病毒有效，同時具有預(yù)防和治療方面的優(yōu)勢。武漢病毒研究所在對新冠病毒的體外研究中觀察到氯喹在Vero E6細(xì)胞中COVID-19感染的進(jìn)入階段和進(jìn)入后階段均起作用。除具抗病毒活性外，氯喹還具有免疫調(diào)節(jié)活性，在體內(nèi)協(xié)同增強(qiáng)抗病毒作用。

氯喹FDA分級C級，動物實(shí)驗(yàn)顯示高劑量下具有胚胎毒性。某報告總結(jié)了1969-1978年間169例孕婦在妊娠期間每周給予氯喹300 mg 進(jìn)行瘧疾化學(xué)抑制的妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示氯喹并不增加先天性畸形率[11]。1例患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的孕婦在5次妊娠史中，3次妊娠期均接受高于推薦劑量的氯喹(250 mg，每天2次)治療，1次在孕6+周開始，另外2次整個孕期都接受了氯喹治療，出生的新生兒都出現(xiàn)了內(nèi)耳畸形和其他異常。在其他2次無氯喹暴露史的妊娠中分娩的新生兒均正常[12]。

羥氯喹和氯喹具有相似的作用機(jī)制，兩者的平行體外抗SARS-CoV-2活性研究顯示兩者均有抗病毒效果。羥氯喹半數(shù)抑制濃度EC50顯著低于氯喹，且安全性更高，毒性更低?！渡虾Ｊ?019冠狀病毒病綜合救治專家共識》提出可試用硫酸羥氯喹治療新冠肺炎。

羥氯喹可透過胎盤，臍帶血濃度和母體血濃度幾乎相同。一項前瞻性比較研究評估了114例(妊娠前3個月暴露率占98.2%)宮內(nèi)暴露于羥氯喹與455例非暴露組相比，先天性畸形發(fā)生率結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異(7.2% vs 3.4%,P=0.094)[13]。2016年Kaplan等[14]對妊娠期使用羥氯喹治療自身免疫性疾病進(jìn)行系統(tǒng)評價，評價了8項研究，其中3項研究的羥氯喹劑量為每天200～400 mg，結(jié)果表明妊娠期使用羥氯喹并不增加不良結(jié)局風(fēng)險，自然流產(chǎn)風(fēng)險增加可能與疾病本身有關(guān)。

氯喹低劑量抗瘧時雖未觀察到致畸風(fēng)險增加，但有人類致畸性的少數(shù)報告，動物實(shí)驗(yàn)中也觀察到相關(guān)胚胎和胎兒毒性。新冠肺炎推薦磷酸氯喹劑量為500 mg，每天2次，屬較高劑量，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局風(fēng)險較高，不推薦孕婦使用，除非獲益明確大于風(fēng)險。羥氯喹較氯喹安全性更高，毒性更小，多項研究證實(shí)羥氯喹在孕婦中有較高安全性，可作為妊娠合并新冠肺炎患者的試用藥物。

5 阿比多爾

阿比多爾主要通過抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的接觸、黏附及融合而阻斷病毒的復(fù)制，對多種病毒有抑制作用，還能誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生，起到間接性抑制病毒的功效。體外實(shí)驗(yàn)中，阿比多爾具有直接的抗病毒作用，可有效抑制SARS病毒繁殖。李蘭娟團(tuán)隊研究顯示，阿比多爾在10～30 μmol/L濃度下，與藥物未處理組比較，能有效抑制冠狀病毒達(dá)到60倍，并且顯著抑制病毒對細(xì)胞的病變效應(yīng)。阿比多爾動物實(shí)驗(yàn)顯示無致畸、致突變作用。俄羅斯版說明書提及妊娠早期禁用，中晚期權(quán)衡利弊使用，且僅限于治療和預(yù)防流感。余楠等[15]報道23例孕晚期合并新冠肺炎患者經(jīng)抗病毒藥阿比多爾，洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合中藥治療后，截至隨訪已出院2例；2例重癥患者已恢復(fù)，肝功能目前正常；10例肺部病變較前吸收，病情穩(wěn)定；9例未發(fā)展成重型，仍在接受治療，23 例分娩的新生兒預(yù)后良好，無并發(fā)癥。未檢索到更多妊娠期婦女使用阿比多爾的相關(guān)報道。由于阿比多爾在孕婦群體中安全性缺乏相關(guān)回顧性研究，建議妊娠早期禁用，中、晚期慎重使用。

綜上所述，對于妊娠合并新冠肺炎患者，治療時應(yīng)考慮妊娠周數(shù)，盡可能選擇對母兒影響較小的藥物，滿足患者治療需求的同時保證對胎兒的影響最小化。上述抗病毒藥物在妊娠期使用具有一定風(fēng)險，仍需更多的研究支持其有效性和安全性?；诂F(xiàn)有資料，α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋片劑的妊娠期安全性研究數(shù)據(jù)相對較充分，是妊娠期使用相對風(fēng)險較低的藥物，可作為有指征進(jìn)行新冠肺炎患者抗病毒治療的孕婦首選藥物。診療方案推薦的氯喹為高劑量，除非獲益明確大于風(fēng)險，通常不推薦使用；羥氯喹妊娠期安全性較高，可作為試用藥物。阿比多爾在妊娠期使用數(shù)據(jù)不充分，建議妊娠早期禁用，中晚期慎用。利巴韋林由于在動物實(shí)驗(yàn)中有致畸性且半衰期長，妊娠早期禁用，中晚期僅在其他抗病毒藥物治療效果不佳時酌情使用，并充分告知潛在風(fēng)險。應(yīng)注意，由于未有任一藥物批準(zhǔn)用于妊娠期，臨床仍需權(quán)衡利弊后慎重使用，并做好充分的知情告知。除早期積極抗病毒治療外，有效、安全提供支持治療、中醫(yī)治療及心理疏導(dǎo)，對疾病的轉(zhuǎn)歸亦有一定促進(jìn)作用。