勞拉替尼在ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

侯舉，孫吉，歐陽(yáng)麗輝，黃娟娟，何鴿飛（長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院藥劑科，長(zhǎng)沙 410005）

在全世界范圍內(nèi)，肺癌是最常見(jiàn)、最致命的惡性腫瘤之一。肺癌從組織學(xué)上分為小細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 約占肺癌比例的85%～90%[1-2]。NSCLC 在分子水平上是一組異質(zhì)性疾病，其中間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）與5'末端棘皮動(dòng)物微管結(jié)合蛋白（echinoderm microtubule associated proteinlike 4，EML4）重排形成的EML4-ALK融合基因是NSCLC 的致癌驅(qū)動(dòng)基因，也是ALK 重排最常見(jiàn)的融合基因[3]。在中國(guó)NSCLC 患者中ALK融合基因突變率占3.3%～11.6%。ALK 陽(yáng)性的NSCLC 患者大多年輕（中位年齡52 歲）、不吸煙或輕度吸煙，不同地理位置的發(fā)病率無(wú)顯著差異，而且晚期ALK 陽(yáng)性的NSCLC 患者常伴有腦轉(zhuǎn)移[4-6]。因此，EML4-ALK融合基因是NSCLC具有吸引力的治療靶點(diǎn)。2011年上市的克唑替尼（crizotinib）是治療ALK 陽(yáng)性NSCLC 的第一個(gè)ALK 抑制劑，隨后開(kāi)發(fā)了抑制能力更強(qiáng)的二代ALK 抑制劑色瑞替尼（ceritinib）、阿來(lái)替尼（alectinib）和布加替尼（brigatinib）[7]。盡管ALK抑制劑最初有強(qiáng)大療效，但隨著時(shí)間的推移，大多數(shù)藥物不可避免地產(chǎn)生獲得性耐藥突變和腦轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，大部分患者無(wú)法長(zhǎng)期獲益。在接受克唑替尼治療的患者中，有20%～30%發(fā)生ALK 激酶結(jié)構(gòu)域的二級(jí)耐藥突變；在接受了第二代ALK 抑制劑的患者中，有50%～70%的患者發(fā)生了繼發(fā)性ALK 耐藥突變[8]。在一項(xiàng)前瞻性研究中，未接受過(guò)任何治療的ALK 陽(yáng)性NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率在26%～38%，真實(shí)世界的數(shù)據(jù)的研究報(bào)告中，70%～80%的患者在勞拉替尼（lorlatinib）治療前有腦轉(zhuǎn)移[9]，勞拉替尼是一種新型的第三代ALK 抑制劑，比一、二代ALK抑制劑有更高的全身和顱內(nèi)療效，且?guī)缀鯇?duì)所有已知的ALK 耐藥單突變均有效[10-11]。2018年相繼在日本和美國(guó)獲批上市，2019年在歐盟獲批，2020年2月在中國(guó)香港獲批上市[12-14]。本文對(duì)勞拉替尼治療ALK 陽(yáng)性的NSCLC 的臨床療效與應(yīng)用、不良反應(yīng)及管理、藥物間的相互作用及其產(chǎn)生的耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)措施進(jìn)行綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 臨床療效與應(yīng)用

2018年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準(zhǔn)勞拉替尼用于ALK 陽(yáng)性NSCLC 的二線(xiàn)治療。2021年3月FDA 正式批準(zhǔn)勞拉替尼用于ALK 陽(yáng)性NSCLC 的一線(xiàn)治療[15]。勞拉替尼起始劑量為100 mg·d－1，如果患者出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)可減量至75 mg·d－1，然后降至50 mg·d－1；如果患者不能耐受50 mg·d－1，應(yīng)停用勞拉替尼[16]。

在與克唑替尼 “頭對(duì)頭”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03052608）分析結(jié)果顯示，此前未經(jīng)治療的晚期ALK 陽(yáng)性NSCLC 患者中，勞拉替尼組的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比克唑替尼組低72%。接受克唑替尼治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為9.3 個(gè)月，勞拉替尼治療組患者的mPFS 尚未達(dá)到，相比克唑替尼，勞拉替尼可顯著延長(zhǎng)mPFS。72%接受勞拉替尼治療的患者顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)了12 個(gè)月，而克唑替尼治療組患者的這一數(shù)據(jù)為0%。勞拉替尼治療基線(xiàn)存在腦轉(zhuǎn)移的患者，顱內(nèi)應(yīng)答率為82%，其中完全顱內(nèi)應(yīng)答率高達(dá)71%，而標(biāo)準(zhǔn)的一線(xiàn)治療藥物阿來(lái)替尼和布加替尼相應(yīng)的完全顱內(nèi)應(yīng)答分別為38%和28%。作為一線(xiàn)治療，勞拉替尼可能在治療和預(yù)防腦轉(zhuǎn)移方面有效。在既往未接受治療的ALK 陽(yáng)性NSCLC 患者中，勞拉替尼治療后的患者比克唑替尼治療后的患者有更長(zhǎng)的PFS，更高的總體療效和顱內(nèi)反應(yīng)，以及更好的生活質(zhì)量[11]。這些特征被認(rèn)為有助于延緩沒(méi)接受任何治療患者繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生，與序貫治療相比，患者可獲得更持久的臨床效益。

2 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

勞拉替尼主要通過(guò)CYP3A4 和UGT1A4 代謝。在體外研究發(fā)現(xiàn)，勞拉替尼的血漿蛋白結(jié)合率為66%。單次靜脈注射后，勞拉替尼的平均穩(wěn)態(tài)分布體積為305 L，平均絕對(duì)生物利用度為81%，腦脊液與勞拉替尼血藥濃度的平均比值為0.75。單次口服勞拉替尼100 mg 后，其平均血漿半衰期為24 h，平均清除率為11 L·h－1。勞拉替尼口服吸收迅速，給藥后1 ～2 h 出現(xiàn)血藥濃度峰值。在每日推薦劑量100 mg 時(shí)，Cmax均值[變異系數(shù)（CV）%]為577 ng·mL－1（42%），AUC0～24h為5650 ng·h·mL－1（39%），穩(wěn)態(tài)持續(xù)時(shí)間為2 h（0.5 ～23 h）。每日多次口服勞拉替尼100 mg 可誘導(dǎo)CYP3A4，導(dǎo)致勞拉替尼自身誘導(dǎo)代謝[17]。食物、年齡、性別、種族和體重對(duì)勞拉替尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)顯著影響。在尿液和糞便排泄的勞拉替尼分別為48%和41%（其中原藥分別為＜1%和9%），表明勞拉替尼藥物原形在尿中的排泄相當(dāng)少。輕度至中度腎損害（CLcr 30 ～89 mL·min－1）、輕度肝損害（總膽紅素≤正常值上限和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）＞正常值上限或者總膽紅素＞正常值上限的1.5 倍和AST 不限）、CYP3A5 和CYP2C19 的代謝表型對(duì)勞拉替尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也無(wú)顯著影響。中度至重度肝損害對(duì)勞拉替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響尚不清楚[16]。勞拉替尼在肝損傷癌癥患者的臨床試驗(yàn)（NCT03726333）正在進(jìn)行，預(yù)計(jì)完成時(shí)間在2023年4月[18]。重度腎損害患者對(duì)勞拉替尼的耐受性良好，給藥100 mg·d－1，患者沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但重度腎損害患者的AUCinf升高了41%[19-20]。

3 不良反應(yīng)及管理

勞拉替尼的安全性是可控的，在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，勞拉替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）為高膽固醇血癥（81%）、高三酰甘油血癥（60%）、水腫（43%）、體重增加（43%）、周?chē)窠?jīng)病變（30%）、認(rèn)知影響（23%）、情緒影響（22%）、呼吸困難、疲勞、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、視力障礙和房室傳導(dǎo)阻滯等，這些不良反應(yīng)大多是1級(jí)和2 級(jí)；高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥是最常見(jiàn)的3 ～4 級(jí)不良事件，發(fā)生率均為15.6%。有39%的患者報(bào)告了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，這些反應(yīng)是輕微、短暫、調(diào)整劑量后可逆的[21]。另有個(gè)別病例報(bào)道，勞拉替尼可以誘發(fā)蛋白尿、急性胰腺炎、肺栓塞[22-24]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中（NCT03052608）有7%接受勞拉替尼治療的患者因不良事件而停藥[11]，有近40%發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，目前沒(méi)有治療導(dǎo)致死亡相關(guān)的報(bào)道，但對(duì)于那些需要快速思考和快速處理的職業(yè)（如機(jī)械作業(yè)及操作精密儀器等），勞拉替尼可能不是最佳的治療藥物選擇[25]。

3.1 高脂血癥

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，每日接受100 mg 勞拉替尼治療的295 名患者中，高脂血癥是勞拉替尼最常見(jiàn)的不良事件，發(fā)生高脂血癥的中位時(shí)間為15 d（范圍1 ～219 d）。盡管高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥的發(fā)生率很高，但很少導(dǎo)致臨時(shí)停藥（7%）或劑量減少（3%），通過(guò)適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟ń抵幬铮┖捅匾膭┝空{(diào)整在很大程度上是可控的；81%的患者至少需要一種降脂藥物治療[26]，瑞舒伐他汀和普伐他汀被推薦為勞拉替尼治療患者的一線(xiàn)降脂藥物。他汀類(lèi)藥物的起始劑量應(yīng)根據(jù)患者的基線(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)確定。一級(jí)預(yù)防普伐他汀的起始劑量為20 mg·d－1或瑞舒伐他汀5 mg·d－1，二級(jí)預(yù)防普伐他汀的起始劑量為40 mg·d－1或瑞舒伐他汀20 ～40 mg·d－1。正在服用其他他汀類(lèi)藥物的二級(jí)預(yù)防患者應(yīng)改用同等劑量的普伐他汀或瑞舒伐他汀。如果需要使用非他汀類(lèi)藥物治療，首選與CYP450 酶相關(guān)性最小的非諾貝特（200 mg·d－1），其次是魚(yú)油和煙酸，不推薦吉非貝齊和他汀類(lèi)藥物同時(shí)使用，特別禁止吉非貝齊與辛伐他汀聯(lián)合用藥。如果他汀類(lèi)藥物和非諾貝特治療無(wú)效，可選用依折麥布（10 mg·d－1）。推薦在基線(xiàn)、開(kāi)始治療后的1、2和3 個(gè)月以及此后每3 個(gè)月進(jìn)行一次完整的血脂譜檢查，在服用勞拉替尼48 h 后監(jiān)測(cè)肝功能，建議在使用前和使用后定期監(jiān)測(cè)心電圖[27-28]。

3.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，勞拉替尼最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件主要包括認(rèn)知功能（27%）、情緒（23%）和言語(yǔ)（12%）的變化，通常在治療的前2 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)[26，29]。使用勞拉替尼前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行情緒和認(rèn)知的評(píng)估。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的程度通常較輕，且呈間歇性，減量后可得到改善或消除。對(duì)1 級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件可以通過(guò)短暫的劑量中斷，恢復(fù)后以相同或更低劑量治療；2 級(jí)或3 級(jí)不良事件需要暫時(shí)停藥，直到癥狀緩解到≤1 級(jí)，然后減少劑量恢復(fù)治療；4 級(jí)不良事件應(yīng)永久停用勞拉替尼。

3.3 水腫

在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，水腫是勞拉替尼中斷治療（5.8%）和劑量減少（6.1%）最常見(jiàn)的原因之一，有57%的患者經(jīng)勞拉替尼治療后會(huì)發(fā)生水腫，發(fā)生水腫的中位時(shí)間為42 d（范圍1 ～232 d），中位持續(xù)時(shí)間為163 d[26，29]。對(duì)于輕度至中度的水腫，建議使用緊身襪、抬高腿部、增加運(yùn)動(dòng)、限制鹽的攝入量，并可結(jié)合呋塞米進(jìn)行治療。對(duì)于難治性水腫，可加用螺內(nèi)酯。如果水腫持續(xù)或惡化，可減少勞拉替尼的劑量，如果患者不能耐受50 mg·d－1勞拉替尼，應(yīng)永久停用。

3.4 周?chē)窠?jīng)病變

在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，有47%的患者經(jīng)勞拉替尼治療后會(huì)出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變，通常出現(xiàn)的癥狀是夜間四肢刺痛、麻木和疼痛，一般程度較輕、可逆，中位發(fā)病時(shí)間為77 d（范圍1 ～723 d），因發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變需中斷和劑量減少的比例各占5%[26，29]。維生素B1、維生素B6以及治療周?chē)窠?jīng)病變相關(guān)的疼痛藥物（如加巴噴丁或普瑞巴林）可緩解癥狀。對(duì)于1 ～2 級(jí)的周?chē)窠?jīng)病變，可減少勞拉替尼的劑量；如果發(fā)生3 ～4級(jí)周?chē)窠?jīng)病變，治療應(yīng)暫時(shí)停止，直到不良事件降低到2 級(jí)（無(wú)風(fēng)險(xiǎn)）以下或恢復(fù)到基線(xiàn)水平，才能減少劑量恢復(fù)使用。

4 勞拉替尼與藥物間的相互作用

勞拉替尼既是CYP3A 的中度誘導(dǎo)劑，也是CYP3A 的底物。同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A 誘導(dǎo)劑（如苯妥英、利福平和卡馬西平等）可發(fā)生嚴(yán)重的肝毒性。一項(xiàng)小樣本量Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明勞拉替尼可與中度CYP3A 誘導(dǎo)劑（如莫達(dá)非尼）安全聯(lián)用[30]。與強(qiáng)CYP3A 抑制劑（如伊曲康唑、克拉霉素和茚地那韋等）聯(lián)合使用會(huì)增加勞拉替尼的血藥濃度，從而增加勞拉替尼不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。因此，應(yīng)避免同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑和抑制劑。如不可避免聯(lián)合強(qiáng)CYP3A 誘導(dǎo)劑，應(yīng)在停止使用CYP3A 誘導(dǎo)劑3 個(gè)半衰期后服用勞拉替尼，如不得不聯(lián)用強(qiáng)CYP3A 抑制劑，勞拉替尼應(yīng)減量至75 mg·d－1，而對(duì)于因不良反應(yīng)已減少至75 mg·d－1的患者需將勞拉替尼的劑量減至50 mg·d－1[16，31]。服用勞拉替尼期間應(yīng)避免服用西柚汁或西柚[32]。質(zhì)子泵抑制劑（如雷貝拉唑）對(duì)勞拉替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響沒(méi)有臨床意義[16]。

勞拉替尼可使咪達(dá)唑侖（CYP3A4/5 底物）的AUCinf和Cmax分別降低64%和50%。因此，勞拉替尼應(yīng)避免與CYP3A4/5 底物同時(shí)給藥[16]。勞拉替尼也是CYP2B6、CYP2C9 和UGT 的弱誘導(dǎo)劑，但與這些酶的底物共同使用時(shí)，不需要調(diào)整劑量[33]。勞拉替尼可使激素避孕藥失效，對(duì)于需避孕的女性患者服用勞拉替尼的同時(shí)應(yīng)使用非激素避孕方式[16]。

勞拉替尼是P-糖蛋白（p-glycoprotein，P-gp）抑制劑，如必須與P-gp 或其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物共同使用時(shí)，建議臨床進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，如勞拉替尼使P-gp敏感底物非索非那定的AUCinf和Cmax分別降低了67%和63%。勞拉替尼不是P-gp 的底物，與轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)用預(yù)計(jì)不會(huì)有相關(guān)性[33]。

5 勞拉替尼的耐藥機(jī)制和應(yīng)對(duì)措施

雖然勞拉替尼是全新的第三代ALK 抑制劑，且?guī)缀鯇?duì)目前臨床已知的所有獲得性ALK 單一突變均有效，之前經(jīng)其他ALK 抑制劑（第一代和第二代）治療失效后，勞拉替尼仍具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，但隨著時(shí)間的推移，勞拉替尼獲得性耐藥也不可避免。在目前的研究中，關(guān)于導(dǎo)致勞拉替尼耐藥是僅在連續(xù)暴露于其他藥物后才出現(xiàn)。多種導(dǎo)致勞拉替尼耐藥的生物學(xué)機(jī)制已被確定，包括ALK 激酶結(jié)構(gòu)域的繼發(fā)性突變和脫靶旁路機(jī)制。

5.1 勞拉替尼的耐藥機(jī)制

5.1.1 激酶結(jié)構(gòu)域的繼發(fā)性突變 ALK 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的繼發(fā)性復(fù)合突變是主要的耐藥機(jī)制。最近有報(bào)道稱(chēng)，在接受勞拉替尼治療的患者中，ALK 激酶結(jié)構(gòu)域復(fù)合突變導(dǎo)致了約35%的疾病進(jìn)展[34]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的ALK 激酶結(jié)構(gòu)域的復(fù)合突變主要包括I1171S＋G1269A，I1171N＋L1198F/D1203N/L1256F/F1174I/L1198H/L1196M，G1202R＋G1269A/L1196M/T1151M/F1174L/R1192P/F1174C/S1206Y，C1156Y＋L1198F/G1269A，D1203N＋F1245V，L1196M＋D1203N，G1202R＋G1269A＋L1204V/L1198F，E1210K＋D1203N＋G1269A等[35]。而一些導(dǎo)致勞拉替尼耐藥的復(fù)合突變會(huì)對(duì)第一代或第二代ALK 抑制劑再次敏感。例如，C1156Y＋L1198F和I1171N＋L1256F分別對(duì)克唑替尼和阿來(lái)替尼再次敏感。此外，I1171N＋L1198F突變體比I1171N單突變體對(duì)克里唑替尼更敏感。同時(shí)，色瑞替尼和布加替尼可以克服對(duì)I1171N＋L1196M的耐藥性[36-37]。

5.1.2 脫靶旁路機(jī)制 2 型神經(jīng)纖維瘤（neurofibromatosis type 2，NF2）功能喪失或上皮-間質(zhì)分化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）被確定為耐藥的旁路機(jī)制。在體內(nèi)和體外已證實(shí)雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑對(duì)NF2 缺失介導(dǎo)的勞拉替尼耐藥具有敏感性。對(duì)于EMT 介導(dǎo)的耐藥，雞肉瘤病毒基因（sarcoma gene，SRC）抑制劑（如塞卡替尼）聯(lián)合勞拉替尼在患者來(lái)源的細(xì)胞系上非常敏感。這都為旁路機(jī)制導(dǎo)致的勞拉替尼耐藥提供了潛在的治療方法[34]。

5.2 勞拉替尼耐藥后的應(yīng)對(duì)措施

5.2.1 篩選其他激酶抑制劑 對(duì)勞拉替尼耐藥的ALK 陽(yáng)性NSCLC 是目前主要的挑戰(zhàn)和未被滿(mǎn)足的臨床需求，勞拉替尼治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，除了標(biāo)準(zhǔn)化療（培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)）或免疫治療（貝伐珠單抗、阿替利珠單抗）外，治療策略選擇有限。目前，研究人員在努力探索勞拉替尼耐藥后的應(yīng)對(duì)措施。Mizuta 等[38]發(fā)現(xiàn)治療FMS 樣酪氨酸激酶3（fms-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）突變陽(yáng)性的復(fù)發(fā)或難治性（治療抵抗）急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）成人患者的多靶點(diǎn)激酶抑制劑吉瑞替尼（gilteritinib）在體內(nèi)和體外對(duì)導(dǎo)致勞拉替尼耐藥的復(fù)合突變I1171N＋F1174I和I1171N＋L1198H有效，且對(duì)除G1202R和D1203N外的耐藥單突變體均有抑制作用。這可能為勞拉替尼耐藥后提供新的治療途徑。

5.2.2 聯(lián)合治療 Choudhury 等[39]報(bào)道了2 例經(jīng)勞拉替尼治療出現(xiàn)進(jìn)展的ALK 陽(yáng)性NSCLC 病例。患者之前都接受過(guò)其他ALK 抑制劑和化療治療，幾乎沒(méi)有其他治療選擇，而經(jīng)勞拉替尼和貝伐珠單抗聯(lián)合治療后病情控制持續(xù)了5 ～9 個(gè)月。對(duì)既往經(jīng)勞拉替尼治療疾病進(jìn)展的患者，勞拉替尼和貝伐珠單抗聯(lián)合治療可能有助于規(guī)避靶上和靶外耐藥性。這種探索在勞拉替尼失敗的情況下聯(lián)合免疫治療的策略是具有前瞻性的，但目前沒(méi)有臨床大樣本研究報(bào)道。

5.2.3 開(kāi)發(fā)下一代ALK 抑制劑 針對(duì)勞拉替尼出現(xiàn)的復(fù)合突變耐藥，已有第四代ALK 抑制劑（TPX-0131 和NVL-655）正在開(kāi)發(fā)。根據(jù)目前公開(kāi)的臨床前數(shù)據(jù)，TPX-0131 具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透作用，對(duì)ALK 野生型以及26 個(gè)ALK 突變體（單一和復(fù)合突變）都有相當(dāng)高的敏感性，激酶半抑制濃度（IC50）值均不高于6.6 nmol·L－1，對(duì)I1171N、I1171S、I1171T、G1269S的敏感性不如二、三代ALK 抑制劑。另外TPX-0131 的體外數(shù)據(jù)研究表明，其可克服順式ALK 三重突變，目前正在啟動(dòng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。NVL-655對(duì)ALK 野生型及G1202R＋G1269A/L1196M/L1198F突變類(lèi)型在細(xì)胞或生化激酶水平有相當(dāng)高的抑制活性，同時(shí)也具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透作用。第四代ALK 抑制劑給難治性復(fù)合突變的ALK 陽(yáng)性NSCLC 患者帶來(lái)了新的希望，但需要更多的臨床研究驗(yàn)證[40-42]。

6 結(jié)語(yǔ)

隨著勞拉替尼被FDA 批準(zhǔn)為ALK 陽(yáng)性NSCLC的一線(xiàn)治療，與標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)治療藥物阿來(lái)替尼或布加替尼相比，勞拉替尼有更高效的顱內(nèi)抗腫瘤活性，并可克服對(duì)第一、二代ALK 抑制劑共同耐藥的G1202R突變。ALK 抑制劑的序貫治療可能會(huì)促進(jìn)ALK 獲得性耐藥突變，導(dǎo)致難治的復(fù)合突變產(chǎn)生，因復(fù)合突變體不太可能出現(xiàn)在未接受過(guò)ALK 抑制劑治療的患者中，而且持久控制腦轉(zhuǎn)移患者的腦轉(zhuǎn)移和在診斷時(shí)預(yù)防無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的腦轉(zhuǎn)移是選擇ALK 抑制劑的重要考慮因素[43]。真實(shí)世界的分析表明，對(duì)于難治的ALK 陽(yáng)性NSCLC 患者，勞拉替尼的mPFS 隨著ALK 抑制劑暴露增加而降低[44]。因此，前期使用勞拉替尼可能可以抑制或延緩耐藥性，使患者臨床獲益更持久。未來(lái)勞拉替尼對(duì)ALK 陽(yáng)性NSCLC 的治療格局可能發(fā)生顯著的變化。

盡管勞拉替尼不良反應(yīng)的程度一般為輕到中度，但也并不意味著不存在相關(guān)的用藥風(fēng)險(xiǎn)。要嚴(yán)格控制患者的血脂水平以防發(fā)生可能與之相關(guān)的靜脈血栓栓塞并重點(diǎn)關(guān)注可能引起的致命不良反應(yīng)（如急性胰腺炎）和患者用藥期間的情緒變化。

勞拉替尼出現(xiàn)的耐藥仍是臨床面臨的重大課題，耐藥的機(jī)制可能會(huì)發(fā)展，單一的療法可能不足以提高患者的總生存率，聯(lián)合治療可能是未來(lái)的發(fā)展方向，且確定耐藥途徑可能有助于開(kāi)發(fā)合理的組合策略。