托伐普坦相關(guān)不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

劉艷，劉慧，王娟，高君，張娟娟，季榮星，楊柳，瞿珍清（. 河南省省立醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 ；. 河南省商丘市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 商丘 7900；. 河南省省立醫(yī)院心血管內(nèi)科，鄭州 ；. 河南省鄭州人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 0000；. 商水縣人民醫(yī)院藥劑科，河南 周口 00；. 佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 佛山 800）

托伐普坦（tolvaptan）是首個(gè)選擇性非肽類口服血管加壓素V2受體拮抗劑，通過(guò)拮抗血管加壓素的作用從而增加尿液中水排泄量，促進(jìn)游離水的清除，降低尿液滲透壓，升高血鈉水平[1]。與呋塞米等傳統(tǒng)利尿劑相比，托伐普坦主要優(yōu)勢(shì)為改善容量過(guò)載卻不惡化血清電解質(zhì)或腎功能[2-3]，并且發(fā)揮作用時(shí)無(wú)需被分泌至腎小管腔內(nèi)，利尿作用也并不完全依賴人體內(nèi)的血鈉以及白蛋白，因此作用效率更高[4]。托伐普坦于2009年5月首次獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，2011年9月在我國(guó)上市。目前在我國(guó)托伐普坦僅批準(zhǔn)用于明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥[包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）的患者]和心力衰竭引起的體液潴留的藥物治療。在美國(guó)、日本、歐盟等國(guó)家托伐普坦也被批準(zhǔn)用于治療常染色體顯性遺傳性多囊腎?。ˋDPKD）[5-7]。托伐普坦上市初期因價(jià)格昂貴且醫(yī)保無(wú)法報(bào)銷的限制，其在臨床上的應(yīng)用并不廣泛，但近年來(lái)因其不惡化電解質(zhì)和腎功能的優(yōu)勢(shì)而在心力衰竭方面應(yīng)用越來(lái)越廣泛。托伐普坦說(shuō)明書中常見的藥品不良反應(yīng)（ADR）為口渴、口干和多尿，臨床使用時(shí)觀察到的ADR 還有高鈉血癥及肝功能損傷等[8-11]，但多為個(gè)案報(bào)道，尚無(wú)系統(tǒng)性的研究。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外發(fā)生托伐普坦相關(guān)ADR 的個(gè)案進(jìn)行整理分析，以期為臨床合理用藥提供參考與依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

中文以“托伐普坦，不良反應(yīng)”為檢索詞，英文以“tolvaptan，adverse reaction，side effect，case”為檢索詞分別檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed、Web of Science、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2021年3月31日，收集托伐普坦相關(guān)ADR 的病例報(bào)告類文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：① ADR 與托伐普坦相關(guān)；② 患者基本信息、臨床表現(xiàn)及治療等資料相對(duì)完整；③ 文獻(xiàn)語(yǔ)種限漢語(yǔ)和英語(yǔ)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 非病例報(bào)告類文獻(xiàn)；② 重復(fù)發(fā)表或含重復(fù)病例的文獻(xiàn)。

1.2 方法

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，交叉核對(duì)后選定納入分析的文獻(xiàn)，遇到分歧討論解決。提取患者的性別，年齡，托伐普坦用藥指征和用藥情況，ADR 名稱、發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、臨床處置及轉(zhuǎn)歸等。應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，參考世界衛(wèi)生組織不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集（WHOART）2015 中文更新版[12]及我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心采用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[13]。

2 結(jié)果

共收集到14 篇文獻(xiàn)報(bào)道[9-11，14-24]，涉及15例患者，納入托伐普坦致不良反應(yīng)類型8 類，包括高鈉血癥、癲癇樣發(fā)作、肝功能障礙、肌酸激酶升高、發(fā)熱、休克、急性腎損傷和黃綠視。除黃綠視外均為說(shuō)明書上已知ADR 類型。具體結(jié)果見表1。

表1 托伐普坦相關(guān)不良反應(yīng)患者的臨床資料

續(xù)表1

2.1 患者國(guó)籍及年齡分布情況

15 例病例分別來(lái)自5 個(gè)國(guó)家，其中以中國(guó)報(bào)道最多，為8 例，日本3 例，西班牙2 例，美國(guó)1 例，意大利1 例。其中男性5 例，女性10 例，男女比例為1∶2。年齡為36 ～88 歲，平均年齡（64.87±19.16）歲；各年齡段中，＞70 歲患者占比最多，達(dá)40.00%。

2.2 用藥劑量、用藥指征、合并基礎(chǔ)疾病及用藥情況

15 例患者中，托伐普坦用藥指征為心力衰竭的6 例，ADPKD 的4 例，SIADH 的2 例，低鈉血癥的2 例，肝切除術(shù)后（術(shù)后液體潴留致胸膜腔積液和嚴(yán)重水腫）的1 例。14 例患者有合并癥記錄，主要合并癥為高血壓病、冠心病、慢性腎臟疾病等；12 例有合并用藥記錄，合用藥物1 ～16 種，包括抗血小板、抗凝、利尿、降壓、降脂及抗感染藥物等。

15 例病例中，4 例用于低鈉血癥及SIADH的患者用藥劑量均為15 mg·d－1；6 例心力衰竭患者，4例用藥最大劑量為15 mg·d－1，2例為7.5 mg·d－1；4 例ADPKD 患者，3 例用藥最大劑量為60 mg·d－1，1 例為120 mg·d－1；1 例肝切除術(shù)后患者用藥劑量為7.5 mg·d－1。

2.3 ADR 發(fā)生時(shí)間

15 例患者中，托伐普坦相關(guān)ADR 發(fā)生時(shí)間最短為用藥后1 h，最長(zhǎng)為5 個(gè)月，主要發(fā)生在用藥后1 ～7 d，共8 例，占53.33%。

2.4 ADR 累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

15 例ADR 中以代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙為主，1 例病例同時(shí)合并了代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害。具體分布如下：代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙5 例，肝膽系統(tǒng)損害3 例，肌肉骨骼系統(tǒng)損害2例，全身性損害2 例，中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害2 例、泌尿系統(tǒng)損害1 例、視覺系統(tǒng)損害1 例。代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙的表現(xiàn)為高鈉血癥，血鈉最高升至161 ～174 mmol·L－1，且均出現(xiàn)了精神癥狀；肝膽系統(tǒng)損害不良反應(yīng)表現(xiàn)為肝酶升高，其中1例為急性肝衰竭；肌肉骨骼系統(tǒng)損害表現(xiàn)為肌酸激酶升高，最高升至5 ～6 倍于基礎(chǔ)值；全身性損害表現(xiàn)為發(fā)熱和休克；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害均表現(xiàn)為癲癇發(fā)作；泌尿系統(tǒng)損害表現(xiàn)為過(guò)敏導(dǎo)致急性腎損傷；視覺系統(tǒng)損害表現(xiàn)為黃綠視。

2.5 ADR 處置與轉(zhuǎn)歸

15 例ADR 中，14 例停藥處理，1 例將藥物減量處理；1 例高鈉血癥患者停藥經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，最終出現(xiàn)意識(shí)不清、呼吸及循環(huán)衰竭，家屬放棄搶救，患者死亡；1 例急性肝衰竭患者進(jìn)行了肝臟移植，其余患者均經(jīng)利尿、補(bǔ)液、保肝、解痙、水化等治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

2.6 ADR 相關(guān)性判定

15 例病例中，文獻(xiàn)中根據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)明確給予關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)的為4 例，分別是肯定1 例，很可能2 例，可能1 例。相關(guān)性判定工具為：諾氏評(píng)估量表1 例；WHO-UMC 不良反應(yīng)-事件因果關(guān)系判斷原則1 例[25]；國(guó)家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2 例，其余11 例文獻(xiàn)中未給予關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。筆者根據(jù)我國(guó)藥品不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，結(jié)果分別為肯定2 例，很可能9 例，可能4 例。

3 討論

3.1 ADR 發(fā)生與患者的關(guān)系

托伐普坦是新型口服利尿藥，從表1 看患者平均年齡為（64.87±19.16）歲，年齡分布中＞70歲年齡段患者最多，與心力衰竭、SIADH 及低鈉血癥的流行病學(xué)趨勢(shì)相符合[26]。雖然研究表明年齡和腎功能損害對(duì)托伐普坦血藥濃度無(wú)明顯影響，但老年患者合并用藥種類多，對(duì)藥物耐受性相對(duì)較弱，易發(fā)生ADR。本文收集的ADR 中，1例84 歲充血性心力衰竭患者在使用托伐普坦7.5 mg·d－1后出現(xiàn)急性腎損傷，該患者入院前腎功能無(wú)異常，提示即使腎功能正常的老年患者在使用托伐普坦期間仍應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。

3.2 ADR 發(fā)生與時(shí)間的關(guān)系

從表1看出，托伐普坦相關(guān)ADR 多發(fā)生在用藥后1 ～7 d，最長(zhǎng)為5 個(gè)月（急性肝衰竭）。因此建議加強(qiáng)從開始應(yīng)用托伐普坦7 d 內(nèi)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，肝臟毒性的發(fā)生時(shí)間可能較長(zhǎng)，可加強(qiáng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

3.3 代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害

本文納入托伐普坦單純代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙ADR 4 例，均為嚴(yán)重高鈉血癥，血鈉最高至174 mmol·L－1；單純中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害1 例，為癲癇發(fā)作；代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙合并中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害1 例，為高鈉血癥合并癲癇樣發(fā)作。托伐普坦具有強(qiáng)大的自由水清除作用，通過(guò)排水利尿作用使血液濃縮，可能出現(xiàn)高鈉血癥，有時(shí)會(huì)伴有意識(shí)障礙。研究表明，高鈉血癥臨床發(fā)生率為1.7%～13%[2，27-28]，主要表現(xiàn)為嗜睡、肌肉抽搐、昏迷，甚至出現(xiàn)腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血等一系列的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[29]。本文中的5 例高鈉血癥患者均出現(xiàn)了精神厭倦、意識(shí)錯(cuò)亂、四肢抽搐、意識(shí)不清等臨床表現(xiàn)。例6 為單純癲癇樣發(fā)作，其血鈉僅升高至137 mmol·L－1，并未發(fā)生高鈉血癥，考慮其癲癇發(fā)作可能與血鈉上升較快有關(guān)[17]。英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局早在2012年就發(fā)出警告：托伐普坦致患者血鈉水平升高過(guò)快使中樞神經(jīng)發(fā)生脫髓鞘改變，從而誘發(fā)癲癇風(fēng)險(xiǎn)[30]。Diringer 等[31]研究也表明血鈉顯著或過(guò)快升高與癲癇樣發(fā)作等神經(jīng)癥狀相關(guān)。因此，臨床在使用托伐普坦時(shí)須密切監(jiān)測(cè)血鈉變化，防止血鈉上升過(guò)高或過(guò)快[升高速度＞12 mEq/（L·24 h）]導(dǎo)致脫髓鞘改變或者誘發(fā)癲癇。

相關(guān)研究表明輕度高鈉血癥患者（150 ～155 mmol·L－1）和嚴(yán)重（＞155 mmol·L－1）高鈉血癥者死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是正常血鈉患者的2.32 倍和3.54 倍[32]，因此高鈉血癥應(yīng)被列為重要的不良事件來(lái)積極預(yù)防。有研究表明基線血清鈉濃度，血清鉀濃度，血尿素氮∶肌酐比，初始托伐坦劑量以及年齡為高鈉血癥的危險(xiǎn)因素[33]。日均劑量＞7.5 mg 及年齡≥75 歲是遲發(fā)性（＞7 d）高鈉血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。還有研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦導(dǎo)致的高鈉血癥與低血鉀合并高血壓有關(guān)[28]。針對(duì)上述危險(xiǎn)因素，Kinugawa 等[33]研究得出高鈉血癥的危險(xiǎn)評(píng)分公式，危險(xiǎn)評(píng)分＝0.125×血鈉濃度（mmol·L－1）＋0.032×（血尿素氮/血肌酐，血尿素氮和血肌酐單位均為mg·dL－1）－0.436×血鉀（mmol·L－1）＋0.014×年齡（歲），評(píng)分≥17.80 的患者定義為高危人群。對(duì)于高危人群其起始劑量建議為3.75 mg·d－1，如效果差，對(duì)于耐受該藥物者可考慮將給藥劑量增至7.5 mg·d－1。本文納入5 例高鈉血癥患者均表現(xiàn)為嚴(yán)重高鈉血癥，其中4 例患者按照上述公式進(jìn)行了危險(xiǎn)評(píng)分，2 例評(píng)分＞17.80，其中例3[14]危險(xiǎn)評(píng)分為18.05，為發(fā)生高鈉血癥的高危人群，基線血壓為110/74 mmHg，但患者基線血尿素氮/血肌酐比值為37.60，可能存在腎臟灌注不足，提示血容量不足，故以3.75 mg·d－1的較低劑量開始應(yīng)用更為合適，但該患者選用的托伐普坦的初始劑量為15 mg·d－1；另外危險(xiǎn)評(píng)分＞17.80 的例4[15]選用的初始劑量為7.5 mg·d－1，這2 例劑量均偏大，可考慮減少起始劑量。綜上所述，臨床在應(yīng)用托伐普坦時(shí)，可參照上述危險(xiǎn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，達(dá)到高危人群評(píng)分，可按照上述推薦劑量；未達(dá)到高危人群評(píng)分，也建議以≤7.5 mg·d－1為起始劑量，更為嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)腎功能、電解質(zhì)變化，并及時(shí)預(yù)防血容量不足。本文納入的4 例單純高鈉血癥患者，除1 例死亡外，其余3 例均首先停用托伐普坦，同時(shí)給予補(bǔ)液、利尿及降鈉處理后好轉(zhuǎn)。

3.4 肝膽系統(tǒng)損害

本文納入肝膽系統(tǒng)損害ADR 3 例，其中2 例用藥指征為ADPKD。托伐普坦治療ADPKD 關(guān)鍵試驗(yàn)[34]和隨后進(jìn)行的開放標(biāo)簽的安全性研究（NCT01214421）發(fā)現(xiàn)，肝酶升高概率為4.90%（安慰劑組為1.20%），膽紅素升高概率為1.90%（安慰劑組為0.90%），但在此試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)2 例Hy’s 法則案例[34]。另一個(gè)托伐普坦治療ADPKD患者的開放標(biāo)簽跟蹤試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)3 例Hy’s 法則案例[35]。在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)，如出現(xiàn)2 例就強(qiáng)烈提示該藥在擴(kuò)大人群的應(yīng)用中可能引起嚴(yán)重的藥物性肝損傷問題[36]。因此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局目前尚未批準(zhǔn)托伐普坦用于治療ADPKD，且美國(guó)FDA 于2013年取消了托伐普坦治療肝硬化這一適應(yīng)證。另外1 例患者的用藥指征為SIADH，其發(fā)生肝膽系統(tǒng)損害可能與患者高齡（86 歲）和起始劑量較大（30 mg·d－1）有關(guān)，提示在使用較大劑量托伐普坦治療時(shí)要對(duì)患者肝功能盡早加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》中關(guān)于DILI的嚴(yán)重程度分級(jí)，2 例患者肝損傷較嚴(yán)重，1 例為3 級(jí)（重度肝損傷），1 例為5 級(jí)（致命）[36]。納入分析的3 例患者中，托伐普坦用藥最大劑量分別為30、60 和120 mg·d－1。發(fā)生5 級(jí)肝損傷（急性肝衰竭）的患者最大用藥劑量為60 mg·d－1，提示肝損傷嚴(yán)重程度并未呈現(xiàn)明顯劑量相關(guān)性，與既往研究報(bào)道一致[35]。托伐普坦相關(guān)的肝細(xì)胞損傷發(fā)生在用藥后3 ～18 個(gè)月[35]。本文納入病例除1 例患者在使用托伐普坦治療1 d 后出現(xiàn)肝臟毒性，其余2 例分別在使用后16 周和5 個(gè)月發(fā)生肝臟毒性，提示在使用托伐普坦時(shí)肝臟毒性應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，在治療ADPKD 時(shí)的給藥2 周、4周，之后每月監(jiān)測(cè)直至18 個(gè)月，再之后每3 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。

目前托伐普坦導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制尚不明確，Slizgi 等[37]研究發(fā)現(xiàn)抑制肝膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)可能是托伐普坦治療ADPKD 患者相關(guān)肝損傷的生物學(xué)機(jī)制之一。Wu 等[38]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦延緩細(xì)胞周期進(jìn)程，引起DNA 損傷，并誘導(dǎo)人HepG2 細(xì)胞的凋亡。托伐普坦藥品說(shuō)明書中指出肝損傷患者不能再次使用托伐普坦，除非確定肝損傷的發(fā)生與使用托伐普坦無(wú)關(guān)，但例9 停藥8 周肝酶恢復(fù)正常后，再次使用托伐普坦60 mg·d－1，未再發(fā)生肝毒性[19]。關(guān)于患者使用托伐普坦出現(xiàn)肝毒性后是否再次重啟該藥治療尚需進(jìn)一步臨床證實(shí)。

3.5 肌肉骨骼系統(tǒng)損害

本文納入肌肉骨骼系統(tǒng)損害2 例，均表現(xiàn)為肌酸激酶升高，最高升至5 ～6 倍于基礎(chǔ)值；2例患者均未表現(xiàn)出肌酸、肌無(wú)力等臨床癥狀，這提示托伐普坦導(dǎo)致肌酸激酶升高也可不伴隨肌酸肌無(wú)力等臨床表現(xiàn)，不能僅通過(guò)患者癥狀判斷是否出現(xiàn)肌酸激酶升高，應(yīng)重視肌酸激酶的檢測(cè)。托伐普坦致肌酸激酶升高機(jī)制尚不明確，可能與托伐普坦導(dǎo)致肌細(xì)胞內(nèi)cAMP 減少有關(guān)[20]。

3.6 其他系統(tǒng)ADR

在視覺系統(tǒng)中，1 例是由于低鈉血癥給予托伐普坦15 mg·d－1對(duì)癥治療，1 h 后出現(xiàn)黃綠視，減量至7.5 mg 再次出現(xiàn)該癥狀，考慮該ADR 很可能是托伐普坦引起，為新發(fā)ADR。對(duì)于一過(guò)性色視覺異常多考慮與藥物有關(guān)。目前關(guān)于托伐普坦所致黃綠視的機(jī)制尚不清楚，有文章指出黃綠視的形成可能與托伐普坦代謝過(guò)程的中間產(chǎn)物抑制Na＋-K＋-ATP 酶，影響視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞膜上P 糖蛋白發(fā)揮作用有關(guān)[24]。托伐普坦導(dǎo)致黃綠視盡管罕見但應(yīng)引起臨床重視。本文納入托伐普坦過(guò)敏致急性腎損傷1 例，因托伐普坦可能會(huì)出現(xiàn)腎衰竭等嚴(yán)重腎疾?。òl(fā)生率＜1%），應(yīng)加強(qiáng)對(duì)腎功能的監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)立即停藥，并給予適當(dāng)處置。此外，托伐普坦還可引起發(fā)熱、休克等ADR，雖然發(fā)生率不高，但仍需醫(yī)務(wù)人員關(guān)注。

4 總結(jié)

綜上所述，托伐普坦作為新型利尿劑，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，為低鈉血癥及心力衰竭患者提供了新的選擇，但其ADR 不容忽視。托伐普坦國(guó)內(nèi)上市時(shí)間短，報(bào)道ADR 相對(duì)較少，藥品生產(chǎn)、流通及使用部門應(yīng)重視其引起的ADR 并且積極上報(bào)，不斷完善藥品說(shuō)明書。本研究納入的ADR 涉及全身多個(gè)系統(tǒng)/器官、其中黃綠視為說(shuō)明書中未記載的不良反應(yīng)，另有2 例ADR 懷疑為合并用藥導(dǎo)致，臨床用藥過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)托伐普坦的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以提高臨床用藥的安全性。