山柰酚治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制探討

鄭鈺錚 邱志偉 黃艷峰 葉香蘭 謝新宇 付長龍

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方法頗多，但以改善病情、緩解臨床癥狀為主。山柰酚是從姜科植物山柰的根莖提取的黃酮醇類化合物，具有抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用，尤其在干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理進(jìn)程方面已成為研究熱點之一。探討山柰酚治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，以期為山柰酚對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的進(jìn)一步研究提供思路。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;山柰酚;免疫調(diào)節(jié);抗氧化;信號通路;作用機(jī)制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

慢性全身性自身免疫病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。RA的臨床表現(xiàn)主要為關(guān)節(jié)僵硬（尤其晨起時）、關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹畸形及類風(fēng)濕結(jié)節(jié)等。RA任何年齡都可以發(fā)生，但多發(fā)病于30～50歲，男女發(fā)病率不同，以女性較高[1-2]。RA早期以關(guān)節(jié)滑膜炎癥狀為主，若病情反復(fù)發(fā)作，不斷進(jìn)展，至晚期則表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)處的軟骨損傷、骨侵蝕及關(guān)節(jié)功能障礙。RA一旦發(fā)病，很難逆轉(zhuǎn)損傷。晚期RA對關(guān)節(jié)的嚴(yán)重破壞是造成患者殘疾的重要原因[3]。因此，改善RA病情，緩解其病理進(jìn)程是當(dāng)前亟需解決的關(guān)鍵問題之一。

山柰酚（3，4，5，7-四羥黃酮）是一種從山柰中提取的具有活性作用的黃酮醇類化合物。山柰酚具有抗氧化損傷、抗炎、免疫調(diào)節(jié)及類雌激素作用等多種藥理活性，對RA、糖尿病、骨質(zhì)疏松以及心血管等疾病具有防治作用[4]。

1 山柰酚對RA作用機(jī)制的研究

近年來，山柰酚治療RA的研究已成為新的熱點，但其治療RA的作用與潛在機(jī)制尚需要進(jìn)行系統(tǒng)性闡明。為此，本文對山柰酚治療RA的作用機(jī)制進(jìn)行初步探討。

1.1 免疫調(diào)節(jié)作用 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）是T細(xì)胞亞群中的一種，具有免疫抑制作用。誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg細(xì)胞）和天然調(diào)節(jié)性

T細(xì)胞（nTreg細(xì)胞）均屬于Treg細(xì)胞，表性特征均為CD4+CD25+Foxp3+[5]。輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）是CD4+T細(xì)胞，Th17細(xì)胞自身能表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子維A酸相關(guān)孤獨(dú)受體γt（RORγt）。該受體通過接受轉(zhuǎn)錄因子和信號傳導(dǎo)等的激活后，分泌白細(xì)胞介素（IL）-17等多種細(xì)胞因子，參與自身免疫作用[6-7]。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)方面起著一正一反的作用，兩者的生成和凋亡處于一個相對恒定的狀態(tài)，是機(jī)體維持正常免疫活動的重要基礎(chǔ)。而RA患者體內(nèi)出現(xiàn)Th17/Treg細(xì)胞作用能力不對等，Th17細(xì)胞數(shù)量增加，而Treg細(xì)胞數(shù)量減少，Th17細(xì)胞增加的數(shù)量以及Treg細(xì)胞減少的數(shù)量隨著疾病進(jìn)展呈現(xiàn)出正相關(guān)性的趨勢[8-9]。

有研究發(fā)現(xiàn)，山柰酚可抑制DC細(xì)胞成熟與IL-6分泌，進(jìn)而顯著增加CD4+Foxp3+ Treg細(xì)胞的數(shù)量[10]。LIN等[11]采用山柰酚治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠，與對照組比較，發(fā)現(xiàn)山柰酚可顯著提高nTreg細(xì)胞中Foxp3、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4和IL-10的mRNA水平，Treg細(xì)胞的免疫抑制能力因而提高，減輕了其病理癥狀。同時，通過使用山柰酚處理人nTreg細(xì)胞，還發(fā)現(xiàn)山柰酚可減少T效應(yīng)細(xì)胞的增殖。這表明，山柰酚可雙向調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的免疫抑制和Th細(xì)胞的促炎作用，進(jìn)而起到免疫調(diào)節(jié)的作用。

1.2 抑制成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）異常增厚 RA最明顯的病理表現(xiàn)是滑膜襯里層FLS明顯增厚，由正常的1～3層增厚達(dá)到10層以上。造成

RA-FLS大量增殖的主要原因是其抗凋亡因素與促凋亡因素的作用程度不同，處于非平衡狀態(tài)。IL-1β作為一種促生長因子，可促進(jìn)RA-FLS增殖，抑制FLS的凋亡。FLS可分泌多種炎癥因子和趨化因子，其中炎癥因子有IL-6、IL-8（其同時也為趨化因子）等，趨化因子有生長相關(guān)致癌基因α等。首先，F(xiàn)LS的凋亡受到抑制。其次，RA-FLS通過特異性免疫活化T細(xì)胞，并使其增殖、分化、分泌細(xì)胞因子;同時，RA-FLS也通過自身分泌的炎癥因子，進(jìn)一步激活其他未活化的FLS。以上兩個因素共同作用，導(dǎo)致滑膜炎的發(fā)生，細(xì)胞快速增殖，滑膜層增厚，不斷侵蝕軟骨與關(guān)節(jié)[12-15]。YOON等[16]在由IL-1β誘導(dǎo)的RA-FLS培養(yǎng)液中加入不同劑量的山柰酚（10，50，100，200 μmol·L-1）培養(yǎng)2 d，進(jìn)行CCK-8分析，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)山柰酚濃度越高，對IL-1β誘導(dǎo)的FLS增殖抑制越強(qiáng)。

1.3 抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信號通路的活化 RA患者的滑膜組織中細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、應(yīng)激活化蛋白激酶（JNK）和p38 MAPK的信號通路水平明顯升高，這3條信號通路作用各不相同，其中ERK通路控制細(xì)胞分裂增殖;JNK MAPK途徑調(diào)節(jié)基質(zhì)蛋白降解酶、蛋白水解酶的產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解;而p38 MAPK通路可調(diào)節(jié)多種炎性因子的表達(dá)，控制細(xì)胞周期及凋亡。但MAPKs的這些信號通路并非相互獨(dú)立，在RA滑膜細(xì)胞中有密切聯(lián)系，相互影響，對細(xì)胞和軟骨均有作用。信號通路的過度激活，會導(dǎo)致滑膜細(xì)胞增生增厚及各種骨組織的破壞，最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)畸形[17]。PAN等[18]將RA-FLS與40 μmol·L-1山柰酚孵育24 h，然后使用10 ng·mL-1腫瘤壞死因子-α（TNF-α）刺激10 min，

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ERK、JNK和p38的磷酸化減少，進(jìn)而證明山柰酚可以抑制RA-FLS中MAPKs信號磷酸化。同時，PAN等[18]還進(jìn)行了另一項研究，先使用40 μmol·L-1山柰酚預(yù)處理RA-FLS，然后用10 ng·mL-1TNF-α刺激12 h后，結(jié)果相對于對照組，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13的mRNA上調(diào)被顯著降低，說明山柰酚可能通過減少M(fèi)MPs的表達(dá)，調(diào)節(jié)RA-FLS的遷移和侵襲，進(jìn)一步防止RA的惡性進(jìn)展。YOON等[16]研究發(fā)現(xiàn)，山柰酚通過抑制MAPKs途徑進(jìn)而抑制RA-FLS中環(huán)氧合酶-2的表達(dá)和前列腺素E2的產(chǎn)生。

1.4 延緩骨侵蝕病程 骨侵蝕即骨吸收，是RA的主要特征之一。出現(xiàn)骨侵蝕的原因是成骨細(xì)胞（OB）與破骨細(xì)胞（OC）相互作用不平衡，即OC骨吸收作用占主要地位，而OB的骨生成處于劣勢地位[19]。OC是由骨髓造血細(xì)胞干細(xì)胞的單核/巨噬細(xì)胞融合分化而來的多核巨細(xì)胞，是體內(nèi)唯一具有骨吸收能力的細(xì)胞。KIM等[20]研究發(fā)現(xiàn)，摩爾濃度超過50 μmol·L-1的山柰酚可以下調(diào)TNF受體相關(guān)因子（TRAF6）、活化T細(xì)胞核因子蛋白c-1（NFATc-1）和即刻早期因子c-Fos的表達(dá)，來抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞分化成OC的過程，同時山柰酚還通過降解p62/SQSTM1進(jìn)而抑制OC的分化。p62/SQSTM1蛋白可介導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的激活、NFATc-1和ERK的調(diào)控，進(jìn)而促進(jìn)OC的形成和活化[21]。

KIM等[22]通過MTT分析法確定在50 μmol·L-1及以上摩爾濃度時，山柰酚濃度的提高對MC3T3-E1細(xì)胞中的血清堿性磷酸酶（ALP）活性有顯著抑制作用。用一定范圍的不同摩爾濃度（1，2.5，5，10 μmol·L-1）的山柰酚處理培養(yǎng)的OB 24 h，最終通過免疫印跡實驗等方法觀察到OB活化因子RUNX-2、osterix、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）的表達(dá)以劑量依賴性方式增加。其中5～10 μmol·L-1摩爾濃度，BMP-2表達(dá)水平顯著提高，表明山柰酚誘導(dǎo)OB分化。

Wnt/β-catenin通路在RA中有重要作用，對骨損傷的修復(fù)有促進(jìn)作用。Wnt/β-catenin通路可以調(diào)節(jié)OC和OB的平衡，促進(jìn)OB發(fā)育與分化，同時抑制OC分化，進(jìn)而促進(jìn)骨修復(fù)[23]。SHARMA等[24]通過使用不同摩爾濃度（5，10，20，40 μmol·L-1）

的山柰酚處理SaOS-2和人原代OB 72 h，進(jìn)行ALP活性測定以及Runx2和β-catnin的免疫組織化學(xué)，并且通過SaOS-2細(xì)胞轉(zhuǎn)染含有雌激素反應(yīng)元件報道基因和熒光素酶報告基因的3X-ERE-TATA-luc質(zhì)粒載體，比較ICI 182、ICI 780（兩種雌激素受體抑制劑）對山柰酚與17β-雌二醇（ERE-luc激活劑）作用的影響，研究發(fā)現(xiàn)山柰酚通過與SaOS-2細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，誘導(dǎo)其中ERE-luc活性的激活，主要通過雌激素信號通路激活下游的Wnt信號通路，進(jìn)而促進(jìn)OB的分化;同時，山柰酚也展現(xiàn)出通過雌激素信號通路提高人原代OB活性和其成骨標(biāo)志物的mRNA水平，且較SaOS-2細(xì)胞更為顯著。WANG等[25]研究發(fā)現(xiàn)，山柰酚通過上調(diào)MC3T3-E1細(xì)胞中miR-101的表達(dá)，從而激活Wnt/β-catenin通路，提高細(xì)胞的活力，促進(jìn)增殖、遷移和分化。

1.5 抑制血管生成 血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的一種受體，與VEGF的識別結(jié)合是刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的主要機(jī)制。VEGFR-2即存在于血管和淋巴管，又主要作用于這兩種器官。VEGF與VEGF-2結(jié)合可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，增加血管的通透性[26]。較正常人而言，RA患者的血清中可以檢測到VEGF和VEGF-2的表達(dá)量升高[27]。VEGF和VEGFR-2的過度表達(dá)是RA病理特征中血管生成的原因之一，在RA發(fā)展中起到重要作用。CHIN等[28]研究表明，山柰酚通過下調(diào)人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）中VEGFR-2的表達(dá)，抑制VEGF/VEGFR信號通路與下游相關(guān)蛋白（PI3K、p-Akt、p-mTOR）和信號通路（p-MEK和p-ERK1/2），共同起到抑制HUVEC增殖、遷移和侵入的作用，最終抑制血管的生成。

骨橋蛋白（OPN）是一種細(xì)胞外非膠原性基質(zhì)蛋白，也參與組織修復(fù)、骨代謝等多個生物學(xué)過程，對RA的發(fā)生和病情加重有重要意義。OPN也是一種促炎因子，同時也具有誘導(dǎo)新血管形成的作用。αvβ3是一種細(xì)胞外基質(zhì)黏附受體。OPN與整合素αvβ3相互作用后，激活NF-κB信號通路抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致血管生成，進(jìn)一步加重滑膜炎癥，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而使更多血管生成，形成一種惡性循環(huán)[29-30]。RA患者OPN的mRNA表達(dá)主要在侵入軟骨中的血管翳上。醛固酮可誘導(dǎo)產(chǎn)生OPN、IL-6和上調(diào)NF-κB的表達(dá)。摩爾濃度為106 mol·L-1的螺內(nèi)酯可消除醛固酮的作用。XIAO等[31]通過使用不同摩爾濃度（1，3，10 μmol·L-1）的山柰酚或摩爾濃度為106 mol·L-1的螺內(nèi)酯處理HUVEC?1 h，然后在山柰酚或螺內(nèi)酯存在下暴露于摩爾濃度為106 mol·L-1的醛固酮下24 h，再進(jìn)行OPN、αvβ3、IL-6蛋白表達(dá)測定，實驗發(fā)現(xiàn)摩爾濃度為10 μmol·L-1的山柰酚對HUVEC的OPN、αvβ3的抑制與螺內(nèi)酯的抑制效果近似。由此得出，山柰酚通過OPN-αvβ3整合素途徑抑制HUVEC中NF-κB的活化，且較維生素C和LM609有更好的抑制作用。

2 結(jié)語與展望

RA是一種自身免疫性疾病，常累及諸多關(guān)節(jié)，并造成關(guān)節(jié)受損引發(fā)疼痛，且疼痛感與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，嚴(yán)重影響患者及家庭的生活質(zhì)量。當(dāng)前，RA的患病率頗高，因此，尋找一種可改善RA病情，阻止其病理進(jìn)程進(jìn)一步發(fā)展的方法是其優(yōu)選策略。山柰酚作為一種黃酮醇活性成分，在免疫調(diào)節(jié)，抑制滑膜異常增厚，調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路，抑制骨侵蝕和血管生成等方面展現(xiàn)出治療RA的潛力。但對于山柰酚抑制血管生成和抑制骨侵蝕的機(jī)制研究仍偏于細(xì)胞層次，動物實驗及人體試驗尚需要進(jìn)行深入研究;其次，山柰酚發(fā)揮治療RA的多途徑、多靶點的內(nèi)在調(diào)控及交互作用機(jī)制亦需要繼續(xù)探索。

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收稿日期：2020-12-27;修回日期：2021-02-15