雷貝拉唑?qū)Σ煌珻YP2C19基因型健康志愿者體內(nèi)氯吡格雷及其活性代謝物藥動(dòng)學(xué)的影響

葉艮英 何瑞榮 梁淑貞 周國(guó)祥 丁少波

摘 要 目的：探討雷貝拉唑?qū)Σ煌珻YP2C19代謝型健康志愿者體內(nèi)氯吡格雷及其活性代謝物藥動(dòng)學(xué)特征的影響。方法：選擇健康志愿者為對(duì)象，根據(jù)其CYP2C19基因型按隨機(jī)數(shù)字表法挑選快代謝型、中間代謝型和慢代謝型受試者各8例分組，采用單劑量、隨機(jī)、開(kāi)放、兩周期的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，各組患者在試驗(yàn)周期內(nèi)分別單次口服硫酸氫氯吡格雷片300 mg或硫酸氫氯吡格雷片300 mg+雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg，清洗期為7天。采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)受試者血漿中氯吡格雷及活性代謝產(chǎn)物H4（MP-H4）的質(zhì)量濃度，通過(guò)DAS 2.0軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并比較。結(jié)果：3種代謝型受試者年齡、身高、體質(zhì)量、肝酶、血肌酐等一般臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與單用氯吡格雷者比較，聯(lián)用雷貝拉唑的快代謝型組受試者體內(nèi)氯吡格雷的達(dá)峰濃度（cmax）和藥-時(shí)曲線下面積（AUC0-t）分別上升了36%和27%，MP-H4的cmax和AUC0-t分別下降了34%和28%（P<0.01）;中間代謝型受試者氯吡格雷的cmax和AUC0-t分別上升了19%和18%，MP-H4的cmax和AUC0-t分別下降了19%和16%（P<0.05或P<0.01）;而慢代謝型受試者聯(lián)用雷貝拉唑后體內(nèi)氯吡格雷及MP-H4的cmax、AUC0-t以及各代謝型受試者體內(nèi)氯吡格雷及MP-H4的tmax與單用氯吡格雷者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：在CYP2C19快代謝型和中間代謝型受試者中，聯(lián)用雷貝拉唑可明顯增加氯吡格雷的暴露量并降低其活性代謝產(chǎn)物MP-H4的暴露量;而這種聯(lián)用對(duì)CYP2C19慢代謝型受試者體內(nèi)氯吡格雷及其活性代謝產(chǎn)物的影響并不顯著。

關(guān)鍵詞 氯吡格雷;活性代謝產(chǎn)物;雷貝拉唑;CYP2C19;基因型;藥動(dòng)學(xué);藥物相互作用

中圖分類號(hào) R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）05-0601-07

ABSTRACT?OBJECTIVE： To investigate the effects of rabeprazole on the pharmacokinetic characteristics of clopidogrel and its active metabolite in healthy volunteers with different CYP2C19 genotypes. METHODS： Healthy volunteers were selected as subjects， and then randomly divided into extensive metabolizer （EM） group， intermediate metabolizer （IM） group， and poor metabolizer （PM） group with 8 subjects in each group， according to their CYP2C19 genotypes by random number table. In single-dose， randomized， open， two-cycle-crossover design， each group was given Clopidogrel bisulfate tablets 300 mg or Clopidogrel bisulfate tablets 300 mg+Rabeprazole sodium enteric-coated tablets 20 mg. UPLC-MS/MS method was adopted to detect the concentration of clopidogrel and its active metabolite derivative （MP-H4）. The pharmacokinetic parameters were calculated and compared by DAS 2.0 software. RESULTS： There was no statistical significance in clinical data as age， height， body weight， liver enzymes and serum creatinine among 3 kinds of metabolism subjects （P>0.05）. Compared with subjects receiving clopidogrel alone， cmax and AUC0-t of clopidogrel of subjects combined with rabeprazole in EM group were increased by 36% and 27%， while those of MP-H4 were decreased by 34% and 28%（P<0.01）; cmax and AUC0-t of clopidogrel of subjects combined with rabeprazole in IM group were increased by 19% and 18%， while those of MP-H4 were decreased by 19% and 16%（P<0.05 or P<0.01）; there was no statistical significance in cmax and AUC0-t of clopidogrel and MP-H4 in PM group after receiving rabeprazole additionally as well as tmax of clopidogrel and MP-H4 in all metablism subjects， compared with clopidogrel alone （P>0.05）. CONCLUSIONS： Among CYP2C19 EM and IM subjects， combined use of rabeprazole can significantly increase the exposure of clopidogrel and decrease the exposure of its active metabolite MP-H4， but has no significant impact on clopidogrel and its active metabolite in CYP2C19 PM subjects.

KEYWORDS? ?Clopidogrel; Active motabolite; Rabeprazole; CYP2C19; Genotype; Pharmacokinetics; Drug interaction

目前，我國(guó)心血管病患病率和病死率不斷上升，估計(jì)我國(guó)冠心病現(xiàn)患病人數(shù)約1 100萬(wàn)，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。氯吡格雷是冠心病患者的一線抗血小板藥物，在臨床應(yīng)用廣泛，且氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠脈綜合征（ACS）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2-3];此外，臨床上常推薦聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）以預(yù)防和/或降低雙聯(lián)抗血小板治療引起的胃腸道不良反應(yīng)[4]。有研究指出，聯(lián)用PPIs可減少雙聯(lián)抗血小板治療中50%的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)[5]。有研究指出，氯吡格雷主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）2C19和CYP3A4酶代謝，生成具有抗血小板作用的硫醇代謝物H4（MP-H4）[6-8];而多數(shù)PPIs也經(jīng)上述CYP酶代謝且對(duì)CYP2C19酶有不同程度的抑制作用[9]，因此聯(lián)用PPIs可能會(huì)抑制MP-H4的生成，從而對(duì)氯吡格雷的體內(nèi)代謝過(guò)程造成影響。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究并報(bào)道了雷貝拉唑?qū)β冗粮窭状x及其抗血小板作用的影響[10-12]，但結(jié)果并不一致，同時(shí)尚缺乏有關(guān)雷貝拉唑?qū)Σ煌珻YP2C19基因型攜帶者氯吡格雷體內(nèi)代謝影響的研究報(bào)道。為此，本研究擬采用兩周期的交叉試驗(yàn)來(lái)探究雷貝拉唑?qū)Σ煌珻YP2C19基因型健康志愿者體內(nèi)氯吡格雷及其活性代謝物藥動(dòng)學(xué)特征的影響，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括LC-20AB型高效液相色譜儀（日本Shimadzu公司）、API 4000型質(zhì)譜儀（美國(guó)AB SCIEX公司）、ABI 7500型實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）儀（美國(guó)Thermo Fisher Scientific公司）、5424R型高速冷凍離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司）等。

1.2 主要藥品與試劑

硫酸氫氯吡格雷片[國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116，批號(hào)B190602A2，規(guī)格75 mg（以C16H16ClNO2S計(jì)）]購(gòu)自樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司;雷貝拉唑鈉腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080125，批號(hào)20190610，規(guī)格20 mg）購(gòu)自晉城海斯制藥有限公司;硫酸氫氯吡格雷對(duì)照品（批號(hào)100819-201906，純度≥99%）和卡馬西平對(duì)照品（批號(hào)100142-201706，純度100%）均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院;MP-H4對(duì)照品（批號(hào)5-MNZ-188-22，純度≥99%）購(gòu)自加拿大Toronto Research Chemicals公司;2-溴-3′-甲氧基苯乙酮（MPB，批號(hào)101522615，純度≥98%）購(gòu)自美國(guó)Sigma-Aldrich公司;人類CYP2C19基因檢測(cè)試劑盒（批號(hào)19112310）購(gòu)自武漢友芝友醫(yī)療科技股份有限公司;血液基因組DNA提取試劑盒（批號(hào)U8618）購(gòu)自天根生化科技（北京）有限公司;乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純或?qū)嶒?yàn)室常用規(guī)格，水為超純水。

2 對(duì)象與方法

2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18～40歲男性;（2）體質(zhì)量指數(shù)18～24 kg/m2;（3）無(wú)各系統(tǒng)慢性病史，無(wú)吸煙史;（4）血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、常規(guī)體格檢查、心電圖、肝腎功能檢查均正常;（5）對(duì)試驗(yàn)所用相關(guān)藥物不過(guò)敏。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近3個(gè)月內(nèi)有參加獻(xiàn)血或其他臨床試驗(yàn)者;（2）近2周內(nèi)服用過(guò)其它藥物者。

2.2 研究對(duì)象

按上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇2019年10-12月于我院行健康體檢的男性志愿者，共150例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。收集所有受試者的相關(guān)信息，包括年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)以及谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐水平等。采用實(shí)時(shí)熒光PCR儀按CYP2C19基因檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書方法檢測(cè)其基因型。PCR反應(yīng)體系（共25 μL）包括：CYP2C19反應(yīng)液（PCR緩沖液、特異性引物和探針、內(nèi)標(biāo)引物、探針和模板、Taq酶、UNG酶）23 μL和DNA模板（按血液基因組DNA提取試劑盒說(shuō)明書操作提?。? μL。反應(yīng)條件為：37 ℃下以UNG酶處理10 min;95 ℃預(yù)變性5 min;95 ℃變性15 s，62 ℃延伸60 s，共40個(gè)循環(huán)。根據(jù)CYP2C19*2及CYP2C19*3反應(yīng)液在FAM和VIC通道所檢測(cè)的Ct值（即每個(gè)樣品熒光信號(hào)達(dá)到設(shè)定閾值時(shí)所經(jīng)歷的循環(huán)數(shù)）是否≤36來(lái)判斷受試者基因型，并按如下標(biāo)準(zhǔn)判定CYP2C19基因的代謝型：CYP2C19*1/*1為快代謝型，CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3為中間代謝型，CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19*3/*3為慢代謝型[13]。

2.3 分組、給藥及樣本收集

根據(jù)受試者基因型檢測(cè)結(jié)果[所有受試者各基因型分布經(jīng)χ2檢驗(yàn)均符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）]，采用隨機(jī)數(shù)字表法挑選CYP2C19快代謝型、中間代謝型和慢代謝型男性健康受試者各8例，分別作為快代謝型組、中間代謝型組和慢代謝型組。各組受試者根據(jù)體質(zhì)量分層后，再通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分為2個(gè)小組（每小組4人），分別在2個(gè)周期內(nèi)按不同順序口服硫酸氫氯吡格雷片300 mg或硫酸氫氯吡格雷片300 mg+雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg，清洗期為7天。所有受試者在服藥前需禁食10 h以上，用240 mL溫開(kāi)水送服藥物，服用雷貝拉唑鈉腸溶片2 h后再服用硫酸氫氯吡格雷片，4 h后進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐。分別在每次給藥后0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24 h時(shí)取受試者靜脈血2 mL于乙二酸四乙胺抗凝采血管中，迅速加入500 mmol/L的MPB溶液（以甲醇為溶劑）25 μL，輕微搖勻，在15 min內(nèi)于4 ℃下以5 000 r/min離心10 min，分離血漿，置于-80 ℃保存，備測(cè)。

2.4 氯吡格雷及其代謝產(chǎn)物血藥濃度檢測(cè)

取“2.3”項(xiàng)下血漿樣本于室溫下解凍后，吸取200 μL于離心管中，加入250 ng/mL卡馬西平工作液（以甲醇作為溶劑）20 μL，再加入乙腈800 μL，渦旋5 min后，以? ?12 000 r/min離心10 min;吸取上清液650 μL，吹干，殘?jiān)昧鲃?dòng)相100 μL復(fù)溶后，采用UPLC-MS/MS法檢測(cè)血漿中氯吡格雷及其代謝產(chǎn)物MP-H4的質(zhì)量濃度（以卡馬西平為內(nèi)標(biāo)）。

色譜條件采用的色譜柱為Shim-pack XR-OD Ⅱ（150 mm×2.0 mm，2.2 ?m），流動(dòng)相為含2 mmol/L醋酸銨和0.2%甲酸的水溶液-乙腈（40 ∶ 60，V/V），柱溫為40 ℃，流速為0.5 mL/min，進(jìn)樣量為10 ?L。質(zhì)譜條件采用的離子源為電噴霧離子源，以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模型進(jìn)行正離子掃描，離子化電壓為5 100 kV，毛細(xì)管溫度為610 ℃，用于定量分析的離子對(duì)分別為m/z 322→212（氯吡格雷）、m/z 504→155（MP-H4）、m/z 237→194（內(nèi)標(biāo)）。結(jié)果，氯吡格雷、MP-H4檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍分別為0.005～20.0、0.5～250.0 ng/mL。樣品溶液配制、方法學(xué)考察等內(nèi)容見(jiàn)前期研究[14]。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用DAS 2.0軟件計(jì)算達(dá)峰濃度（cmax）、達(dá)峰時(shí)間（tmax）和藥-時(shí)曲線下面積（AUC0-t）等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并計(jì)算cmax和AUC0-t的幾何均值比及其雙側(cè)90%置信區(qū)間（CI），采用GraphPad Prism 7軟件繪制藥-時(shí)曲線;采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。一般臨床資料使用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分析，若符合正態(tài)分布則以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn);若不符合正態(tài)分布則以中位數(shù)（四分位間距）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)cmax、AUC0-t均以x±s表示，以幾何均值比及其90%CI進(jìn)行組間比較;tmax以中位數(shù)（最低值，最高值）表示，采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 一般臨床資料

3種代謝型受試者的年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)等一般臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

3.2 藥-時(shí)曲線分析

快代謝型組、中間代謝型組和慢代謝型組受試者單獨(dú)口服硫酸氫氯吡格雷片300 mg和口服硫酸氫氯吡格雷片300 mg+雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg后，氯吡格雷及其活性代謝物MP-H4的平均藥-時(shí)曲線見(jiàn)圖1，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。由圖1、表2可見(jiàn)，氯吡格雷在不同代謝型受試者體內(nèi)暴露量（即AUC0-t，下同）由高到低依次為慢代謝型>中間代謝型>快代謝型，MP-H4暴露量由高到低依次為快代謝型>中間代謝型>慢代謝型，且聯(lián)用雷貝拉唑鈉腸溶片對(duì)快代謝型患者氯吡格雷及其代謝產(chǎn)物血藥濃度的影響更明顯。

3.3 不同CYP2C19基因型受試者聯(lián)用雷貝拉唑?qū)β冗粮窭准捌浠钚源x物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響

由表2可見(jiàn)，與單用硫酸氫氯吡格雷（300 mg）比較，聯(lián)用雷貝拉唑（20 mg）后，各代謝型受試者體內(nèi)氯吡格雷及MP-H4的tmax差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;而快代謝型組兩藥聯(lián)用者體內(nèi)氯吡格雷的cmax和AUC0-t分別較單用氯吡格雷者增加了36%、27%，MP-H4的cmax和AUC0-t分別降低了34%、28%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;中間代謝型組兩藥聯(lián)用者體內(nèi)氯吡格雷的cmax和AUC0-t分別較單用氯吡格雷者增加了19%、18%，MP-H4的cmax和AUC0-t分別降低了19%、16%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;慢代謝型組兩藥聯(lián)用者體內(nèi)氯吡格雷的cmax和AUC0-t分別較單用氯吡格雷者增加了12%、6%，MP-H4的cmax和AUC0-t分別降低11%、7%，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這提示聯(lián)用雷貝拉唑可對(duì)CYP2C19快代謝型和中間代謝型兩藥聯(lián)用者體內(nèi)氯吡格雷及其活性代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)造成顯著影響。

4 討論

氯吡格雷屬于P2Y12受體拮抗劑，是一種前體藥物，口服吸收后約85%經(jīng)羧酸酯酶1水解成無(wú)活性的羧酸代謝物，其余15%經(jīng)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP3A5等肝藥酶的兩步氧化作用代謝為活性硫醇代謝物MP-H4，其中CYP2C19和CYP3A4酶起主要作用[6]。臨床上與氯吡格雷聯(lián)用較多的他汀類藥物、PPIs和鈣離子通道阻滯劑等所引起的藥物相互作用受到了學(xué)者的廣泛關(guān)注[15-16]。目前，臨床上常用的PPIs包括奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑。大多數(shù)PPIs均經(jīng)過(guò)CYP2C19和CYP3A4酶代謝且對(duì)CYP2C19酶有不同程度的抑制作用;體外研究結(jié)果顯示，對(duì)CYP2C19酶抑制作用由強(qiáng)到弱的PPIs依次為蘭索拉唑>奧美拉唑>雷貝拉唑硫醚>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑[17]。結(jié)合藥動(dòng)學(xué)及臨床療效研究結(jié)果，臨床認(rèn)為奧美拉唑和埃索美拉唑?qū)β冗粮窭椎捏w內(nèi)代謝影響最大，蘭索拉唑次之，泮托拉唑和雷貝拉唑的影響最小，故大多選擇泮托拉唑或雷貝拉唑與氯吡格雷聯(lián)用[18-19]。雖然雷貝拉唑約80%經(jīng)非酶途徑代謝[20]，但是其硫醚代謝物對(duì)CYP2C19酶具有較強(qiáng)的抑制作用[9]，這可能是該藥影響氯吡格雷體內(nèi)代謝的原因之一。

然而，目前關(guān)于雷貝拉唑?qū)β冗粮窭姿幮W(xué)及藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)的影響仍存在一定爭(zhēng)議，如Wu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用雷貝拉唑不影響患者氯吡格雷的抗血小板作用，且對(duì)氯吡格雷及MP-H4的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也無(wú)顯著影響;Funck-Brentano等[12]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用雷貝拉唑雖然對(duì)氯吡格雷藥效學(xué)參數(shù)無(wú)顯著影響，但可顯著減少M(fèi)P-H4的生成;而Furuta等[21]則發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用雷貝拉唑10 mg便可顯著減弱氯吡格雷的抗血小板作用。另外，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用雷貝拉唑可增加氯吡格雷的暴露量并降低MP-H4的暴露量[14]。與此同時(shí)，除藥物相互作用外，基因多態(tài)性也是影響氯吡格雷療效及藥動(dòng)學(xué)特征的重要因素。其中，CYP2C19基因可根據(jù)*2、*3的突變情況分為快代謝型、中間代謝型及慢代謝型。研究顯示，在CYP2C19各等位基因中，*2和*3突變將顯著降低CYP2C19酶活性，且這兩種分型在亞洲人群中的分布頻率分別為29%～35%和2%～9%，遠(yuǎn)高于白種人群[13]。有研究指出，CYP2C19基因多態(tài)性可直接影響氯吡格雷的體內(nèi)代謝及療效，慢代謝型受試者在單日口服75 mg和150 mg的氯吡格雷后，其體內(nèi)MP-H4的暴露量比快代謝型受試者分別低71%和64%，腺苷二磷酸誘導(dǎo)的血小板抑制率分別低10.5%和7.9%[22]。本研究也得出了相似的結(jié)果：快代謝型組、中間代謝型組和慢代謝型組患者單獨(dú)口服氯吡格雷時(shí)，其體內(nèi)MP-H4的AUC0-t分別為（53.36±23.29）、（32.83±14.37）、（21.75±10.08） ng·h/mL。此外，CYP2C19基因多態(tài)性還對(duì)氯吡格雷和雷貝拉唑與其它藥物的相互作用產(chǎn)生影響，如Furuta等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在快代謝型健康志愿者中，奧美拉唑和雷貝拉唑均顯著減弱了氯吡格雷的抗血小板作用，但在*2和/或*3突變攜帶者中并不明顯;何瑞榮等[23]的一項(xiàng)基于300例ACS患者的研究發(fā)現(xiàn)，在慢代謝型患者中，與瑞舒伐他汀、普伐他汀相比，阿托伐他汀能更顯著地降低氯吡格雷的抗血小板作用，但這種作用對(duì)快代謝型和中間代謝型患者并不明顯;Nuki等[24]的研究納入了26例聯(lián)用塞來(lái)昔布和雷貝拉唑以及29例聯(lián)用塞來(lái)昔布和安慰劑的志愿者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用雷貝拉唑組中的中間代謝型+慢代謝型者小腸損傷發(fā)生率遠(yuǎn)高于快代謝型者（85.7% vs. 31.6%，P=0.026）。這提示聯(lián)用雷貝拉唑可能會(huì)對(duì)氯吡格雷等藥物的體內(nèi)過(guò)程造成影響。筆者通過(guò)前期文獻(xiàn)查閱得知，目前尚缺乏探究雷貝拉唑?qū)Σ煌珻YP2C19基因型受試者體內(nèi)氯吡格雷藥動(dòng)學(xué)影響的相關(guān)研究，因此本研究采用單劑量、隨機(jī)、開(kāi)放、兩周期的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，初步分析了聯(lián)用雷貝拉唑?qū)Σ煌蛐徒】凳茉囌唧w內(nèi)氯吡格雷代謝的影響。

有研究指出，雷貝拉唑的藥效及暴露量受到CYP2C19基因型的顯著影響，即對(duì)雷貝拉唑暴露量和藥效的影響排序均為慢代謝型>中間代謝型>快代謝型[25];而且聯(lián)用CYP2C19酶抑制劑氟伏沙明后，受試者體內(nèi)雷貝拉唑及非酶途徑代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚的暴露量均大幅增加[26]。上述結(jié)果提示，當(dāng)CYP2C19酶活性下降時(shí)，口服雷貝拉唑后雷貝拉唑及其硫醚代謝物血藥濃度均增加，對(duì)CYP2C19酶的抑制作用應(yīng)該增強(qiáng)。然而，本研究結(jié)果顯示，對(duì)雷貝拉唑抑制氯吡格雷代謝為MP-H4的影響排序?yàn)榭齑x型>中間代謝型>慢代謝型;聯(lián)用雷貝拉唑后，CYP2C19快代謝型、中間代謝型和慢代謝型受試者體內(nèi)氯吡格雷暴露量分別升高27%、18%和6%，MP-H4暴露量分別降低28%、16%和7%。這說(shuō)明CYP2C19酶活性下降雖然導(dǎo)致了雷貝拉唑及其硫醚代謝物血藥濃度增加，但并未導(dǎo)致雷貝拉唑?qū)β冗粮窭状x抑制作用的進(jìn)一步增強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)與此前Furuta等[21]學(xué)者的研究結(jié)果基本一致（即聯(lián)用雷貝拉唑10 mg能顯著降低快代謝型和中間代謝型受試者口服氯吡格雷75 mg的抗血小板作用，但對(duì)慢代謝型受試者無(wú)明顯影響），但具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，在CYP2C19快代謝型和中間代謝型健康志愿者中，聯(lián)用雷貝拉唑可顯著增加氯吡格雷的暴露量并降低活性代謝產(chǎn)物MP-H4的暴露量;而這種聯(lián)用對(duì)CYP2C19慢代謝型受試者體內(nèi)氯吡格雷及其活性代謝產(chǎn)物的影響并不顯著。本研究結(jié)果對(duì)臨床個(gè)體化用藥有一定的參考價(jià)值，即CYP2C19快代謝型和中間代謝型患者聯(lián)合使用氯吡格雷和雷貝拉唑時(shí)應(yīng)注意藥物相互作用的影響，但這一影響是否會(huì)不利于臨床治療結(jié)局還有待進(jìn)一步研究。此外，本研究并未設(shè)置對(duì)CYP2C19酶抑制作用更強(qiáng)的蘭索拉唑、奧美拉唑等作為對(duì)照，無(wú)法比較不同抑制強(qiáng)度的PPIs對(duì)不同CYP2C19基因型受試者體內(nèi)氯吡格雷代謝的影響，存在一定的局限性，有待后續(xù)研究予以完善。

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（收稿日期：2020-07-10 修回日期：2021-01-07）

（編輯：張?jiān)拢?/p>