臨床藥師參與經母口服地高辛治療胎兒心動過速的藥物治療管理實踐

梅洪梁 張海霞 張玲 張晉萍

摘 要 目的：探討臨床藥師在經母口服地高辛治療胎兒心動過速治療過程中的作用。方法：臨床藥師參與1例胎兒心動過速孕婦的治療全過程。根據患者妊娠31+6周、入院時胎心率230次/min的情況，臨床藥師針對經母口服地高辛治療胎兒心動過速的安全性和血藥濃度測定等問題向醫(yī)師提出相關建議。因患者血鉀值偏低，建議應用地高辛前先補鉀，并建議地高辛的初始劑量為每12 h給藥0.5 mg;在院7天時，患者地高辛血藥濃度值升高明顯，臨床藥師建議調整地高辛劑量至維持劑量（每12 h給藥0.25 mg）;在院11天時患者血鈉值偏低，臨床藥師對其進行飲食指導;同時，臨床藥師向醫(yī)、護、患交代地高辛不良反應的表現，對患者密切觀察并進行用藥宣教。結果：醫(yī)師對臨床藥師的建議均采納。患者于治療13天后出院，出院時胎心率降至180次/min，母體地高辛血藥濃度維持平穩(wěn)，母胎均未發(fā)生藥物不良反應。結論：妊娠期患者用藥應兼顧母胎安全;臨床藥師協助醫(yī)師制訂用藥策略、對患者進行藥學監(jiān)護和宣教，保障了胎兒心動過速治療用藥的有效性和安全性。

關鍵詞 宮內治療;胎兒心動過速;地高辛;藥學監(jiān)護;臨床藥師

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）05-0614-05

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists in the therapy of fetal tachycardia by oral administration of digoxin through mother. METHODS： The clinical pharmacists participated in the whole process of drug therapy for a pregnant woman with fetal tachycardia. According to 31+6 weeks of gestation， the fetal heart rate of 230 beats/min at admission， clinical pharmacists provided the suggestion for the doctor about the safety and blood concentration determination of digoxin in the treatment of fetal tachycardia by mother. The patients blood potassium value was lower than the normal range， and it was suggested that potassium should be supplemented before digoxin was used， and the initial dose of digoxin was 0.5 mg per 12 h. On the 7th day in the hospital， the dosage of digoxin should be adjusted to maintaining dose （0.25 mg per 12 h）; on the 11th day in the hospital， the patients blood sodium value was low， and the clinical pharmacists gave diet guidance. At the same time， the clinical pharmacists explained the adverse reactions of digoxin to the doctors， nurses and patients， and closely observed and educated the patients. RESULTS： Doctors adopted the suggestions of the clinical pharmacists. The fetal heart rate decreased to 180 beats/min from hospital after 13 days of treatment. The maternal digoxin concentration remained stable. No adverse drug reactions occurred in the mother and infant. CONCLUSIONS： Maternal and child safety should be taken into account in the medication of pregnant patients. The clinical pharmacists assisting doctors to formulate medication strategying， and carrying out pharmaceutical care for patients， can ensure the effectiveness and safety of medication for fetal tachycardia.

KEYWORDS? ?Intrauterine treatment; Fetal tachycardia; Digoxin; Pharmaceutical care; Clinical pharmacist

胎兒快速心律失常在全球范圍內的發(fā)生率為0.4%～0.6%，持續(xù)性心動過速可導致胎兒發(fā)生非免疫性水腫、心力衰竭、早產等并發(fā)癥，甚至引起胎兒圍產期死亡[1]。及時的宮內治療可糾正胎兒心動過速、改善妊娠結局，其中藥物治療主要用于非足月、持續(xù)或間斷心動過速合并水腫、心功能不良的胎兒[2-3]。

地高辛是臨床廣泛應用的強心苷類藥物。因其具有治療窗窄、不良反應發(fā)生率高、個體差異大的特點，臨床需通過監(jiān)測其血藥濃度，對患者進行個體化給藥[4]。目前，國內外關于地高辛的治療濃度參考范圍尚存在爭議，應用地高辛宮內治療胎兒心動過速的母體最佳血藥濃度亦無統一標準[5]?，F報道1例經母口服地高辛治療胎兒心動過速的病例，臨床藥師參與該妊娠患者藥物治療的全過程，協助醫(yī)師制訂用藥方案，提供藥物選擇、劑量調整、注意事項等建議，密切關注患者應用地高辛后的血藥濃度、不良反應和治療效果，并對患者的用藥安全進行藥學監(jiān)護，為臨床藥師參與孕婦這個特殊群體胎兒心動過速的藥物治療管理提供參考。

1 病例資料

患者，女，37歲，因“停經31+6周，產檢胎心率過速1天”入院?；颊?020年10月29日于外院產檢胎心率為219次/min，住院后胎心率波動于150～220次/min，臍血流及大腦中動脈未見明顯異常。外院予2針地塞米松磷酸鈉注射液促胎肺成熟治療后，10月30日轉診至南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院。行胎兒高危超聲示：胎兒心動過速（心房率412次/min，心室率194次/min），右心房增大，三尖瓣反流，左心室強光點，胎兒胸腔積液（左胸腔1.7 mm液性暗區(qū)，右胸腔5.4 mm液性暗區(qū)），腹腔積液7.0 mm液性暗區(qū)。

患者既往月經規(guī)則，末次月經為2020年3月21日，預產期為12月26日。孕早期外院檢查胎兒頸部透明層厚度為1.6 mm，無創(chuàng)DNA檢查提示低風險。9月3日四維超聲提示胎兒左心室強回聲光點。孕期定期產檢，血壓、口服糖耐量試驗等指標正常，精神、睡眠、飲食均正常?；颊叻裾J食物、藥物過敏史，否認藥物皮試過敏史。

患者入院時查體，體溫36.2 ℃，脈搏76次/min，呼吸18次/min，血壓106/69 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高160 cm，體質量70 kg，體質量指數27.34 kg/m2。宮高31 cm，腹圍94 cm，胎心率230次/min。超聲檢查提示，胎兒雙頂徑89 mm，頭圍317.9 mm，腹圍319.1 mm，股骨長61 mm，估計胎兒體質量2 562 g，羊水指數225 mm。胎盤Ⅱ級，附于子宮前壁中段，邊緣位于宮腔中段。

患者入院診斷為：（1）晚孕（孕2次產0次，孕31+6周待產，左枕前位）;（2）胎兒異常（心動過速、右心房增大、胸腹腔積液、胎兒水腫）;（3）高齡初產婦妊娠監(jiān)督;（4）羊水增多。

2 治療過程

2020年10月30日（入院第1天，妊娠31+6周），患者入院，完善血常規(guī)、尿常規(guī)等檢查（部分檢查結果詳見“1”項下）。臨床藥師進行入院問診，確認過敏史和既往用藥史。

2020年10月31日（入院第2天，妊娠32周），胎心率230次/min，血鈉140.3 mmol/L，血鉀3.26 mmol/L，血鈣1.99 mmol/L，尿素3.6 mmol/L，肌酐37 ?mol/L，尿酸302 ?mol/L。醫(yī)師對患者肌內注射地塞米松磷酸鈉注射液6 mg繼續(xù)完成促胎肺成熟。

2020年11月1日（入院第3天，妊娠32+1周），患者紅細胞計數 3.39×1012 L-1，血紅蛋白107 g/L，紅細胞壓積31.8%，鐵蛋白8.80 ng/mL，尿蛋白陰性，尿酮體陰性。醫(yī)師向臨床藥師咨詢經母口服地高辛治療胎兒心動過速的安全性和血藥濃度測定相關問題，臨床藥師從給藥方案、不良反應和血藥濃度測定注意事項等角度作出答復，并提醒醫(yī)師，患者前一日血鉀水平低于正常值，建議應用地高辛前先補鉀。醫(yī)師采納，予患者氯化鉀注射液10 mL加入果汁中口服。

2020年11月2日（入院第4天，妊娠32+2周），患者血鈉132.5 mmol/L，血鉀3.51 mmol/L，血鈣2.04 mmol/L;胎兒胸腹腔見少量液性暗區(qū)，右心房增大，心房率397次/min，心室率199次/min。臨床藥師協助醫(yī)師確定地高辛片的初始劑量，醫(yī)師開具醫(yī)囑：地高辛片每12 h給藥0.5 mg+琥珀酸亞鐵片 0.1 g，每日2次。臨床藥師對患者進行用藥宣教（宣教內容詳見“3.3”項下）。

2020年11月4日（入院第6天，妊娠32+4周），患者無心慌胸悶、腹痛腹脹、陰道流血流液等異常癥狀，否認視物模糊、色視等不適。地高辛血藥濃度測定示0.87 ng/mL，血鈉134.1 mmol/L，血鉀3.87 mmol/L，血鈣2.13 mmol/L，尿素2.9 mmol/L，肌酐34 ?mol/L，尿酸204 ?mol/L，24 h尿蛋白定量231 mg;胎兒心房率386? 次/min，心室率194次/min，未見明顯胸腹腔積液。未變更治療方案，繼續(xù)觀察。

2020年11月5日（入院第7天，妊娠32+5周），胎心率188次/min，地高辛血藥濃度測定示1.30 ng/mL，血鈉129.2 mmol/L，血鉀3.56 mmol/L，血鈣2.13 mmol/L。患者地高辛血藥濃度較前一日有明顯升高，臨床藥師建議醫(yī)師調整用藥劑量，經協商后決定降低地高辛片劑量至每12 h給藥0.25 mg。患者血鈉水平偏低，同時予濃氯化鈉注射液20 mL口服。

2020年11月7日（入院第9天，妊娠33周），胎心率178次/min，地高辛血藥濃度測定示1.27 ng/mL，血鈉133.2 mmol/L，血鉀3.46 mmol/L，血鈣2.06 mmol/L?；颊叩馗咝裂帩舛认鄬Ψ€(wěn)定，維持地高辛片每12 h給藥0.25 mg的用法用量。

2020年11月9日（入院第11天，妊娠33+2周），患者體溫正常，無特殊不適。胎心率178次/min，地高辛血藥濃度測定示1.06 ng/mL，血鈉133.3 mmol/L，血鉀3.55 mmol/L，血鈣2.04 mmol/L。臨床藥師對患者進行飲食指導，交代患者可適度增加食鹽攝入量，糾正低血鈉。

2020年11月10日（入院第12天，妊娠33+3周），胎兒心房率387次/min，心室率185次/min，未見明顯胸腹腔積液，未見明顯二/三尖瓣反流。密切觀察，未增加醫(yī)療處理。

2020年11月11日（入院第13天，妊娠33+4周），胎心率180次/min，地高辛血藥濃度測定示1.39 ng/mL，血鈉133.2 mmol/L，血鉀3.57 mmol/L，血鈣2.06 mmol/L?；颊叱鲈?，帶地高辛片院外繼續(xù)口服，用法用量為維持劑量0.25 mg，每12 h給藥1次。臨床藥師進行出院帶藥指導和健康教育（具體內容詳見“3.3”項下）。

臨床藥師于2020年11月17日、23日分別對患者電話隨訪，患者訴出院后規(guī)律服藥并定期門診復查，地高辛血藥濃度值平穩(wěn)，無腹痛、陰道流血流液等不適，未出現地高辛相關不良反應癥狀。

患者在院期間用藥記錄見表1。

3 藥學監(jiān)護與討論

3.1 經胎盤治療胎兒心動過速用藥方案的制訂

研究顯示，胎兒心率在妊娠過程中存在先升后降的動態(tài)變化，孕晚期胎心率波動在110～160次/min，胎動后胎兒會出現心率加速反應;當基礎胎心率持續(xù)大于160次/min時，可診斷為胎兒心動過速[6]。本例患者入院后查體胎心率為230次/min，胎兒心動過速診斷明確。

宮內治療胎兒心動過速的藥物包括地高辛、氟卡尼、索他洛爾等，給藥方式有經胎盤轉運、臍靜脈注射、胎兒腹腔給藥、羊膜腔給藥和胎兒肌內注射。其中胎兒腹腔、羊膜腔、臍靜脈、胎兒肌內注射均為有創(chuàng)操作，臍靜脈穿刺可能進一步加重胎兒心衰，胎兒肌內注射可能帶來坐骨神經損傷和皮膚裂傷，因此經胎盤轉運的藥物治療為首選途徑——具體方式為由母體口服，藥物經胎盤到達胎兒體內。對于嚴重水腫胎兒，因藥物經胎盤途徑到達胎兒體內的劑量會減小，故可通過胎兒肌內注射或經臍血管給藥[7-8]。本例胎兒水腫輕微，胎盤轉運率未因水腫而嚴重下降，可予母體口服藥物治療，后續(xù)可根據情況必要時選擇胎兒肌內注射藥物等其他方式。美國心臟協會指出，胎兒發(fā)生心律失?；蛘邚碗s的先天性心臟病，一旦影響到心功能，產生非免疫性水腫或多個體腔積液時，應積極進行干預，推薦母體口服地高辛0.25 mg，每12 h 1次[9]。

地高辛對心臟有正性肌力作用，可降低交感神經活性、增加迷走神經興奮性、抑制房室結功能、延緩房室傳導，起到減慢心率的作用;還能夠抑制胎盤分泌皮質醇、白細胞介素等分娩啟動相關的因子，有助于改善妊娠結局，是治療胎兒心動過速的一線藥物[10]。地高辛口服利用率為70%～90%，其脂溶性高、分子量低和蛋白結合率低的特性，使其易通過胎盤屏障[11]。經胎盤轉運后，胎兒的地高辛血藥濃度為母體的60%～90%，當胎兒發(fā)生嚴重水腫時會顯著降低為11%～26%[12]。有研究指出，70%～80%的非水腫胎兒，母體應用地高辛平均3天即可起效;對于水腫嚴重的胎兒，則需聯合應用其他藥物平均治療12.5天[13]。

目前地高辛治療胎兒心律失常的用法用量并無統一標準，有研究指出可適當增加地高辛的初始劑量，使胎兒體內的血藥濃度迅速達到治療水平[14]。一項隊列研究推薦母體服用地高辛的負荷劑量為0.375～0.5 mg，繼而調整為0.25 mg，48 h內給藥3次后，再減量為每12 h給藥0.25 mg的維持劑量[15]。一項回顧性研究推薦母體口服地高辛0.2 mg/次，每日2～4次，依據血藥濃度調整用藥次數，該用法一般能保持母體血藥濃度在1.0～ 2.0 ng/mL[16]。另有研究認為，地高辛負荷劑量為1～1.5 mg/d，維持劑量為0.25～1 mg/d[17-18]。綜合上述研究結論，臨床藥師建議醫(yī)師應采取最低有效劑量的用藥原則，降低地高辛潛在不良反應的發(fā)生風險[19]。在臨床藥師的協助下，最終確定本例患者應用地高辛的初始劑量為每12 h給藥0.5 mg，后期的維持劑量為每12 h給藥0.25 mg，用藥過程中根據血藥濃度結果及時調整用藥方案。

3.2 妊娠期應用地高辛的母胎安全監(jiān)護

妊娠的特殊狀態(tài)使母體對藥物的吸收、分布、代謝、排泄會產生變化[20]。藥物的胎盤轉移量由母體、胎盤、胎兒和藥物性質共同決定。其中，母體因素包括母體的血藥濃度、給藥途徑、妊娠并發(fā)癥等;胎兒因素包括肝臟發(fā)育程度、內環(huán)境、代謝及排泄能力等;胎盤因素包括代謝環(huán)境、血流動力學、成熟度等;藥物因素包括血藥濃度、血漿蛋白結合力、脂溶性、分子量等[21]。因妊娠期母體藥動學特征的變化，地高辛的應用劑量略大于普通人群。雖然目前尚無地高辛引起胎兒損害和畸形的報道，但地高辛的治療窗窄，妊娠期應用需警惕母體和胎兒發(fā)生地高辛相關不良反應[19]。

研究表明，地高辛不良反應的發(fā)生與年齡、性別、劑量、心功能、腎功能、血鉀、血鎂等因素相關。其中腎功能和血鉀水平是較為重要的因素，腎功能降低可導致地高辛及其代謝物的蓄積，引起地高辛中毒;電解質紊亂的患者發(fā)生地高辛相關心律失常的風險升高[22]。本例患者在院期間，臨床藥師建議醫(yī)師監(jiān)測其腎功能和電解質水平，密切關注患者腎功能、血鉀水平、地高辛血藥濃度等指標，發(fā)現電解質紊亂后提醒醫(yī)師及時糾正，確保患者的用藥安全。

地高辛藥動學的個體差異很大，理想的血藥濃度為0.7～1.2 ng/mL，血藥濃度大于1.2 ng/mL時會增加患者病死率，大于2.0 ng/mL則超出安全范圍、引起中毒的可能性增加[22]。應用地高辛經胎盤轉運治療胎兒心動過速時，應通過監(jiān)測母體血藥濃度來間接衡量胎兒血藥濃度，預警不良反應的發(fā)生[19]。11月4日本例患者地高辛血藥濃度測定值為0.87 ng/mL，11月5日的測定值明顯升高至1.3 ng/mL（>1.2 ng/mL）。臨床藥師建議醫(yī)師可調整地高辛劑量為維持劑量，防止地高辛在患者體內大量蓄積，導致母體和胎兒發(fā)生中毒反應。

血藥濃度值受多種因素影響，當母體地高辛血藥濃度低于安全范圍時亦可能發(fā)生不良反應。有研究指出，應用同等劑量地高辛、采用相同檢測方法，母體的血藥濃度仍存在明顯的個體差異[23]。因此，不能僅將血藥濃度作為依據，還需結合患者臨床表現進行判斷。地高辛的不良反應表現包括：①消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉等，②心律失常癥狀，③中樞神經系統反應如視力模糊或障礙、頭暈嗜睡、精神錯亂等[24]。本案例中，臨床藥師向醫(yī)師、護士和患者交代地高辛不良反應的表現，嚴密觀察患者是否出現上述癥狀。 在醫(yī)-藥-護三方的密切監(jiān)護下，本例患者在院期間未發(fā)生地高辛相關不良反應，母體和胎兒的用藥安全得到了保障。

3.3 患者用藥指導

用藥指導是臨床藥師工作的重要內容，良好的用藥依從性是保障治療效果的重要因素[25]。臨床藥師從藥學專業(yè)角度用通俗易懂的語言為患者做用藥指導并答疑解惑，確?；颊咄耆斫馑幬锏膽谩Ａ硗?，臨床藥師充分展現人文關懷，告知患者孕期的積極治療，即使在產前不能完全糾正胎兒心動過速和改善體腔積液，也將有助于改善新生兒預后[13，19];并告知患者用藥期間醫(yī)務人員會密切監(jiān)測相關指標以保障母胎安全，減輕患者的心理負擔。

患者在院期間，臨床藥師對其進行用藥宣教。地高辛的用藥宣教內容包括：①應在相對固定的時間服用地高辛，若漏服時間大于24 h，不必補服;②若發(fā)生惡心、嘔吐、視覺改變、精神錯亂或抑郁等異常癥狀，需及時告知醫(yī)務人員;③嚴格自數胎動，關注是否出現陰道流血流液等異常情況，若有腹痛、陰道流血流液等不適需立即告知醫(yī)務人員;④出院后繼續(xù)服用地高辛（每12 h給藥0.25 mg），每周復查生命體征、腎功能、心電圖、電解質和地高辛血藥濃度指標。琥珀酸亞鐵片的用藥宣教內容包括：①建議飯后服用，空腹服用可能會引起胃部不適;②服藥后大便顏色變深為正常現象，勿驚慌;（3）注意高纖維素食物的攝入并多飲水，若出現便秘癥狀需及時告知醫(yī)務人員。

3.4 用藥合理性分析

地高辛用于胎兒心動過速為指南推薦[9]，且已有相關研究證明其有效性和安全性[15-18]。本例患者胎兒心動過速診斷明確，具備應用地高辛片指征，用藥合理。中華醫(yī)學會《早產的臨床診斷與治療指南》指出，所有妊娠28～34+6周的先兆早產應當給予1個療程的糖皮質激素[26]。倍他米松和地塞米松均可改善新生兒肺功能，兩者效果相當，國內多使用地塞米松，用藥方案為每12 h給藥6 mg，肌內注射，共計4次。患者入院時妊娠31+6周，存在因胎心率異常行緊急剖宮術終止妊娠的可能性，給予地塞米松磷酸鈉注射液完成促胎肺成熟的療程合理?；颊卟捎每诜绞窖a充鉀和鈉，并結合飲食攝入糾正電解質紊亂，治療也合理。妊娠期血紅蛋白偏低為鐵缺乏或缺鐵性貧血的表現，國內外指南均支持琥珀酸亞鐵用于糾正妊娠期的血紅蛋白水平[27-28]?；颊?1月1日血常規(guī)示血紅蛋白值為107 g/L，符合妊娠合并輕度貧血診斷標準，應補充鐵劑100～200 mg/d。醫(yī)師為患者開具琥珀酸亞鐵片 0.1 g，每日2次，符合指南推薦的用法用量。綜上，患者在院期間所用藥物均合理。

3.5 臨床藥師在治療中的作用

臨床藥師加入診療團隊，參與患者的臨床藥物治療，是醫(yī)療模式發(fā)展的必然趨勢。臨床藥師是臨床用藥的指導者、藥物安全的監(jiān)督員、藥物應用的評價員、藥學知識和健康教育的宣傳員，與醫(yī)、護、患形成互補互助的醫(yī)療伙伴關系，全力確保臨床用藥的合理性、有效性、安全性和經濟性[29-30]。

本案例中，臨床藥師查閱大量指南、文獻后盡可能全面地解答醫(yī)師的咨詢，告知醫(yī)師：①國內外有充分的循證依據支持經母口服地高辛治療胎兒心動過速，但用法用量尚無統一標準，需根據患者情況綜合考慮;②腎功能和血鉀水平異常是地高辛不良反應發(fā)生的重要因素，需注意監(jiān)測;③地高辛血藥濃度的測定需在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后，于給藥前30 min內采血，采血量應大于1 mL，且血樣應盡快送檢，其存放時間為室溫3天、冷藏7天、冷凍20天;④地高辛的不良反應表現主要包括胃腸道反應、心臟毒性和中樞神經系統癥狀，應注意監(jiān)護。

臨床藥師在患者入院時進行問診，確認用藥史和過敏史;在后續(xù)治療過程中，臨床藥師結合患者具體情況，建議醫(yī)師為患者補充電解質;根據血藥濃度測定結果提醒醫(yī)師及時調整地高辛片劑量;在患者住院期間進行用藥宣教和飲食指導;患者出院時進行出院帶藥指導和健康教育。臨床藥師的工作為患者實現了從入院到出院的個體化、全程化藥學監(jiān)護。

本案例中醫(yī)師對臨床藥師的建議均持采納態(tài)度，患者依從性高，取得了良好的治療效果?；颊叱鲈簳r胎心率有所降低、胎兒胸腹腔積液得到改善，母體地高辛血藥濃度維持平穩(wěn)，母體和胎兒均未發(fā)生藥物不良反應。臨床藥師的參與對于本例患者的藥物治療起到了重要作用。

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（收稿日期：2020-11-28 修回日期：2020-02-07）

（編輯：劉明偉）