互操作性本體:智能精準醫(yī)學的基礎*

何勇群，謝江安，萬 靈，楊嘯林，朱 彥，周 偉，李元放，陸偉勝，吳健民，劉開永，王海河0，劉清平，余 紅*

(1 University of Michigan Medical School，Ann Arbor，MI 48109,yongqunh@med.umich.edu； 2 重慶郵電大學生物信息學院，重慶 400065；3 南京昂吉網智網絡技術有限公司，江蘇 南京 211199； 4 中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所，北京 100005；5 中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700；6 國家人口健康科學數據中心，北京 100700;7 Faculty of Information Technology，Monash University，Clayton，Vic 3800；8 北京大學腫瘤醫(yī)院癌癥生物信息學中心，北京 100142；9 安徽醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，安徽 合肥 230032； 10 哈爾濱醫(yī)科大學大慶分校，黑龍江 大慶 163319；11 廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510006； 12 貴州大學醫(yī)學院/貴州省人民醫(yī)院/國家衛(wèi)生健康委員會肺臟免疫性疾病診治重點實驗室，貴州 貴陽 550002)

2002年諾貝爾生理與醫(yī)學獎獲得者Sydney Brenner教授曾說：“We are drowning in a sea of data and thirsting for knowledge.Most biology today is low input，high throughput，no output biology.”(我們渴望從數據中獲得知識，但卻被淹沒在數據的海洋中。當今大多數生物學領域能用很低的投入獲得高通量的數據，卻無法得到有用的生物學知識)。如何解決從海量數據中獲取高價知識仍然是當前生物醫(yī)學大數據研究領域面臨的最大挑戰(zhàn)。基于此，我們結合實際研究案例提出：在生物醫(yī)學，尤其是在大數據支撐的精準醫(yī)學研究中，具備異構數據標準化與智能分析功能的互操作性本體可以有效應對上述挑戰(zhàn)。

1 生物醫(yī)學大數據及其面臨的語義標準化挑戰(zhàn)

2012年5月，聯合國發(fā)布了《大數據與人類發(fā)展：挑戰(zhàn)與機遇》白皮書，指出大數據對人類發(fā)展是一個歷史性機遇，我們可以使用極為豐富的數據資源對社會經濟進行前所未有的實時分析，幫助政府更好地響應社會和經濟運行。其中，生物醫(yī)學大數據表現最為突出，其促成因素主要有：①生命的整體性和疾病的復雜性。例如，嚴重威脅人類健康的各種慢性疾病多為復雜性疾病，其發(fā)生發(fā)展的分子遺傳機制受到基因與環(huán)境交互作用的影響，因而其病因學研究將產生大量的數據；②得益于高通量技術的發(fā)展，基因測序成本急速下降。當前高通量技術可以完成數百萬個DNA的同時測序任務，這使從物種的基因組和轉錄組水平進行全面細致的分析成為可能。從一滴血中我們可以得到大量基因轉錄與翻譯的數據用于快速Omics分析；③醫(yī)療信息化和IT業(yè)的高速發(fā)展，越來越多的人體數據能夠獲得儲存和利用。如，僅在2015年，美國平均每家醫(yī)院需要管理665T的數據量，中國各大醫(yī)院的電子健康記錄也收錄了海量的個人健康數據(病歷、心電圖、醫(yī)療影像等)。

大數據不僅僅是數據量大，而現實中“大數據”的概念常被濫用且應用成效很低。大數據“4V”模型指出其具有數據容量大(volume)、多樣化(variety)、高速(velocity)和真實性(veracity)的特點[1]。其中，數據真實性不僅指大數據本身的質量，還包括數據源、數據類型及其處理的可信度。做好數據真實性，我們必須要消除偏差、異?；虿灰恢?，保證數據可重復利用。生物醫(yī)學的任何領域都極其復雜，無法融合共享的異構數據是事實上的無效數據或數據“垃圾”，而未經過標準化處理的生物醫(yī)學大數據即使再強的人工智能也都會無功而返?，F實中“大數據”除了各種BI(business intelligence，商業(yè)智能)可視化界面外，真正的大數據應用成果寥若晨星。在數據可視化逐漸有點審美疲勞的當下，如何打破“信息孤島”，實現優(yōu)質數據的無歧義融合，保證各類科學研究和臨床實踐活動所創(chuàng)建的數據內容能被其創(chuàng)建者、維護者以及外部用戶群體同等有效地共享和使用成為生物醫(yī)學大數據領域研究關注的焦點。

目前，大多數臨床數據缺乏系統(tǒng)的語義標準化整合。以缺鐵性貧血為例(見圖1)：醫(yī)院1和醫(yī)院2采用了不同的疾病分類編碼體系，導致了同為缺鐵性貧血在醫(yī)院1的疾病代碼為d16758，疾病名稱為Iron-deficiency anemia(英文)或缺鐵性貧血(中文)，而在醫(yī)院2中卻為1015674、Sideropenic anemia和缺鐵貧血癥。此類數據依靠臨床醫(yī)生或科研人員的經驗判斷可以得出正確結論。然而對于機器(如計算機)來說，如果沒有事先定義或標準化映射，是無法準確識別其中的有效信息的(如患者12和患者78均為缺鐵性貧血患者)。同時，從圖1中我們也可以看到有5人患有貧血癥，但如果要問計算機哪些患者有貧血，這就是一個更為復雜的問題了。我們可以用自然語言處理的方法去查詢，但自然語言處理有它自身的缺陷，如可能不能識別“缺鐵”與“缺鐵性”“貧血”與“貧血癥”之間的區(qū)別；給同義詞不同的代碼也會造成混亂；單純的代碼也不能告訴計算機哪些貧血是缺鐵性的，哪些是惡性貧血，哪些是慢性病貧血。因此，自然語言處理對于基于計算機的智能查詢沒有太大幫助。此時數據的語義化顯得尤為重要，而不同來源的生物醫(yī)學大數據之間的共享、整合和再利用的基礎任務即為實現數據的語義標準化。

圖1 生物醫(yī)學大數據分析中的語義標準化問題——以缺鐵性貧血為例

人工智能(artificial intelligence，AI)的一個核心是讓機器理解語言，因而對語義的標準化也有著極高的要求。例如，我們與機器對話：“我是人，我得肺結核病，有什么藥可用？”(圖2A)。要回答這些問題，機器需要知道：什么是人？什么是肺結核？有哪些藥物可以用來治療肺結核？而患者(我)適合采用哪些藥物治療？在此過程中，讓機器知道這些術語詞匯的本質及其相互之間的邏輯關系是關鍵性的環(huán)節(jié)。

(A)人工智能的例子 (B)基于本體方法的對這個問題的回答

針對圖2A舉的有關怎樣讓機器理解語言的人工智能問題，圖2B給出了一個基于本體學方法的答案。人是一種哺乳動物，肺結核病是由肺結核桿菌(一種細菌)引起的；人與結核桿菌都是生物體；肺結核病發(fā)生部位在肺，肺是人的一部分；肺結核病可以用抗結核藥治療(如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等)治療；每個術語和關系都有唯一識別代碼表示，同一個代碼還可以表示不同的同義詞。當機器理解這個本體所表述的內容時，就可以從本質上掌握其詞匯術語之間的語義關系，并有針對性地回答相關問題了。當然，治療方案的制定需要結合患者的實際情況，而這是一個精準醫(yī)學層面的問題。圖2表明本體可以用來實現數據的語義標準化，進而促進醫(yī)學人工智能的發(fā)展。

2 本體的定義、功能及發(fā)展簡介

本體論(ontology)原本是哲學的一門分支，且被亞里士多德認為是第一哲學?！皁nto”表示being(是)和reality(存在)，本體學是用來研究事物的本源和存在問題。在計算機與人工智能領域，本體是用人和計算機都可以理解的術語(terms)及關系(relations)來描述某一領域內的實體(entity)及實體之間的相互關系，從而提供一個對此領域事物本質的統(tǒng)一認識。因此，本體可以描述概念和事物之間的關系以及事物的類別。筆者先前發(fā)表的論文給出了詳細的本體基本定義和分類的介紹[2]。以下從功能、發(fā)展史及語義復雜度方面給出關于本體更新的解讀。

基因本體(gene ontology，GO)[3]被認為是第一個現象級的成功本體。GO最初于1998年被構建用來注釋三種已經完成的模式生物的基因組，即釀酒酵母(saccharomyces cerevisiae)、秀麗隱桿線蟲(caenorhabditis elegans)和黑腹果蠅(drosophila melanogaster)[3]。此后，許多生物如人和小家鼠的基因組項目也陸續(xù)加入了GO。GO逐步發(fā)展成一種系統(tǒng)的注釋物種基因組及其表達產物屬性的方法。目前，GO主要包括三個分支：細胞組件、分子功能和生物過程。除了用來注釋基因組，GO還被用來做各種應用，如對實驗數據進行基因富集組分分析[4]和文獻檢索[5]等。迄今，GO的原始文獻[3]被引用超過25,000次，GO已成為基因組及其相關表達產物分析研究的常規(guī)工具。

受GO啟發(fā)，研究人員認為可以開發(fā)出不同領域的本體發(fā)揮專業(yè)化、精細化的用途。圖3總結了一些常見的本體的應用。首先，本體可以用來命名。例如，NCBITaxon物種分類本體(https://github.com/obophenotype/ncbitaxon)包含了約一百萬個詞條，命名了各種各樣的物種并給出了它們的分類。本體可以提供一個復雜的知識網絡體系用來表達各種知識，如疫苗本體(vaccine ontology，VO)[6-7]涵蓋并分類了幾千種人和動物用疫苗，同時給出了這些疫苗的組成成分及其接種的對象和抵抗的疾病。因此，GO和VO等本體被廣泛用來做自然語言處理[8-9](見圖3)。本體對數據的標準化、整合、共享和分析有著重要作用(見圖3)。BioPAX本體已經被用來作為分子通路數據共享的標準[10]。除了上面提到的GO基因富集組分分析[4]，本體可以用來做許多其他的數據分析工作[11-12]。

圖3 常見本體的應用與舉例

本體也可作為語義網(semantic web)、鏈接數據(linked data)和知識圖譜(knowledge graph)的基礎。語義網的最終目的是使機器能夠理解互聯網上的數據并使來自各種資源的數據語義互聯互通。RDF(資源描述框架)和OWL(Web本體語言)技術可以對數據進行語義編碼。鏈接數據是一種互聯網數據語義關聯的方法，由互聯網之父Tim Berners-Lee于2006年提出。鏈接數據建立在HTTP、RDF和URI等標準Web技術的基礎上，不僅為讀者提供網頁鏈接，而且使計算機能夠自動讀取與鏈接有關的信息。因此，鏈接數據使得語義查詢變得更加便捷高效。鏈接數據一般以RDF三元組的圖數據庫模式存儲，體現了數據治理、語義連接的思想，有利于大規(guī)模數據的整合與利用。本體主要表示的是類別層面的數據與關系，鏈接數據主要轉達的是個體之間的數據，各自的鏈接數據系統(tǒng)也都需要本體在數據類別框架上去把不同的數據關系打通。Google的知識圖譜就是利用語義關系把各種實體關聯起來并以圖譜形式呈現出來的知識庫，其本質是語義網和鏈接數據技術在Google知識體系中的一種應用。

本體的建模方法和表達方式是基于已有方法演化而來，但較已有方法區(qū)別也很明顯(見圖4)。就建模方法而言，條目(glossary)或敘詞表(thesaurus)沒有權威認定與賦予編碼的限制；然而，控制術語集(controlled terminology)、通用數據模型(common data models，CDM)、分類表(taxonomies)和本體等都有權威認定與賦予編碼的限制。很多控制術語集，如MeSH (medical subject headings)和MedDRA (medical dictionary for regulatory activities)在醫(yī)學界廣泛應用；OMOP (observational medical outcomes partnership)的CDM對于數據的標準化也有著廣泛的應用。但是，就語義精確度而言，本體精確度最高。CDM一般是基于關系型數據庫，術語之間的語義關系較弱，分類表只有is_a關系，而本體還具有其他重要的關系，如part_of、occurs_in和has_participant等。此外，語義的表達方式區(qū)別顯著，包括Word/HTML、XML和XSLT、XML和UML、關系型數據庫、RDF和OWL(見圖4)。作為一種基本的標記語言，XML定義了一組用于人機共識的格式文檔編碼規(guī)則。RDF和OWL可用XML的編寫，RDF是用于描述Web資源的框架，OWL是用于編寫本體的知識表達語言。XML、RDF和OWL都是W3C推薦的標準[13]。與其他方法比較，OWL和本體構建的時間成本是最高的，但同時得到的語義精確度也是最高級的(見圖4)?；诒倔w的知識網絡體系可以自動被計算機理解與應用，有利于做復雜數據的儲存、查詢和知識推導。本體可以用SPARQL語言做查詢[14]，很多基于本體的算法或軟件也已被開發(fā)出來。

圖4 語義復雜度(complexity of semantics)

3 人工智能的興起和本體的推動作用

人工智能(artificial intelligence，AI)是計算機科學中研究、設計和應用智能機器的一個分支。某些方面像人類一樣，AI可以“看到”和“聽到”，并且作出判斷和行動，從而實現某種目標。AI已經被大量用作包括語音識別、圖像識別、自然語言處理、深度學習、人機交互系統(tǒng)的工作。目前，醫(yī)療領域人工智能主要應用在醫(yī)學影像與診斷、醫(yī)學生物研究、醫(yī)療風險分析和藥物疫苗挖掘四個方面。

這里我們討論AI的兩個與知識處理有關的分支，即機器學習(machine learning，ML)與知識表達和推理(knowledge representation and reasoning，KRR)。近年來，ML方法已成為人工智能領域中最炙手可熱的研究方向，尤其以深度學習為代表，很多以往對計算機非常有挑戰(zhàn)性的問題都能夠被機器學習有效的解決。KRR是人工智能的一個傳統(tǒng)分支，是本體語言的理論基礎。KRR以邏輯方法為主，在此基礎上設計了很多不同的本體語言，開發(fā)了很多本體推理算法和推理機?，F代本體語言的一大特點是它語義信息的準確性，這樣的語義信息可以被機器處理，用來判斷本體的正確性及推理出本體里隱含的知識。

雖然ML與KRR都屬于AI分支，然而二者卻有很多不同。ML以統(tǒng)計概率或神經網絡為基礎，KRR以數理邏輯為基礎，它們傳統(tǒng)上獨立發(fā)展，鮮有交叉。但怎樣讓這兩個分支共同促進、協(xié)調發(fā)展已經成為近年來的研究熱點。

用ML做數據整合與分析存在著很多缺陷和挑戰(zhàn)。ML非常依賴大量高質量的標注數據。但生物醫(yī)學和臨床的數據通常是復雜異構而難以整合和處理的。生物醫(yī)學大數據標準化處理也需要進行數據建模，使得計算機能夠模擬明確的推理過程，而深度學習無法做到。目前，訓練AI的技術在模擬人腦思考過程上并沒有取得實質性的突破，總體而言，只是停留在模擬大腦的階段，并不能進行真正的語義推理。另外，在生物醫(yī)學領域存在大量的先驗知識(研究文獻、成果數據庫等)，但ML對先驗知識仍然不能有效利用。深度學習能給出答案，但無法解釋背后的邏輯關系并將其結果整合到現有知識中去。換言之，深度學習并不是在真正的擴展我們的知識，而只是解決“黑匣子”問題。

基于本體的KRR技術有望幫助ML和深度學習。人工智能的核心是數據，而大部分數據是非結構化的，要更好地實現人工智能，我們需要把數據做歸一化和結構化。當前，將所有先驗集成數據進行人工或計算機自動標注已經具備現實可行性。本體技術的出現恰逢其時，利用本體技術對數據語義標準化被越來越多的專業(yè)人士接受和使用。基于本體的生物醫(yī)學等相關領域的先驗知識可以被計算機和AI自動識別，這給ML的大范圍的自動利用提供了基礎。此外，本體是基于計算機可以理解的邏輯規(guī)則產生的。我們可以把這個特點加到ML算法中并開發(fā)出更加強大的機器學習功能?？梢灶A測，基于本體的KRR將在人工智能上發(fā)揮越來越重要的作用。

ML也可對KRR和本體開發(fā)發(fā)揮正向促進作用?，F階段本體的構建基本是人工完成的，如何利用機器學習和自然語言處理等人工智能的方法自動從文本等非結構化或半結構化數據上自動構建、更新和融合復雜本體會對現代生物醫(yī)學大數據與精準醫(yī)療帶來積極幫助。同時，更好的ML和深度學習方法也可以推動更好的本體知識的查詢和KRR方法的建立。

4 智能精準醫(yī)療的興起與挑戰(zhàn)

精準醫(yī)學(precision medicine)，又稱精準醫(yī)療，是針對患者的個性化醫(yī)療保健、醫(yī)療決策與治療。精準醫(yī)學模型通常會根據患者的遺傳成分、分子或細胞分析、病理影像及臨床健康數據進行綜合分析，找出最佳的治療策略。精準醫(yī)學研究自2015年美國政府率先啟動以來，在全世界引發(fā)研究熱潮，國內也是成為熱門課題。

精準醫(yī)學起源于這樣一個科學認知，即實驗動物做出來的結果經常對人的醫(yī)療沒有指導作用。這是因為一方面實驗動物與人有著各種各樣的基因差別；另一方面，試驗用老鼠一般是inbred老鼠且實驗條件是特別控制的，所以需要關注的變量較少(圖5A)。然而人是更加復雜的動物，而每個人又存在個體差異性(圖5B)。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)資助的GUDMAP項目專注于老鼠模型的腎研究，然而，多年研究卻發(fā)現基于老鼠模型得到臨床結果基本不適用于人類。因此，現在NIH資助的大型腎精準醫(yī)學項目(kidney precision medicine project，KPMP)已經用人作為直接對象研究了(詳情見后)。

(A)老鼠實驗變量少 (B)人的臨床研究影響變量多

當今醫(yī)學人工智能技術與互聯網和物聯網技術息息相關。物聯網醫(yī)學是將物聯網技術應用于醫(yī)院信息化、健康辨識與管理、診斷和治療等人口健康領域而形成的一個交叉學科。近年來，興起的“智慧醫(yī)療”即是物聯網醫(yī)學應用的典型案例。智慧醫(yī)療是通過建立一個有機的健康檔案信息平臺，利用先進的物聯網技術，實現患者與醫(yī)務人員、機構及設備之間的互聯互動，以達到信息化智能化的醫(yī)療[15]。最新的5G技術對于智慧醫(yī)療的發(fā)展將會起到極大的推動作用。

綜合以上各種模式，我們提出智能精準醫(yī)學(intelligent precision medicine，IPM)的概念。在互聯網和更進一步的物聯網的基礎上，智能精準醫(yī)學的基本核心是把人工智能與精準醫(yī)學相結合，更好地服務于精準醫(yī)療。怎樣通過人工智能的手段來加強精準醫(yī)療的應用效果是個巨大挑戰(zhàn)。在此過程中，關鍵問題還是要精確處理好高速涌現的大量的異構化數據。智能精準醫(yī)學需要把這些大數據完整處理并發(fā)現它們之間的相互關系，這并不是一項容易完成的任務。下文我們將論證構建具有互操作性的本體是完成智能精準醫(yī)學挑戰(zhàn)的關鍵。

5 “河馬假設”：互操作性本體對智能精準醫(yī)療的關鍵作用

2016年ScientificData雜志發(fā)表了一篇題為“FAIRGuidingPrinciplesforscientificdatamanagementandstewardship”的文章，正式提出了FAIR原則，即數據可查找(findable)、可訪問(accessible)、可互操作(interoperable)和可重復使用(reusable)[16]?，F在FAIR原則已被國內外廣泛采納。2018年6月發(fā)布的美國NIH數據科學戰(zhàn)略計劃明確承諾確保該機構支持的所有數據科學活動和產品遵守FAIR原則。

在FAIR原則中可互操作是個關鍵?？苫ゲ僮髟瓌t要求數據之間高度集成，數據與應用程序或工作流進行互操作，以便進行分析、存儲和處理?？苫ゲ僮髟瓌t包括三個具體要求：①(元)數據使用正式的、可訪問的、共享的和廣泛適用的語言來表示知識；②(元)數據使用符合FAIR原則的詞匯；③(元)數據包括對其他(元)數據的合理引用。本體內容本身是一種特殊的數據，所以本體之間也需要互操作。

可互操作本體可以支持數據的可互操作性，同時支持其他三個FAIR原則。比如，可互操作本體代碼的應用支持數據的可查找、可訪問和可重復使用。因為本體對數據的標準化與集成起到關鍵作用，我們把本體的互操作性做好就能夠把數據之間的互操作性做好。但是，一方面，很多生物醫(yī)學領域的詞匯沒有被構建為本體，只有少量的數據資源采用本體指導的策略，這限制了數據的互操作性和分析能力；另一方面，當前生物醫(yī)學領域已有數百種本體，但是它們的互操作性尚顯不足。已有本體之間的術語常常冗余且無法相互識別，導致數據無法互操作。隨著生物醫(yī)學本體的深入開發(fā)，確保本體的互操作性以及使用可互操作的本體進行標準化數據表示和集成變得至關重要。

這里，我們提出一個“河馬假設”(HIPPO hypothesis)，或稱“智能精準醫(yī)學-互操作性本體假設”?！昂玉R假設”可以表示為“Hypothesis of Intelligent Precision medicine and its Positive correlation with interoperable Ontologies”：未來智能精準醫(yī)學的發(fā)展進程與具有互操作性的本體體系構建成正相關并相互影響。

“河馬假設”至少包括兩方面的內容。首先，當智能精準醫(yī)學繼續(xù)發(fā)展時，我們需要更加具有互操作性的本體體系?，F在的精準醫(yī)學使用的可以跨學科的互操作性本體數量和范圍遠遠不夠，這與人工智能在精準醫(yī)學領域的低水平應用相符合。但隨著人工智能在生物醫(yī)學領域各方面的擴展及技術的提高，我們認為互操作性本體的需求會更多；其次，更具有互操作性的本體體系也會對智能精準醫(yī)學的發(fā)展起到促進作用。我們認為互操作性的本體數量、質量及覆蓋面會越來越好，同時基于互操作性本體研發(fā)的優(yōu)秀算法與軟件會越來越多，這樣對智能精準醫(yī)學的發(fā)展和應用也會有極大的推動作用。雖然現在剛剛開始，但是我們預計智能精準醫(yī)學的應用與具有互操作性的本體體系的開發(fā)使用這兩者之間有個正相關的關系并且相互影響，共同提高。

目前，互操作性本體的發(fā)展還處于初級階段。全世界生物醫(yī)學領域有數千種常用的數據庫和知識庫，但是它們大部分沒有本體化，更不用說互操作性的本體化。互聯網與物聯網的產生使得我們可以把各種各樣的事物聯系起來，但實際操作上我們無法把所有事物整合成單個數據庫或單個本體，這意味著我們需要許多本體，并且為了使所有本體相互理解，我們需要這些本體可互操作。

前面提到各種基于語義網的鏈接數據系統(tǒng)也是一個數據庫，也需要本體。盡管鏈接數據系統(tǒng)使用各種各樣的本體對數據進行標準化，但是鏈接數據所基于的本體通常是不可互操作的，從而使鏈接數據系統(tǒng)成為孤島并且難以集成。為了打通不同的鏈接數據系統(tǒng)，我們需要使用具有互操作性的本體體系。當前，互操作性本體體系構建選擇開放性生物信息本體集(the open biomedical ontologies，OBO)。開放性生物醫(yī)學本體鑄造工廠(OBO Foundry)是眾多生物醫(yī)學本體開發(fā)者合作的一個具有重大影響的國際聯盟(http://obofoundry.org/)[17]。OBO Foundry共同開發(fā)了一系列原則，如開放、合作和使用通用格式[17]，目的是開發(fā)一類具有互操作性并可以用于大數據標準化和應用的本體體系。目前OBO本體庫已有180多個本體，如BFO[18]、 HPO[19]、GO[3]、OBI[20]等。

6 構建基于互操作性本體的智能精準醫(yī)學體系

怎樣才能建立一個好的具有可互操作性的生物醫(yī)學本體呢？我們提出了一系列可擴展的本體開發(fā)原則(eXtensible ontology development，XOD)[21]。XOD原則包括四項(圖6)：XOD1-本體的再利用原則(term reuse)；XOD2-本體的語義對齊原則(semantic alignment)；XOD3-基于本體設計模式原則(ontology design pattern)；XOD4-本體的社區(qū)合作開發(fā)原則(community extensibility)。其中，XOD1本質上就是“拿來主義”，強調重用現有可靠本體中的術語；XOD2強調有機整合；XOD3側重于快速有效添加新術語與注釋；XOD4體現整體原則。

圖6 基于XOD原則開發(fā)互操作性本體

很多適用于構建互操作性本體的工具已被開發(fā)。例如，ontoanimal(本體動物)工具箱包括各種用于支持本體開發(fā)的在線工具，如ontofox(本體狐貍)[22]、ontodog(本體狗)[23]和ontorat(本體鼠)[24]。ontofox和ontodog可用于支持提取并再利用其他本體的術語。這兩個工具可以提取選定的類、屬性、注釋及其相關術語并以OWL格式保存結果，生成的OWL輸出文件可以使用owl：imports的功能導入到新開發(fā)的本體中。本體的語義對齊可以通過預先設計的方法加入到ontofox輸入程序中[22]?；谔囟ǖ谋倔w設計模式，我們可以設計Excel制表并用它來收集和儲存數據，然后用ontorat自動把Excel文件里的信息轉化為OWL本體格式文件。例如，我們用Ontorat自動生成了超過1,000個日本RIKEN研究院收集的細胞系信息到細胞系本體(cell line ontology，CLO)[25]。這些Ontoanimal在線工具被廣泛應用在生物醫(yī)學本體開發(fā)社區(qū)中，尤其是對于那些沒有或只有有限的軟件編程技能的本體開發(fā)者來說非常實用。ROBOT是一個命令性Java工具，支持多種XOD原則，可以用來提取本體術語和子集，并且還具有許多其他功能[26]。

近年來，基于社區(qū)的互操作性本體在國內也在逐步展開。例如，劉清平等應用XOD的方法開發(fā)了風濕病中醫(yī)本體(ontology of chinese medicine for rheumatism，OCMR)，并應用OCMR系統(tǒng)分析了26種抗風濕中藥。風濕病代表任何以關節(jié)、肌肉或結締組織發(fā)炎和疼痛為特征的疾病。長期以來，中藥已被用于治療風濕病。已知抗炎和抗惡性增殖作用對于抗風濕病藥物很重要。但是，具體的中藥抗風濕病機制仍不清楚。這項研究首先系統(tǒng)地收集了有關26種傳統(tǒng)中藥飲片藥物的信息，基于ontofox軟件，采用NCBITaxon物種分類本體、不良反應本體(ontology of adverse events，OAE)和ChEBI[27]化學成分本體分別表示這26種物種及其相關的184種不良反應和555種化學成分以及與這些術語有關的上層結構和關系，這些關系再被有機組合在一起形成OCMR(見圖7)。

圖7 抗風濕中藥的互操作性本體的構建過程與結果分析

通過OCMR本體的分析得出了一些新的科學認知。例如，26種有抗風濕藥效的物種中(3種動物和23種植物)有16種(約2/3)植物是五瓣植物；對來自抗風濕中藥中555種化學成分的ChEBI本體分析確定了18種抗炎的化學成分，33種抗腫瘤成分和9種同時具有抗炎和抗惡性增生作用的化學物質(包括3種二萜成分和3種三萜成分)；此外，22種二萜和23種三萜，包括16種可能對風濕病具有生物活性的五環(huán)三萜，被預測為可能的新的抗風濕病的化學藥物。驗證這些預測的生化以及動物模型實驗正在設計與實施。

OCMR把從NCBITaxon、ChEBI和OAE等本體提取出來的術語及關系有機地整合在一起(XOD2原則)。這種整合并不只是簡單的信息疊加，而且還包括新加入的術語之間的語義連接。例如，通過一個語義連接關系has_part，我們可以把一個抗風濕中藥與它的化學成分連接起來。有了這樣的整合，我們能夠做更好的數據分析與查詢，如我們可以很快地找到哪些抗風濕病中藥有五環(huán)三萜的化學成分。同時，OCMR也是一個永久的抗風濕病中醫(yī)本體，它可供以后拓展和進一步研究，這種新穎的本體方法也可以應用于其他中藥的系統(tǒng)表示和分析。

另一個例子是萬靈等[28]開發(fā)的ICDO (international classification of diseases ontology)本體。ICD是在全球范圍內識別健康趨勢和相關健康問題統(tǒng)計的基礎。常用的包括ICD-9、ICD-10和目前國內還沒普及的ICD-11，每個版本包含2萬多條目術語。很多國家已采用ICD標準并開發(fā)了自己的修改版本，如美國版的ICD-10-CM和德國版的ICD-10-GM。在國內外醫(yī)療管理部門中，ICD被廣泛用作各類系統(tǒng)中疾病分類的受控術語，如HIS(健康信息系統(tǒng))、LIS(實驗室信息系統(tǒng))、PACS(圖片存檔和通信系統(tǒng))和EMR(電子病歷)。ICD代碼和疾病診斷相關分組(DRG)是醫(yī)療保險控制的主要方法，DRG依賴于ICD的正確性。

國內的ICD系統(tǒng)有很多問題。臨床醫(yī)生給出的疾病名稱是使用中文自然語言的，使用現有的IT工具缺乏語義理解能力，無法獲得語義層面的一致性。同時，更為嚴重的是疾病名稱存在多種地域性表達類型，在實踐中，我國在ICD10的標準應用上存在多達10種以上的版本(包括國家標準V.1.1、GB/T14396-2016和國家臨床1.1版)，衛(wèi)生行政管理部門逐級上報采集的數據由于各級信息平臺所采用的數據標準的版本差異，導致數據非標準化現象極為嚴重，語義上的錯配使最終結果錯誤率增加，數據有效利用率大減。不同版本之間的巨大差異可能會導致許多問題，例如，出現具有不同值但代碼相同，或具有不同代碼的相同值的大量數據。又如，DRG收付費改革試點工作的開展，標志著我國醫(yī)療服務機構收費制度改革首次上升到國家戰(zhàn)略層面。然而，DRG收費模式的成功必須依賴于醫(yī)療服務相關信息的標準化，即治療效果必須采用統(tǒng)一的信息標準表示，如同一個病情應該用統(tǒng)一的疾病編碼。這也會影響基于ICD的DRG分組的準確性、Medicare支付的準確性以及死亡原因的統(tǒng)計準確性。

本體技術是解決不同ICD版本之間語義映射問題非常有效的工具。ICDO將每個疾病分解成不同的成分，并根據我們的疾病設計模式標記成分(見圖8)。目前，OBO工場內的DO[29]和MONDO疾病本體都把疾病描述為一種傾向(disposition)，指的是還沒有發(fā)生的事。但是，ICD中的疾病應該更好地表示為疾病過程(disease process，DP)，因為它指的是已經發(fā)生的事。這個疾病過程實現(realizes)疾病的傾向。ICDO的疾病模式同時將每個疾病定義為：caused by某個病因，occurs in某個解剖部位，has quality某個性質，has disease output某個病理解剖體。比如，作為疾病過程的一個子類，急性中耳炎DP發(fā)生在中耳，有炎癥病灶產生，是一個急性的過程。ICDO開發(fā)的優(yōu)勢是多樣的。ICD只有疾病術語，但ICDO除了疾病術語還包括解剖體(anatomic entity)、性質(quality)和病原(etiology)等，并通過語義關系把這些類型的術語串聯起來(見圖8)。這樣做首先使得語義明晰化(見圖2)，可以讓人工智能和計算機真正理解每個疾病的內涵和意義。據此我們也可以做各種應用，如我們可以通過各種不同的解剖部位查詢所有在這些部位發(fā)生的相關疾病，我們也可以通過性質給不同疾病精確分類，這些以前只能通過自然語言處理或機器學習來大概知道。ICDO也可以對不同的ICD版本有比映射更優(yōu)越的整合功能，這是因為ICDO本質上不是通過人為的規(guī)定產生的，而是通過對疾病過程的精確語義定義產生的。雖然代碼不同，但不同ICD版本的具體疾病在語義上應該是一樣的。所以通過基于語義的定義我們可以把不同的ICD版本整合在一起。我們還可以使用本體推理器(reasoner)對不同疾病進行有效的語義分析與工具開發(fā)。ICDO將會改善各種ICD系統(tǒng)之間的可用性和互操作性。ICDO還可用于數據標準化和分析不同國家不同語言之間的國際多中心臨床試驗、DRG分組、數據標準化和醫(yī)院內部信息系統(tǒng)的數據規(guī)范化處理，以及區(qū)域衛(wèi)生信息平臺的數據標準化。

圖8 互操作性的ICDO本體的設計模型及其舉例虛線以上是頂層設計，虛線以下是以急性中耳炎為例進行的說明演示。

我們一般講的疾病過程是由自然因素引起的，而疫苗與藥物不良反應是一種在疫苗或藥物使用之后發(fā)生的非預期的有害過程。藥物不良反應是目前人口死亡的第四到第六大殺手[30]。不良反應本體OAE是一個基于社區(qū)驅動、針對醫(yī)療干預后發(fā)生的不良反應進行數據標準化和術語邏輯關系分類的生物醫(yī)學本體。在頂層設計上，OAE區(qū)別“不良反應”(adverse event，AE)和“因果不良反應”(causal adverse event，CAE)。AE與醫(yī)療干預之間有時間先后關系，但沒有因果關系；相反，CAE有這樣的因果關系。OAE這樣的定義與美國FDA的定義一致并有助于不良反應的真實報道與因果關系的分析。OAE嚴格按照開放生物醫(yī)學本體OBO規(guī)定的開源、協(xié)作、使用通用寫作語法的構建原則，邏輯化地定義了醫(yī)療干預與不良反應之間的關系及個體差異對不良反應后果的影響。

腎臟精確醫(yī)學項目(kidney precision medicine project，KPMP)是目前美國NIH資助的第一個大型的以患者為研究對象的精準醫(yī)學合作項目，旨在尋找人類腎臟疾病的新療法[31-32]。KPMP主要關注的是AKI和CKD兩大類腎臟疾病。急性腎損傷(Acute Kidney injury，AKI)是急性的腎功能損害，可能發(fā)展為不可逆腎功能喪失。慢性腎臟病(chronical kidney diseases，CKD)表現為腎功能逐漸下降，并最終導致終末期腎病。AKI和CKD在人群中的患病率都很高，導致嚴重公共衛(wèi)生問題。這些腎臟疾病有復雜的致病機理和環(huán)境因素。腎臟的起源和發(fā)展尚未完全了解，妨礙了針對許多腎病的有效預防和的治療。美國NIH以前資助十多年的針對腎病的老鼠模型實驗，但轉化效果不好。KPMP聯盟一共包括20多個大學院所，涉及招募、臨床數據采集、腎組織活檢、病理檢查和Omics分析。所有數據最后匯總、處理、可視化并做系統(tǒng)分析，各種人工智能手段也正在被開發(fā)。

KPMP同時資助了兩個開源互操作性本體的開發(fā)[31]。精準醫(yī)學及研究本體(ontology of precision medicine and investigation，OPMI)是一種針對精準醫(yī)學領域的參考本體，它表示用于描述并整合精確醫(yī)學研究領域的各種數據與元數據，幫助數據的標準化與語義分析。美國的KPMP項目包括大約30個臨床報告表格(clinical report forms，CRFs)。這些CRF包括超過2,000個的臨床問題和大量臨床術語。OPMI被用來對這些臨床元數據進行標準化，從而顯著改善了不同機構之間基于本體的數據集成[33]。KPMP也啟動了腎臟組織圖譜本體論(kidney tissue atlas ontology，KTAO)，旨在用本體的方式表示和鏈接腎臟組織圖譜的各部分，包括腎臟組織結構、細胞、基因標記物、腎病表型及各部位的關系[34]。

OPMI的另一個用例是其對通用數據模型(CDM)的本體表示及應用。CDM是臨床數據處理的一個常用手段。OMOP (observational medical outcomes partnership) CDM是由OHDSI(observational health data sciences and informatics)組織開發(fā)并在全世界廣泛應用的CDM[35]。OMOP CDM本質上是一個關系型數據庫的模式，但OMOP CDM在數據模型層面不能區(qū)分由于醫(yī)療干預(例如手術或藥物治療)造成的不良反應或自然疾病造成的癥狀表型，而OPMI本體框架可提供了這種區(qū)分。在各種心臟手術后，經常會觀察到符合急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)癥狀的不良事件，其發(fā)生率高達30%～50%[36]。上述OPMI本體框架被用來分析一個大型的與OMOP CDM兼容的數據集，并發(fā)現了許多與心臟手術后急性腎損傷不良事件相關的特定模式[33]。

越來越多的基于本體的與精準醫(yī)學有關的研究正在國內外涌現。例如，中國自然基金項目資助了謝江安等開展的利用OAE研究中國上市甲乙肝疫苗相關的不良反應分類圖譜。謝江安等利用美國公開的VAERS不良反應數據庫的數據和基于OAE的研究方法，研究發(fā)現美國上市的甲肝疫苗和乙肝疫苗伴隨多種不良反應，并且甲肝疫苗和乙肝疫苗的同時注射會導致13種有協(xié)同增效作用的不良反應[37]。密西根大學-北京大學醫(yī)學院聯合研究院最近資助了一個研究胃癌與微生態(tài)相互作用的項目。每年全球近一半的胃癌新發(fā)病例來自中國，更是中國第二大癌癥死亡原因。慢性幽門螺旋桿菌感染是胃癌發(fā)生的首要危險因素，但并非所有幽門螺旋桿菌感染者都會發(fā)生胃癌。胃癌的發(fā)生可能是宿主遺傳易感因素、環(huán)境、幽門螺旋桿菌以及其他腸道菌群之間復雜的相互作用導致的結果。本研究應用系統(tǒng)生物學的方法，整合基因組測序、轉錄組測序、類器官建模和生物信息學的手段來深入研究這些相互作用。宿主-微生態(tài)本體(ontology of host-microbiome interactions，OHMI)[38]和其他本體將被用于這個項目中產生的臨床與組學數據的整合與分析并幫助產生可驗證的科學假設。

互操作性本體的應用也是剛剛起步。除了以上給出的實例，很多基于互操作性本體的算法與軟件已被開發(fā)和應用。例如，Althubaiti等[39]開發(fā)了融合不同互操作性本體的識別癌癥驅動基因的新方法；王麗偉等[40]開發(fā)了基于互操作性OAE本體計算藥物類效應算法；Groza等[19]利用HPO和DO[29]對常見病和罕見病的語義統(tǒng)一等。2020年10月德勤(四大國際會計師事務所之一)的一份分析報告指出，真正具有互操作性的數據是實現以患者為中心，以預防為導向的醫(yī)療保健服務的核心；并且對具有可互操作性和安全性的數據進行人工智能分析將成為洞察力和決策流程背后的關鍵引擎[41]。各種各樣的基于本體統(tǒng)計與ML相關算法也被開發(fā)出來[42-43]。

7 本體中國(OntoChina)及國內互操作本體的合作開發(fā)與應用

目前，我國已經成為生物醫(yī)學科學原始數據的生產大國，但是具有國際聲譽的數據產品甚少，在數據管理方面與國際先進水平相比，始終處于追趕地位。主要表現在：生物醫(yī)學數據標準化和規(guī)范化建設滯后，導致數據整合和再利用困難；數據孤島現象嚴重，技術、文化和管理等多方面原因導致數據公開共享程度不高，整合使用程度不高；數據質量參差不齊，數據質量管理從技術上難以落實，原始數據的再加工程度低，影響后續(xù)的分析、整合與再利用；生物醫(yī)學和信息科學的復合型人才缺乏。

標準化數據及其語義化的智能處理是生物醫(yī)學大數據分析的前提，只有實現了原始數據的標準化和語義化才有可能達到有用數據的人機共識，進而為實施精準醫(yī)療提供必要的數據支撐。我國現有的大數據標準化工作通常關注IT技術層面的數據歸一化，對于生物醫(yī)學大數據的語義標準化較少關注，既缺乏相關標準術語集，更缺乏語義標準化技術支撐系統(tǒng)。生物醫(yī)學大數據的語義標準化指的是在統(tǒng)一規(guī)范的標準術語集指導下，通過技術手段對現存儲于各類生物醫(yī)學數據庫中的海量信息點實現語義層面的內涵一致性工作。我國現有的絕大部分的生物醫(yī)學數據庫(集)尚未達到“科研數據庫(集)”或“臨床試驗數據庫(集)”的標準，在未實現生物醫(yī)學數據語義標準化的狀態(tài)下，既缺乏相關標準術語集，更缺乏語義標準化技術支撐系統(tǒng)，極大制約著生物大數據的研究、分析、發(fā)掘和利用。

語義標準化的核心是本體化。同時，為了各種各樣的數據之間能夠打通，我們不只需要基于本體的語義標準化，而且需要具有互操作性的本體構建及其基于互操作性本體的語義標準化。為了加速國內生物醫(yī)學信息本體的研究，通過提高本體共享和應用促進產業(yè)健康發(fā)展，2017年國家人口與健康科學數據共享服務平臺(現改名為國家人口與健康科學數據中心)成立了“中國生物醫(yī)學信息本體聯合工作組”(China Biomedical Ontology Consortium)，簡稱本體中國或OntoChina(http://ontochina.org)[44-45]。本體中國宗旨是：致力于通過生物醫(yī)學領域的廣泛協(xié)作，引入先進本體建設理念和模式，建設為國內生物醫(yī)學信息系統(tǒng)和相關領域科學研究服務的本體資源；促進生物醫(yī)學本體在信息化建設和科學研究中的使用。本體中國面對全社會的組織及個人開放。

在過去三年中，本體中國系統(tǒng)引入并翻譯basic formal ontology (BFO)[18]、OBI、relation ontology (RO)[46]、ontology for general medical science (OGMS)、human phenotype ontology (HPO)[19]和cell line ontology (CLO)[25]等OBO Foundry本體，并整合了LOINC、ICD-10和ICD-11等中文術語本體資源；利用NCBO BioPortal框架，建設了 MedPortal 本體資源庫，提供整合的本體服務；此外，還在國內建立了Ontobee和Ontofox的工具服務(http://ontoanimals.bmicc.cn/)，為開發(fā)標準化、規(guī)范化的本體提供軟件支持。新冠肺炎疫情發(fā)生后，OntoChina成員也參與共同開發(fā)了coronavirus infectious disease ontology (CIDO)本體[47]。我們也正在開發(fā)基于互操作性本體的OntoChina本體元數據的體系。

基本形式化本體(basic formal ontology，BFO)[18]已經被200多種本體用作上層本體。OBO工場現在有可與BFO頂層本體相切合的100多個生物醫(yī)學本體。BFO包含兩個分支，“常體”(continuant)和“行體”(occurrent)。常體表示與時間無關實體(如物質實體)，行體表示與時間相關的實體(如過程)。使用BFO作為上層本體，能實現與其他100多個符合BFO的本體的無縫集成。目前遵循BFO生物醫(yī)學本體大多側重于基礎醫(yī)學方面，臨床醫(yī)學有關的本體還較欠缺。

朱彥等專家也翻譯了MIT出版社出版的Barry Smith等撰寫的BFO本體著作“BuildingOntologieswithBasicFormalOntology”。本書已由人民衛(wèi)生出版社在2020年出版。本譯著將第一次系統(tǒng)性地向國內讀者介紹BFO及基于BFO構建本體的理論、方法和技術，是一本不可多得的入門教程和參考書籍。

楊嘯林等把國內的細胞系基于國際通用細胞系本體(cell line ontology，CLO)格式開發(fā)出CLO的中文版。該本體將中國國家實驗細胞資源共享平臺(Chinese National Infrastructure of Cell Line,http://cellresource.cn/)中的2704種細胞系信息整合入國際版CLO細胞系本體中，建立了國內細胞系與國際細胞系信息學上的對應，對國內細胞特征的詳細描述設計了新的語義表達模式，并以符合OBO規(guī)范的雙語言表示呈現。該版本CLO的構建，對于幫助實現國際范圍內細胞系信息整合具有支撐作用。

中醫(yī)藥領域也正借鑒OBO Foundry原則理念和可擴展互操作性本體開發(fā)的策略方法，使用BFO作為上層本體來構建中醫(yī)藥領域本體，搭建與現代生物醫(yī)學知識體系互聯互通的橋梁，這將是中醫(yī)藥的現代化與國際化工作的一個重要環(huán)節(jié)。

本體中國將進一步推進本體在國內的研究與規(guī)范化應用，促進國內本體研究社群的發(fā)展與合作。第一，提供中英文本體資源服務平臺，提供更多的中文特色服務；第二，吸收國際經驗，推進規(guī)范化本體資源建設，將國內數據資源與本體相結合；第三，推進本體在生物醫(yī)學數據管理和建設方面的應用；第四，建立廣泛的交流合作平臺，促進國內國際間關于本體的交流合作。

8 倡議、前景與展望

在健康醫(yī)療領域隨著信息技術與醫(yī)療的深度融合，大數據時代亦隨之到來。大數據標準體系框架尚處于頂層設計階段，缺乏實際應用支撐。上述框架中，數據類標準指生物醫(yī)學大數據采集、表達、處理、傳輸和交換等過程中涉及的相關數據標準，是保證語義層無歧義的重要基礎。包括數據元標準、分類與編碼標準、數據庫(集)標準和共享文檔規(guī)范等。本體可以在數據的結構化、共享和智慧分析中起到關鍵作用。

在本體技術的使用方面我國與國際先進水平有差距，但也在迎頭趕上。OntoChina的組織與推廣行動也必將使本體技術在中國的推廣和應用獲得更大的空間。為了更好地促進中國的最廣泛的本體合作開發(fā)及其在生物大數據與精準醫(yī)學上的應用與推廣，我們在此提出以下倡議：

①鼓勵加入、共商共建、合作開發(fā)，促進互操作性本體的開發(fā)、應用與推廣。

②輪值主持，開放、透明、公正、公平的運行機制。

③參與國際本體領域的合作交流、優(yōu)秀本體的翻譯和引用。

④促進有中國特色的互操作性本體(如與中醫(yī)藥有關的本體)的開發(fā)與推廣。

⑤基于互操作性本體的數據整合以及人工智能算法與軟件的研究與開發(fā)。

⑥產學研共同發(fā)展，積極響應產業(yè)需求，形成產業(yè)與研究良性互動。

我們鼓勵和歡迎商業(yè)應用與投入。工業(yè)本體工場(industrial ontologies foundry，IOF)在歐美已經成立(https://www.industrialontologies.org/)，其進展值得我們時刻關注。我們可以基于OBO和未來的IOF本體進行算法與軟件開發(fā)并應用于臨床實踐解決具體問題。在解決具體問題的過程中我們又會產生新的靈感開發(fā)更好的工具與功能。這些不只是在國家科學數據管理層面有所幫助，而且在醫(yī)療衛(wèi)生信息業(yè)務數據標準化服務、公共衛(wèi)生數據標準化與分析定制化服務、文獻挖掘與數據分析、生物醫(yī)學知識本體化管理等方面都意義重大。我們也需要基礎生物醫(yī)學研究與臨床醫(yī)學數據融合及精準醫(yī)學產品開發(fā)服務，如前所述的ICDO與中醫(yī)藥本體的開發(fā)與應用。

醫(yī)學人工智能的發(fā)展伴隨著更高的醫(yī)學倫理要求。醫(yī)學人工智能可以極大地提高我們的醫(yī)療服務質量，但如果沒有事先預判其可能引發(fā)的醫(yī)學倫理問題將會帶來各種潛在危險。例如，醫(yī)學人工智能實施過程中使用的數據標準、儲存、安全和共享，必然涉及個人隱私和知識產權，進而關聯其背后的倫理、法制等一系列問題。另外，當前人工智能的不可解釋性在醫(yī)療領域可能面臨更大的倫理挑戰(zhàn)。例如，假設醫(yī)療AI在醫(yī)療活動中犯了致命錯誤，那么誰來承擔這個責任。是醫(yī)生嗎？是寫程序的程序員？這些涉及醫(yī)學人工智能的倫理問題必須仔細分析、廣泛探討，找出合理有效的解決方法。只有這樣，我們的醫(yī)學人工智能才有可能真正走向臨床實踐。

(致謝：感謝中國醫(yī)學科學院關健教授邀請何勇群參加在溫州舉行的“第四屆健康醫(yī)學〈大〉數據共享與合作高峰論壇”并作主題報告，本文基于該主題報告內容展開。感謝關健教授對本論文在起草、撰寫、發(fā)表等過程中的指導和幫助。)