我國罕見病藥品保障的研究綜述

徐志浩，蔣理添，林艾靈，伍麗群

1.中山大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所，廣東 廣州 511400；2.深圳市衛(wèi)生健康發(fā)展研究和數(shù)據(jù)管理中心，廣東 深圳 518000

根據(jù)罕見病數(shù)據(jù)庫Orphanet 的數(shù)據(jù)，世界上大約有9 603 種罕見病，但罕見病的定義卻因地區(qū)的不同而不同[1]。 在中國，罕見病的定義，仍未有一個明確的結(jié)論。2018 年5 月，國家衛(wèi)健委等五部委聯(lián)合發(fā)布《第一批罕見病目錄》，共收錄121 種(類)罕見病。 2019 年2 月，國家衛(wèi)健委發(fā)布了《罕見病診療指南（2019 年版）》，旨在提高我國罕見病規(guī)范化診療水平，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，維護(hù)罕見病患者健康權(quán)益?；诖耍覈诤币姴∷幤繁Ｕ项I(lǐng)域取得實(shí)質(zhì)性突破，出臺了不少利好于罕見病藥品政策，學(xué)術(shù)界的相關(guān)研究也如雨后春筍般涌現(xiàn)。解決罕見病高值藥物的用藥保障，有著重要的社會意義和時代意義。 ①罕見病與其他疾病僅有臨床特征之異，并無社會屬性之殊，罕見病患者作為基本醫(yī)療保險的參保人，理應(yīng)得到公平的用藥保障權(quán)利。②要實(shí)現(xiàn)“健康中國2030”規(guī)劃，必須健全多層次醫(yī)療保障體系，做到“一個都不能少”。 ③解決罕見病高值用藥保障有助于促進(jìn)創(chuàng)新藥企業(yè)的發(fā)展，刺激藥品的研發(fā)，在原本乏人問津的罕見病用藥領(lǐng)域引領(lǐng)全球醫(yī)療健康創(chuàng)新。

未來隨著越來越多的創(chuàng)新藥和新的診療技術(shù)在中國上市，如何對藥物遴選，如何評估、支付并管理這些年花費(fèi)在百萬乃至千萬的罕見病藥物，是醫(yī)療保障領(lǐng)域亟待研究的重大課題。 該文通過對相關(guān)研究的梳理，總結(jié)學(xué)術(shù)熱點(diǎn)、研究角度和研究成果，并展望未來方向。

1 我國罕見病保障相關(guān)研究綜述

凡事欲求落實(shí)，皆以理論先行。 在罕見病藥品保障領(lǐng)域，衛(wèi)生政策的發(fā)布和出臺無不以理論研究作為堅(jiān)實(shí)后盾。當(dāng)前眾多學(xué)者對罕見病用藥保障已進(jìn)行了多角度的研究，集中在以下幾個方面。

1.1 罕見病藥品保障的倫理性

從宏觀的社會學(xué)角度來看，罕見病藥品的經(jīng)濟(jì)可及可以通過社會的干預(yù)得到改善，這也是社會公平、正義的要求。當(dāng)罕見病藥品存在但患者不能像其他普通基本患者一樣得到有效治療時，患者的生存權(quán)益則受到了破壞[2-5]。

1.2 藥物經(jīng)濟(jì)和綜合價值評估

在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，國內(nèi)學(xué)者胡善聯(lián)[6]教授致力于罕見病藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。①他認(rèn)為由于發(fā)病人數(shù)少，傳統(tǒng)的隨機(jī)對照雙盲實(shí)驗(yàn)和平行開展的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究難以應(yīng)用到罕見病藥品以測試臨床療效；②罕見病藥品的成本效果比遠(yuǎn)高于其他藥品，大概率會超過指南推薦的1～3 倍GDP，為此，許多國家因此為罕見病設(shè)立單獨(dú)的評估機(jī)制，如2013 年英國國家衛(wèi)生和臨床優(yōu)化研究所（national institute of health and clinical excellence，NICE）提出了高特技術(shù)的新概念，調(diào)整包括ICER、獲得的增量QALY 值以及權(quán)重的建議；③單一病種進(jìn)入醫(yī)保報銷目錄會誘導(dǎo)越來越多的罕見病種被納入，給醫(yī)保基金帶來不可控的風(fēng)險。

在綜合價值評估方面，宣建偉等[7]認(rèn)為，現(xiàn)有的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型用于需要有較為完整的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和臨床轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)，而這在評價罕見病經(jīng)濟(jì)性時難以做到，故在疾病嚴(yán)重程度、罕見程度、對照數(shù)據(jù)模型建立等方面具有局限性，無法全面評價罕見藥為患者、醫(yī)療保健系統(tǒng)和社會產(chǎn)生的全部收益。 對于罕見病藥品的評估可基于：臨床價值、經(jīng)濟(jì)價值、患者價值和社會價值做綜合評估。同樣地，李洪等[8]也建議高度關(guān)注收集罕見病患者生命質(zhì)量方面的信息，用真實(shí)世界研究方法補(bǔ)充隨機(jī)臨床研究的不足，例如建立多個觀察點(diǎn)的注冊研究長期觀察患者的情況。

1.3 可及性及可負(fù)擔(dān)性研究

此類研究集中在政策環(huán)境和價格水平的討論。在可及性方面，王雪等[9]統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，自2016 年優(yōu)先審評審批提出至2020 年11 月，有19 個罕見病用藥通過優(yōu)先審評審批途徑上市，絕大部分為臨床急需名單中的境外新藥，其中16 個藥品對應(yīng)的罕見病適應(yīng)證收錄在《第一批罕見病目錄》中。在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已經(jīng)公布的三批共73 個臨床急需境外新藥中，超半數(shù)為罕見病用藥，說明我國對罕見病用藥的重視，各項(xiàng)政策的發(fā)布和實(shí)施也提高了罕見病用藥的可及性，加速了患者可及。

在價格水平方面，朱楚玉等學(xué)者[10]的研究表明，罕見病藥品原研藥和仿制藥價格差異較大，中位價格比中位數(shù)分別為1.13 和0.37。 進(jìn)口原研藥的總體價格水平顯著高于仿制藥，也高于國際參考水平，部分原研藥境內(nèi)外價格差異明顯。 有6 種藥品的年費(fèi)用超過2020 年全國居民人均可支配收入的40 倍，達(dá)140 萬元以上，且均未納入醫(yī)保，給患者造成極沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重降低了患者的用藥可及性。 與日本和韓國相比[11]，121 目錄中的25 個罕見病藥品價格水平處于中等偏上水平，用匯率換算的方法測得8 個藥品的中國藥價高于日本或韓國價格，用購買力平價換算的方法測得13 個藥品的中國藥價高于日本或韓國價格，說明中國部分罕見病藥品存在降價空間。周盛明等[12]學(xué)者采用世界衛(wèi)生組織/國際健康行動組織(WHO/HAI)標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查法、致貧性評價法和災(zāi)難性支出評價法，發(fā)現(xiàn)納入研究的34 種藥品中的16 種藥品使城鎮(zhèn)居民負(fù)擔(dān)較重，19 種藥品使農(nóng)村居民負(fù)擔(dān)較重；按致貧性評價法，罕見病用藥的支出會導(dǎo)致全國超過268 萬居民（農(nóng)村居民131 萬，城鎮(zhèn)居民137萬）陷入貧困；按災(zāi)難性支出評價法，34 種罕見病用藥會導(dǎo)致全國超過302 萬的居民發(fā)生災(zāi)難性支出。說明我國居民罕見病用藥可負(fù)擔(dān)性因不同疾病類型有差異，但總體可負(fù)擔(dān)性較差，不同收入水平的居民均有因病致貧、藥品支付困難的現(xiàn)象。

1.4 準(zhǔn)入機(jī)制和立法研究

在準(zhǔn)入機(jī)制方面，丁錦希等[13]學(xué)者探究了用量價協(xié)議（price-volume agreement, PVA）來控制高值藥品納入醫(yī)保后銷量急劇擴(kuò)增的風(fēng)險，但是醫(yī)保部門自身不具備收費(fèi)能力，無法直接參與款項(xiàng)的收付。同時，我國醫(yī)保目錄由國家層級制定， 但卻由地方層級統(tǒng)籌基金支付，無法確定應(yīng)將超額費(fèi)用退給哪個基金統(tǒng)籌地區(qū)。而藥品支付標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)整將帶來不穩(wěn)定性，導(dǎo)致各統(tǒng)籌地區(qū)結(jié)算混亂和支付不公平等問題。

在準(zhǔn)入評估方面，周靜等[14]認(rèn)為罕見病用藥價值評估需要考慮三大準(zhǔn)則，包括受影響人群特征、疾病嚴(yán)重性、未滿足的需要、疾病負(fù)擔(dān)和道德與倫理考慮等的疾病相關(guān)準(zhǔn)則，安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性和證據(jù)質(zhì)量等的藥物相關(guān)準(zhǔn)則，以及其他國家或機(jī)構(gòu)報銷情況、政府目標(biāo)與優(yōu)先項(xiàng)、藥企保證供應(yīng)、對環(huán)境的影響等的其他外部相關(guān)準(zhǔn)則。

在立法方面，迄今我國尚沒有專門的罕用藥法律，現(xiàn)存罕用藥市場保障法規(guī)零散地分布在相關(guān)的政策之中，尚未形成體系。一般而言，研發(fā)一種罕用藥新藥的時間成本和金錢成本是大多數(shù)小型藥企難以承受的，再加上成功率僅10%左右[15]，若沒有相應(yīng)的制度保障，研發(fā)風(fēng)險很大。從現(xiàn)狀來看，我國新藥研發(fā)能力相當(dāng)薄弱，加之缺乏政策激勵（如研發(fā)經(jīng)費(fèi)支持等）及法律保障（如一定期限的市場獨(dú)占權(quán)），企業(yè)缺乏研發(fā)動力，我國罕用藥自主研制市場幾近空白，主要依賴進(jìn)口[16]。 法制保障不足還導(dǎo)致我國罕見病患者醫(yī)療權(quán)無法實(shí)現(xiàn)的社會問題，這與傳統(tǒng)觀念對罕見病患者的歧視、偏見有關(guān)，與政府對罕見病的公共衛(wèi)生資源分配不足及社會保障體系整體構(gòu)建滯后有關(guān)[17]。

2 研究評述

綜合多方研究來看：①在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，罕見病用藥的特殊性顯而易見，無論是在進(jìn)行成本效果、預(yù)算影響等分析，還是在準(zhǔn)入評估方面，應(yīng)該跳出原有的對普通藥品評價的標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施框架，設(shè)立單獨(dú)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，更要關(guān)注包括社會，患者等在內(nèi)的綜合價值。 ②在衛(wèi)生管理方面[18-19]，罕見病用藥仍然對社會造成一定程度的成本壓力，加上政策、立法等其他因素，可及程度有待提高。 ③由于中國衛(wèi)生系統(tǒng)的特點(diǎn)，現(xiàn)有保障機(jī)制尚無有效方式能夠覆蓋到每一個罕見病患者，緩解他們的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 故創(chuàng)新支付模式亟待研究，以提高罕見病用藥可及性和可負(fù)擔(dān)性。

該文通過梳理發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前尚缺乏對于實(shí)踐層面籌資和支付機(jī)制的探索，如專項(xiàng)基金、專項(xiàng)談判、風(fēng)險分擔(dān)協(xié)議支付等，僅僅是將個別省份對于罕見病藥品保障的做法作為個例研究[20-21]。 其原因可能在于各地罕見病流行病學(xué)、人群特征、經(jīng)濟(jì)發(fā)展情況等因素的差異，難以實(shí)現(xiàn)國家級或省級統(tǒng)籌，各地傾向于依托當(dāng)?shù)靥厍闆r，因地制宜地開展保障工作。但罕見病的保障需要政府和社會治理產(chǎn)生強(qiáng)大的社會共濟(jì)效應(yīng)[22]，才能使醫(yī)療保障惠及到小群體。要做到對罕見病的保障可及，新型的籌資和支付模式勢在必行。 2020 年2 月25 日，中共中央、國務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》著重提出加快發(fā)展商業(yè)健康保險， 豐富健康保險產(chǎn)品供給，探索罕見病用藥保障機(jī)制。在2020 年的全國兩會上，由丁潔教授牽頭提出的“關(guān)于建立中國罕見病醫(yī)療保障“1+4”多方支付機(jī)制的建議”，即：“1”是指首先將2018 年發(fā)布的《第一批罕見病名錄》相關(guān)藥物逐步納入醫(yī)療保障，進(jìn)入國家基本醫(yī)保用藥目錄，或在政策容許的情況下，進(jìn)入省級統(tǒng)籌范疇；“4”是指建立罕見病專項(xiàng)救助項(xiàng)目、整合社會資源、引進(jìn)商業(yè)保險以及罕見病患者個人支付。由此，普惠型商業(yè)健康補(bǔ)充保險相繼在各地推出，成為有望支持罕見病高值藥物市場準(zhǔn)入， 降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高可及性的又一創(chuàng)新模式。 但這類商業(yè)健康險大多數(shù)是“城市定制型”，即每個城市制定自己單獨(dú)的保險產(chǎn)品和方案，且保費(fèi)低廉親民。故其作為一種對于罕見病藥品的新型保障機(jī)制，保障程度和可持續(xù)性還有待探討。