倫理委員會辦公室在提高倫理審查質(zhì)量中的作用*

盛艾娟，王小琪，陳曉云，孟 莎，王美霞，賈 敏，孫桂珍**

(1 首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院，北京 100069，aijuansheng9696@126.com；2 上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院醫(yī)學倫理辦公室，上海 200032)

涉及人的生物醫(yī)學研究是以人類受試者(包括利用可辨認身份的人體材料或數(shù)據(jù))為研究對象，了解疾病的原因、發(fā)展和結(jié)果，改進預防、診斷和治療而開展的活動[1]。

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice，GCP)明確規(guī)定倫理委員會與知情同意是保障受試者權(quán)益的主要措施[2]。倫理委員會對涉及人的生物醫(yī)學研究進行及時、獨立和稱職地審查，確保公正、尊重,力求使受試者最大限度受益和盡可能避免傷害。獲得倫理審批是開展涉及人的生物醫(yī)學研究的前提條件和必要條件。在臨床研究中，倫理委員會充當著臨床研究“守門人”的角色，倫理委員會辦公室則是“守門人”的“哨兵”和“偵察兵”，協(xié)助保護受試者權(quán)益、安全和健康。

《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》[3]《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設(shè)指南》[4]等規(guī)范中都提出，從事涉及人的生物醫(yī)學研究的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)是涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查工作的管理責任主體，應(yīng)當設(shè)立倫理委員會。

倫理委員會辦公室是為倫理委員會提供審查事務(wù)管理和行政服務(wù)的一個支持部門[5]。倫理委員會辦公室在倫理審查中有承上啟下的作用，是倫理審查中的“交通樞紐”，連接主任委員、倫理委員、申辦方、研究者等相關(guān)各方。倫理委員會辦公室參與倫理審查中的許多環(huán)節(jié)：形式審查、審查受理、推薦主審委員、推薦審查方式、組織會議審查、記錄會議記錄、安排快速審查、匯總委員審查建議和審查結(jié)果、出具審查決議文件、跟蹤審查、檔案管理等[6-7]，倫理委員會辦公室工作的質(zhì)量與效率與倫理審查的質(zhì)量和效率息息相關(guān)，與涉及人的生物醫(yī)學研究項目的實施速度與質(zhì)量密切相關(guān)。

隨著科學技術(shù)的發(fā)展和臨床研究的深入，倫理審查工作面臨的挑戰(zhàn)不斷增多，倫理審查的責任也在不斷加大，倫理委員會辦公室在提高倫理審查質(zhì)量中的作用也愈發(fā)凸顯，筆者結(jié)合多年的倫理委員會辦公室工作經(jīng)驗，闡述了倫理委員會辦公室在提高倫理審查質(zhì)量中的作用，助力提高倫理審查效率和質(zhì)量。

1 研讀政策、積極應(yīng)對

醫(yī)藥創(chuàng)新和醫(yī)學科學技術(shù)的發(fā)展，監(jiān)管政策和法規(guī)的不斷變化，為醫(yī)學研究倫理審查工作帶來巨大挑戰(zhàn)。倫理委員會辦公室應(yīng)及時進行政策研讀，開展調(diào)研，對機構(gòu)倫理委員會的工作流程、制度規(guī)程進行合規(guī)合理的整改完善。

當有新的法律法規(guī)、規(guī)章條例發(fā)布時，當醫(yī)療機構(gòu)臨床研究的開展范疇發(fā)生變化時(例如增加干細胞相關(guān)的臨床研究)，倫理委員會辦公室需要細心研讀發(fā)布的臨床研究、倫理審查和專業(yè)相關(guān)文件，對照已有的制度和標準操作規(guī)程，查找需要完善的內(nèi)容，補充制定缺乏的章節(jié)。例如《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》發(fā)布后，倫理委員會辦公室應(yīng)領(lǐng)會精神，研讀文件，制定倫理互認相關(guān)的制度和SOP，為即將可能遇到的倫理審查互認項目提前做好制度和流程上的準備[8]。

再如，面對當前新型冠狀病毒感染的肺炎疫情時，倫理委員會辦公室應(yīng)具有高度的職業(yè)敏感性、快速反應(yīng)，提議并制定突發(fā)公共衛(wèi)生事件下的相關(guān)的倫理審查指引[9]和緊急情況下的審查程序，既要在突發(fā)情況下保證項目高效推進和質(zhì)量不下滑，同時保護各方相關(guān)人員減少暴露風險。以此讓有效安全的藥物、技術(shù)科研成果，早日上市和推廣，惠及百姓。

2 依法依規(guī)、規(guī)章建制

涉及人的生物醫(yī)學研究的倫理審查要有法可依，有規(guī)可依，有章可循。規(guī)章制度和標準操作規(guī)程是倫理委員會開展工作的依據(jù)，倫理委員會全體成員應(yīng)按照規(guī)章制度和標準操作規(guī)程開展倫理審查相關(guān)工作。倫理委員會應(yīng)根據(jù)國際和國內(nèi)倫理審查和臨床研究相關(guān)的法律法規(guī)、部門規(guī)章等相關(guān)文件，結(jié)合本醫(yī)療機構(gòu)臨床研究開展的實際需求制定規(guī)章制度和標準操作規(guī)程。倫理委員會辦公室負責組建成立撰寫小組，擬定撰寫文件，提交倫理委員會討論修訂，請主任委員審核簽發(fā)。撰寫小組人員要具備醫(yī)藥專業(yè)知識、扎實的倫理學知識。一份好的規(guī)章制度和標準操作規(guī)程要具備完整性、合規(guī)性、時效性、功效性。

規(guī)章制度和標準操作規(guī)程不是一成不變的，需定期修訂。倫理委員會辦公室應(yīng)該根據(jù)新頒布的法律法規(guī)等文件和實際開展工作的需要，定期啟動修訂程序，修訂出可操作性強的、與時俱進的規(guī)章制度和標準操作規(guī)程，能滿足法律法規(guī)的要求，也滿足實際審查的需求。確保倫理審查工作規(guī)范化、條理化，以促進本機構(gòu)倫理審查工作質(zhì)量的提高。

3 積極獻策、健全體系

生物醫(yī)學研究的發(fā)展歷程表明，僅僅依靠倫理委員會和倫理審查不足以保護受試者的安全、健康和權(quán)益。加強受試者保護需要一個完善的倫理審查體系/受試者保護體系。

受試者保護工作是涉及人的生物醫(yī)學研究實施機構(gòu)內(nèi)所有與研究相關(guān)人員的共同責任，而不僅僅是倫理委員會的職責范圍，因此，建立以倫理審查體系為核心的受試者保護體系，明確人體各相關(guān)部門在受試者保護中的職責，制訂全面、完整的規(guī)范要求，是開展涉及人的生物醫(yī)學研究的迫切需要，是生物醫(yī)學研究發(fā)展的迫切需求[10]。在此體系中，受試者保護體系辦公室起到了聯(lián)系各方的紐帶作用。部分訴求、意見最終都會匯總到受試者保護體系辦公室尋求進一步解決。理想的情況是建立受試者保護體系并設(shè)立受試者保護體系辦公室。但是，目前國內(nèi)情況是建立受試者保護體系的機構(gòu)數(shù)量很有限，已經(jīng)建立受試者保護體系的機構(gòu)也不一定設(shè)立受試者保護體系辦公室。對于已經(jīng)設(shè)立了受試者保護體系辦公室的機構(gòu)，受試者保護體系辦公室負責處理受試者保護相關(guān)的工作；對于沒有設(shè)立受試者保護體系辦公室的機構(gòu)，協(xié)調(diào)處理受試者保護相關(guān)的工作就落在了倫理委員會辦公室，這種情況是目前國內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)最常見的情況。

倫理委員會辦公室熟悉臨床研究和倫理審查相關(guān)法規(guī)規(guī)范，接觸眾多倫理審查案例，與同行密切交流倫理審查困惑，在搭建倫理審查體系方面有一定的知識儲備和經(jīng)驗，能夠提出建設(shè)性意見。

倫理審查體系是開展涉及人的生物醫(yī)學研究的組織機構(gòu)依據(jù)研究和倫理相關(guān)的法律法規(guī)和指南建立的倫理審查及其支持系統(tǒng)，包括組織機構(gòu)、倫理委員會、倫理委員會辦公室、研究人員四個部分[5]。涉及倫理審查、受試者教育、教育培訓、利益沖突、一致性監(jiān)管、合同審核、藥品管理等各個方面，涉及倫理委員會、學術(shù)委員會、科技處、藥物臨床試驗機構(gòu)、財務(wù)處、審計處、紀檢處、檢驗科、質(zhì)量管理委員會、生物安全委員會、利益沖突管理委員會等眾多部門和委員會。在這個體系框架中，各部門和人員相互協(xié)作，實現(xiàn)保護受試者安全、健康和權(quán)益的目標。這就要求組織機構(gòu)應(yīng)根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)、政策和指南，建立倫理審查體系，明確相關(guān)部門與人員職責，保證本機構(gòu)承擔的以及在本機構(gòu)內(nèi)實施的所有涉及人的生物醫(yī)學研究項目都提交倫理審查。

4 強化質(zhì)控、提高質(zhì)量

質(zhì)量控制是為使產(chǎn)品或服務(wù)達到質(zhì)量要求而采取的技術(shù)措施和管理措施方面的活動。通過質(zhì)量控制消除產(chǎn)品或服務(wù)上所有環(huán)節(jié)或階段引起不合格或不滿意效果的因素，確保產(chǎn)品或服務(wù)質(zhì)量滿足要求。

質(zhì)量控制是涉及人的生物醫(yī)學研究實施中的重要環(huán)節(jié)，質(zhì)量控制可以加強受試者保護，提高臨床研究質(zhì)量。質(zhì)量控制貫穿臨床研究全過程，倫理審查環(huán)節(jié)同樣需要質(zhì)量控制。倫理委員會辦公室應(yīng)該從形式審查、審查建議匯總、實地訪查等方面實施質(zhì)量控制，協(xié)助提高倫理審查質(zhì)量：

①形式審查。

研究項目在申請倫理審查時，需要按照倫理委員會的要求準備并遞交相關(guān)材料，倫理委員會辦公室負責接收并進行形式審查。倫理委員會辦公室經(jīng)手多個項目，熟悉常見的倫理審查問題，例如受試者入選排除標準不明確、中止標準缺失、缺乏風險預案或不全、缺乏受試者退出后治療安排、弱化試驗風險、夸大試驗受益、缺乏其他可選的替代治療等。

形式審查是倫理審查環(huán)節(jié)中的第一關(guān)口，如果做好形式審查，常見的倫理審查問題就能得到及時的發(fā)現(xiàn)和修改，一則可以給委員提供較高質(zhì)量的審查資料，二則可以節(jié)約委員的審查時間和精力，三則可以加快項目倫理審查進度。形式審查不但要審核文件是否齊全，還應(yīng)審核文件是否包含必要的內(nèi)容和要素，特別是研究方案、知情同意書、招募廣告等關(guān)鍵文件。研究項目的研究方案應(yīng)包含《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第十六條規(guī)定的試驗題目、試驗目的、試驗背景等方面的內(nèi)容；知情同意書至少應(yīng)包含《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》附件1中規(guī)定的知情同意書告知的信息，知情同意書的表述應(yīng)通俗易懂，適合該受試者群體理解。

②委員審查建議匯總。

委員審查建議匯總環(huán)節(jié)：審查項目的審查建議通過“中轉(zhuǎn)站”倫理委員會辦公室進行傳達。委員提交審查建議，倫理委員會辦公室負責匯總委員的審查建議和審查結(jié)果，而后經(jīng)過主任委員審核、簽署，最終傳達審查建議。

部分情況下部分委員的審查建議描述不清楚，例如“針對倫理提出問題未修改，建議提交會議審查(該審查是針對‘必要的修正后同意’項目的初審復審審查，初審給出了11條審查建議，修改了4條審查建議，其他審查建議未修改)”；部分情況下部分委員的審查建議描述不是很恰當，例如，“建議在知情同意書中添加倫理委員的聯(lián)系人姓名及聯(lián)系方式”“招募廣告中建議添加試驗流程及出現(xiàn)不良事件時給予的救治措施”“科技處人員不能查閱研究資料，建議在保密人員范圍中刪除科技處人員查閱研究資料的權(quán)限”(科研項目)；部分情況下部分委員返回的審查建議穿插進行，未分門別類。

匯總委員審查建議時，要避免單純的復制粘貼。建議采用溝通答疑、分類整理、修改措辭 “三部曲”來匯總審查建議。首先統(tǒng)觀委員的審查建議，如果部分審查建議表述不清或者描述欠妥，建議聯(lián)系該審查委員，明確具體的審查建議；其次按照針對研究方案、知情同意、招募廣告等不同的審查文件，將審查建議分類整理；最后對部分表達措辭欠妥的審查建議加以修改，使審查建議規(guī)范化、明確化和具體化。

③實地訪查。

實地訪查是倫理委員會保護受試者權(quán)益和安全的重要措施，建議每個研究項目實施過程中應(yīng)至少有一次實地訪查。 倫理委員會的實地訪查和專業(yè)組的質(zhì)量控制可以協(xié)同開展。實地訪查可以分為無因?qū)嵉卦L查和有因?qū)嵉卦L查。無因?qū)嵉卦L查，是在研究實施過程中開展的常規(guī)實地訪查，是為了及時發(fā)現(xiàn)研究過程中存在問題的傾向或萌芽，早發(fā)現(xiàn)、早干預，加強受試者保護，提高研究質(zhì)量。一般在臨床研究開始前、臨床研究過程中、臨床研究結(jié)束后分別開展無因?qū)嵉卦L查。有因?qū)嵉卦L查是當研究項目出現(xiàn)以下情況(但不限于)時實施實地訪查：近期集中出現(xiàn)了數(shù)例性質(zhì)相似的嚴重不良事件、出現(xiàn)了受試者投訴、存在很可能發(fā)生嚴重違背/持續(xù)違背的因素、發(fā)生影響受試者安全及權(quán)益的嚴重違背/持續(xù)違背后、其他需要實地訪查的情況。有因?qū)嵉卦L查可以及時糾正偏差，減少對受試者傷害，提高臨床研究質(zhì)量。

倫理委員會辦公室在項目啟動時，可以根據(jù)每個項目的風險程度、研究周期、入組速度、研究團隊人員的知識儲備和臨床研究經(jīng)驗等情況，制定實地訪查計劃；在研究項目進展過程中，根據(jù)項目年度進展報告遞交情況，嚴重不良事件、不良事件、方案違背發(fā)生情況及時調(diào)整實地訪查計劃。對于實地訪查中發(fā)現(xiàn)的問題，及時通知研究團隊中的相關(guān)人員，及時制定整改措施。

5 強化培訓、提高能力

倫理審查是保護受試者的主要保障之一，也是涉及人的生物醫(yī)學研究規(guī)范開展的必要條件。中國大陸倫理委員會始于20世紀80年代[11]，經(jīng)過三四十年的發(fā)展，大部分倫理委員會基本上都制定了倫理審查相關(guān)的規(guī)章制度和標準操作規(guī)程，初步規(guī)章建制，但是各個倫理委員會的倫理審查能力高低不同，審查質(zhì)量參差不齊，受試者保護水準高低不同[10,12-13]。為了履行受試者保護的首要職責，倫理委員會全體人員不但要全面掌握和精準理解倫理審查和臨床研究相關(guān)的法規(guī)規(guī)范指南規(guī)章等，而且要在倫理審查實踐中靈活和恰當?shù)剡\用，這就是倫理審查能力。

隨著倫理審查受到越來越多地關(guān)注，倫理審查面臨越來越多的新問題，受試者保護工作面臨越來越多地挑戰(zhàn)，倫理審查能力亟須提高。推進系統(tǒng)性和持續(xù)性的培訓是提高倫理審查能力的有效途徑[14]。

倫理培訓是倫理委員會的重要職責，《赫爾辛基宣言》《人體健康相關(guān)研究的國際倫理指南》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》等倫理審查相關(guān)法律法規(guī)都對培訓提出了要求。倫理委員會辦公室負責倫理培訓相關(guān)工作，倫理委員會辦公室負責制定培訓計劃，開展培訓。實施培訓應(yīng)堅持問題導向、專題導向、能力導向和前沿導向。問題導向就是以發(fā)現(xiàn)問題、解決問題來推動倫理審查工作發(fā)展和提高委員審查能力，及時發(fā)現(xiàn)倫理審查中存在的問題，針對存在的問題制定相應(yīng)的培訓內(nèi)容，做到有的放矢，解決木桶短板效應(yīng)。例如，如果會議審查時出現(xiàn)部分委員邊提問匯報者邊給出審查建議或者部分委員僅僅在投票單上寫審查建議，而沒有在會議上陳述審查建議并提交會議討論，應(yīng)及時啟動會議審查環(huán)節(jié)及注意事項的培訓。專題導向就是根據(jù)一定時期內(nèi)倫理審查項目主要涉及的方面/領(lǐng)域開展培訓，增加知識儲備，提高審查能力，例如如果某個時間段內(nèi)申請倫理審查的項目中，生物等效性相關(guān)項目比較多，建議對委員開展生物等效性相關(guān)知識的培訓，提高生物等效性相關(guān)項目的審查能力。 能力導向就是定期評估委員會的審查情況，找出倫理審查中的薄弱環(huán)節(jié)，制定對應(yīng)的培訓內(nèi)容。前沿導向就是對臨床研究及倫理審查相關(guān)的新近頒布的法律法、規(guī)規(guī)章制度、新出現(xiàn)的倫理審查難題、新頒布的專業(yè)診療指南等內(nèi)容開展培訓，讓委員的審查知識與時俱進，及時了解臨床研究和倫理審查的新要求。

倫理委員會辦公室是研究者、申辦者、受試者、委員等多方的聯(lián)絡(luò)樞紐，其培訓對象包含倫理委員會人員(委員、辦公室人員)、研究者團隊、受試者、申辦方代表等人員。對于倫理委員會人員和研究者團隊而言，初始培訓是成為委員、研究者、辦公室人員最基本的培訓，繼續(xù)教育培訓是不斷提升審查能力和研究能力的需要，倫理審查體系/受試者保護體系中的相關(guān)人員要接受繼續(xù)教育培訓。

6 強化協(xié)調(diào)、部門聯(lián)動

健全的倫理審查體系/受試者保護體系涉及倫理委員會、學術(shù)委員會、科技處、藥物臨床試驗機構(gòu)、財務(wù)處、審計處、紀檢處、檢驗科、質(zhì)量管理委員會、生物安全委員會、利益沖突管理委員會等眾多部門，倫理委員會與各個部門聯(lián)系緊密，倫理委員會辦公室需要建立部門間的溝通交流機制，做到有效溝通協(xié)調(diào)，各個分散的部門及人員協(xié)同作戰(zhàn)，實現(xiàn)保護受試者安全、健康和權(quán)益的目標。

筆者所在的醫(yī)院，倫理委員會、教育處、科技處、國家藥物臨床試驗機構(gòu)等部門一起負責研究者及申辦方的培訓教育，倫理委員會、教育處、科技處、國家藥物臨床試驗機構(gòu)等部門一起開展臨床研究項目的管理、一致性監(jiān)管、跟蹤審查，倫理委員會、慢病管理中心、愛心家園等部門負責受試者的教育培訓，倫理委員會、科技處、國家藥物臨床試驗機構(gòu)、審計處、財務(wù)處等部門攜手處理合同審計等相關(guān)事項。

7 小結(jié)

倫理委員會辦公室參與形式審查、項目受理、推薦主審、組織會議審查等倫理審查中的多個環(huán)節(jié)，在委員、研究者、申辦者、受試者等各方中起溝通橋梁作用。隨著涉及人的生物醫(yī)學研究和倫理審查的發(fā)展，倫理委員會在提高倫理審查質(zhì)量中的作用日漸凸顯，倫理委員會辦公室應(yīng)從研讀政策、積極應(yīng)對，依法依規(guī)、規(guī)章建制，積極獻策、健全體系，強化質(zhì)控、提高質(zhì)量，強化培訓、提高能力，加強溝通、部門聯(lián)動六個方面，助力提高倫理審查效率和質(zhì)量。