支氣管哮喘炎癥表型與中醫(yī)證候的相關(guān)性

趙歡歡 王明航 屠新敏 楊江 林曉紅

(1河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是一組由多種炎癥細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞(PMN)、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病〔1〕，屬中醫(yī)學(xué)中“哮病”的范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，哮喘是因痰氣交阻，閉塞氣道，肺的升降失職所致。病因多以風(fēng)、寒、痰、熱、瘀、濕為標(biāo)，以肺、脾、腎三臟俱虛為本，證屬本虛標(biāo)實(shí)。哮喘的炎癥表型的異質(zhì)性與中醫(yī)辨證論治的理論相類似，因此推測(cè)哮喘炎癥表型與中醫(yī)證候可能存在一定的相關(guān)性〔2〕。

1 哮喘炎癥表型

2009 年全球哮喘防治指南(GINA)首次將“表型”的定義引入〔3〕。表型是具有特定基因型的個(gè)體，在一定環(huán)境下，所表現(xiàn)出來(lái)的性狀特征的總和〔4〕。炎癥表型與疾病的臨床表現(xiàn)，在治療反應(yīng)及預(yù)測(cè)急性發(fā)作頻率上具有相關(guān)性，其判別標(biāo)準(zhǔn)和誘導(dǎo)痰檢測(cè)技術(shù)簡(jiǎn)單易行，而成為臨床研究中較為常用的類型。哮喘氣道炎癥表型是通過(guò)誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞的種類進(jìn)行確定的。根據(jù)分析誘導(dǎo)痰中是否有EOS增多，可將氣道炎癥表型分為EOS型哮喘和非EOS型哮喘〔5〕。Gibson〔6〕研究表明哮喘是一種由Th2細(xì)胞介導(dǎo)的EOS疾病，哮喘患者氣道內(nèi)不僅有EOS的浸潤(rùn)，還存在著PMN、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞。Sur等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘急性發(fā)作死亡的患者的氣道黏膜活檢中，除了存在少量EOS外，還有較多的PMN浸潤(rùn)。Jatakanon等〔8〕研究也表明，重癥哮喘患者的氣道中有大量的PMN浸潤(rùn)，哮喘患者氣道內(nèi),炎癥細(xì)胞具有不同種類，也就是說(shuō)哮喘患者氣道炎癥表型具有多樣性。Wenzel等〔9〕研究則發(fā)現(xiàn)在部分哮喘患者的氣道中，沒有EOS、PMN、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞的浸潤(rùn)，這種炎癥表型稱為寡細(xì)胞型哮喘。Simpson等〔10〕從EOS哮喘患者氣道中同時(shí)分出了EOS和PMN,這種炎癥表型稱為混合粒細(xì)胞型哮喘，主要見于重癥哮喘和嚴(yán)重的哮喘急性發(fā)作。根據(jù)誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞的種類，Simpson等〔10〕將哮喘分成 4 型:EOS型哮喘、PMN型哮喘、寡細(xì)胞型哮喘、混合細(xì)胞型哮喘。

哮喘與氣道炎癥表型密切相關(guān),炎癥表型直接影響哮喘患者的臨床表現(xiàn)，是對(duì)治療效果的直接反映。痰EOS是支氣管哮喘的炎癥效應(yīng)細(xì)胞，在哮喘發(fā)病機(jī)制中起重要作用，與哮喘患者氣道炎癥、氣道重構(gòu)密切相關(guān)。它具有評(píng)價(jià)治療反應(yīng)性、預(yù)測(cè)哮喘再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)和提示預(yù)后等作用，可以作為評(píng)價(jià)哮喘治療效果的重要指標(biāo)。由于不同哮喘患者氣道炎癥表型存在差異，明確表型并分別給予精準(zhǔn)治療方案，可優(yōu)化哮喘治療的管理方法〔3〕。Walsh等〔11〕研究表明與嚴(yán)重哮喘中的非EOS表型相比，EOS表型的哮喘有著更高的惡化風(fēng)險(xiǎn)。趙璇等〔12〕對(duì)比36例哮喘急性發(fā)作期和32例緩解期患者的誘導(dǎo)痰中細(xì)胞數(shù)量發(fā)現(xiàn)：哮喘急性發(fā)作組EOS數(shù)量明顯高于哮喘治療緩解組；哮喘急性發(fā)作組、緩解組的EOS、PMN數(shù)量明顯高于健康對(duì)照組；哮喘緩解組與哮喘急性發(fā)作組PMN數(shù)量無(wú)明顯差異性。哮喘的發(fā)病機(jī)制、治療反應(yīng)、預(yù)后判斷都與哮喘的炎癥表型有著密切聯(lián)系,不同的哮喘炎癥表型具有明顯不同的異質(zhì)性，對(duì)應(yīng)著不同的臨床特征和治療反應(yīng)性。鐘曉芃〔13〕研究發(fā)現(xiàn)在治療PMN型哮喘急性發(fā)作期時(shí),對(duì)比EOS型哮喘急性發(fā)作期，需要使用更大劑量的激素,在治療寡細(xì)胞型和混合細(xì)胞型哮喘,所用劑量更是接近EOS型的3倍。Giannini等〔14〕發(fā)現(xiàn)在哮喘急性發(fā)作期,患者痰EOS計(jì)數(shù)較穩(wěn)定期可見明顯增多。Maneechotesuwan等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，停止使用糖皮質(zhì)激素后，在哮喘急性發(fā)作患者氣道內(nèi),發(fā)現(xiàn)其痰PMN比例較前明顯升高。Bjermer等〔16〕研究靜脈注射瑞利珠單抗，可改善哮喘控制不良和血EOS水平升高患者的肺功能、哮喘癥狀和生活質(zhì)量,且瑞利珠單抗在治療痰EOS增多癥哮喘患者的2期研究中，臨床肺功能改善和哮喘控制都得到了驗(yàn)證。Romagnoli等〔17〕研究顯示痰中EOS的增高不僅是哮喘急性發(fā)作的指標(biāo)，還是哮喘通過(guò)藥物控制不良的表現(xiàn)。Wood等〔18〕研究也表明伴有PMN型氣道炎癥的哮喘患者的全身炎癥增加，有較差的臨床結(jié)果，因此認(rèn)為，全身性炎癥可能與PMN型哮喘的病理生理有關(guān)。因此，通過(guò)明確哮喘的氣道炎癥表型，進(jìn)而估算使用糖皮質(zhì)類激素的用量,制定個(gè)體化治療方案，提高患者的生存質(zhì)量〔3〕。

2 支氣管哮喘的中醫(yī)證候

證候是疾病本質(zhì)的反應(yīng)狀態(tài)，是疾病過(guò)程中一定階段的病位、病性、病因、病勢(shì)等本質(zhì)有機(jī)聯(lián)系的反映。關(guān)于哮病的中醫(yī)證型，目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔19〕將支氣管哮喘分為發(fā)作期和緩解期，發(fā)作期辨證要點(diǎn)在于辨別寒哮和熱哮；緩解期則分為肺虛證、脾虛證和腎虛證。《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》〔20〕則把哮病發(fā)作期分為冷哮證、熱哮證、寒包熱哮證、風(fēng)痰哮證和虛哮證，把緩解期分為脾肺氣虛型和肺腎兩虛型。2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺系病分會(huì)發(fā)布《支氣管哮喘中醫(yī)診療專家共識(shí)》〔21〕，對(duì)哮喘證候進(jìn)行了分期分型論述，急性發(fā)作期證候以熱哮、風(fēng)哮為主，常見證候急性發(fā)作期為外寒內(nèi)飲證、痰濁阻肺證、痰熱壅肺證等；慢性持續(xù)期為陽(yáng)虛飲伏證、氣虛痰阻證、氣陰虛痰熱證；緩解期為肺脾氣虛證、肺腎氣虛證、脾腎陽(yáng)虛證。2016 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺系病專業(yè)委員會(huì)/中國(guó)民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺病分會(huì)聯(lián)合發(fā)布《支氣管哮喘中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)》〔22〕將哮喘的證候分為基礎(chǔ)證和臨床常見證?；A(chǔ)證有外寒證、痰熱證、痰飲證等。臨床常見證有實(shí)證類、虛證類和兼證類，實(shí)證類包括外寒內(nèi)飲證、痰濁阻肺證、風(fēng)痰阻肺證等；虛證類有肺氣虛證、肺脾氣虛證、肺腎氣虛證等；兼證類主要為血瘀證。上述規(guī)范雖然明確提出了證候的主癥次癥，但缺乏與疾病病情、客觀檢查(功能檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等)、生物標(biāo)志物等相關(guān)性，目前仍不明確，尚待進(jìn)一步研究。因此，開展哮喘中醫(yī)證候與疾病炎癥表型相關(guān)性的研究顯得十分必要。

3 哮喘的中醫(yī)證型與炎癥表型的關(guān)系

哮喘不同炎癥表型的發(fā)病機(jī)制具有異質(zhì)性，中醫(yī)辨證論治具有個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)，即中醫(yī)辨證論治具有異質(zhì)性，故哮喘的炎癥表型與中醫(yī)證候具相關(guān)性〔23〕。孫樹起等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)寒痰證型患者的痰EOS顯著高于熱痰證型患者和正常人,熱痰證型患者痰PMN計(jì)數(shù)顯著高于寒痰證型患者和正常人。曹玉雪等〔25,26〕將哮喘持續(xù)期的患者分為“冷痰”、“熱痰”，并對(duì)其進(jìn)行誘導(dǎo)痰涂片，發(fā)現(xiàn)寒痰證中血液和痰液EOS均明顯升高，而熱痰證中只有痰液PMN明顯升高。因此認(rèn)為哮喘同時(shí)存在氣道炎癥和全身炎癥，血和痰液中EOS具有顯著的正相關(guān)性。冷哮發(fā)作時(shí)多見痰液EOS計(jì)數(shù)的升高。因此推測(cè)，其發(fā)作時(shí)通常為EOS型哮喘。而對(duì)于熱哮證發(fā)作時(shí)，血和痰液PMN升高不具有一致性，但仍可以發(fā)現(xiàn)熱哮發(fā)作時(shí)可見血PMN計(jì)數(shù)的升高。蓋曉燕等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)外周血PMN與痰PMN呈正相關(guān),提示外周血PMN計(jì)數(shù)可能提示PMN型哮喘。一些數(shù)據(jù)表明，血液EOS計(jì)數(shù)≥400個(gè)細(xì)胞/μl與痰EOS≥3%具有高度相關(guān)性〔28〕；該水平隨后在瑞利珠單抗3期哮喘計(jì)劃〔29〕中用作痰EOS增多的替代物。Wagener等〔30〕研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于輕度至中度哮喘患者及哮喘較嚴(yán)重的患者，血EOS在鑒定哮喘痰EOS增多癥方面準(zhǔn)確性最高。血液EOS的使用可以促進(jìn)哮喘的個(gè)體化治療和管理，故血EOS的升高可代表著痰EOS的升高?；诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)慢性持續(xù)性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)、突發(fā)致命哮喘、糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的哮喘患者氣道的病理改變多為PMN浸潤(rùn)的理論，許衛(wèi)華等〔31〕對(duì)296例哮喘患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與中醫(yī)臨床分型的相關(guān)性進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)熱哮時(shí)血PMN計(jì)數(shù)顯著高于其他各型。李宇杰〔2〕在對(duì)比各個(gè)中醫(yī)證候的外周血結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，熱哮證的血PMN總數(shù)高于其他證型組，寒哮組的血EOS明顯高于其他證型組，而濁哮組、風(fēng)哮組的血PMN、血EOS均無(wú)明顯差異。劉建博等〔32〕研究同樣發(fā)現(xiàn)，冷哮證患者血EOS總數(shù)升高明顯高于熱哮證，并且還發(fā)現(xiàn)熱哮證患者血PMN總數(shù)升高高于冷哮證。而寡細(xì)胞型哮喘患者氣道內(nèi)缺少 PMN、EOS等細(xì)胞類型，目前的機(jī)制尚不清楚，同時(shí)它與中醫(yī)證候之間的相關(guān)性的探討的相對(duì)較少，亟待進(jìn)一步的研究〔33〕。

4 問(wèn)題與展望

近年來(lái)，關(guān)于哮喘與誘導(dǎo)痰中細(xì)胞炎癥表型之間相關(guān)性的研究較少，多數(shù)研究圍繞著哮喘與外周血中炎癥細(xì)胞表型之間的相關(guān)性的探索。炎癥表型是對(duì)不同表型的哮喘患者的評(píng)估，通過(guò)炎癥表型可以指導(dǎo)哮喘治療方案的調(diào)整，制定個(gè)體化治療，評(píng)估急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，提高哮喘防治水平。中醫(yī)證候特征復(fù)雜，具有明顯異質(zhì)性，支氣管哮喘的證候多從分期分型虛實(shí)論治，缺乏與臨床病情、客觀檢查、生物標(biāo)志物等相關(guān)性研究。哮喘表型分類與中醫(yī)證候有著異曲同工之處，能夠?yàn)榧膊【珳?zhǔn)化判別及治療提供標(biāo)準(zhǔn)。誘導(dǎo)痰中EOS計(jì)數(shù)升高是哮喘冷哮證辨證的重要指標(biāo)之一,PMN計(jì)數(shù)升高可能是哮喘熱哮證辨證的重要指標(biāo)之一〔26〕。規(guī)范哮喘個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療，需要進(jìn)一步規(guī)范中醫(yī)證型與生物標(biāo)志物的相關(guān)性，能夠進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥在臨床治療中的優(yōu)勢(shì)〔34〕。