昔布類藥物在人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)超前鎮(zhèn)痛中的應用研究進展*

樊 航 綜述，鄭 稼 審校

(河南大學人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院骨科，鄭州 450003)

隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，髖骨關(guān)節(jié)退行性、創(chuàng)傷性等病變不斷增加。人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty,THA)可解除疼痛，重建關(guān)節(jié)功能，降低致殘的風險[1]，已成為治療髖骨關(guān)節(jié)毀損性病變的終極手段。然而，THA所造成的機體損傷常會產(chǎn)生中重度疼痛[2]，不利于患者術(shù)后的早期康復訓練，以致錯過關(guān)節(jié)功能的最佳恢復期，影響THA療效。RUSSO等[3]指出，THA后如疼痛控制不力，不僅會引發(fā)靜脈血栓栓塞，增加醫(yī)療成本，而且會延長住院時間和總體康復效果。CRILE等[4]提出了超前鎮(zhèn)痛理論，指出在手術(shù)治療前行切口局部疼痛阻滯可有效阻斷疼痛傳遞通路，防止傷害性刺激的傳入，減輕術(shù)后疼痛，降低并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。

1 研究背景

加速康復外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)是指采用經(jīng)循證醫(yī)學優(yōu)化的治療措施，降低患者心理、生理創(chuàng)傷的應激反應，以加速患者的術(shù)后康復，提升醫(yī)療效果[5]。KEHLET等[6]率先提出了ERAS理念，并積極進行了臨床探索和推廣應用。目前，ERAS已成為骨科，尤其是關(guān)節(jié)外科的研究熱點。其中THA圍術(shù)期疼痛的有效管理在ERAS模式中起著決定性作用，有效控制疼痛不僅是THA ERAS的首要條件，也是術(shù)后早期訓練及功能恢復的必要前提。SZATMRI等[7]指出，有效的疼痛管理是加速THA后康復的關(guān)鍵因素。THA圍術(shù)期應用藥物超前鎮(zhèn)痛可有效緩解患者對疼痛的焦慮，減少緊張、煩躁等不良情緒的產(chǎn)生，配合物理治療及自我行為療法，以實現(xiàn)理想的疼痛管理目標，加速患者的術(shù)后康復，提高醫(yī)療效果。

2 圍術(shù)期超前鎮(zhèn)痛

術(shù)后疼痛屬典型的傷害性疼痛，是在組織受到損傷性刺激下產(chǎn)生不愉快的主觀感覺體驗，一般持續(xù)不超過3～7 d[8]。THA后組織損傷持續(xù)性的炎性刺激可能導致外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)敏化，使患者對疼痛產(chǎn)生高敏感或加劇疼痛感覺[9]。

超前鎮(zhèn)痛作為預先阻止疼痛傳入建立的鎮(zhèn)痛治療方法，主要是指在刺激性疼痛傷害出現(xiàn)前采用鎮(zhèn)痛干預措施阻止外周損傷沖動向中樞的傳遞及傳導，降低神經(jīng)致敏風險，以減少和消除術(shù)后疼痛，即圍術(shù)期通過降低中樞敏感化及外周敏感化，有效提高患者疼痛閾值，降低圍術(shù)期因有害刺激傳入所產(chǎn)生的疼痛反應和疼痛程度，抑制中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)變化的可塑性[10]，從而達到術(shù)后創(chuàng)傷鎮(zhèn)痛和減少鎮(zhèn)痛藥物用量的目的。WOOLF等[11]和WALL[12]對超前鎮(zhèn)痛理論進行了進一步研究，證實了超前鎮(zhèn)痛控制術(shù)后疼痛的重要作用，指出超前鎮(zhèn)痛可通過降低中樞神經(jīng)反應，進而有效改善術(shù)后疼痛的時間及程度。與傳統(tǒng)術(shù)后鎮(zhèn)痛方式比較，超前鎮(zhèn)痛在術(shù)后對疼痛的控制優(yōu)勢明顯。GASCON等[13]研究表明，超前使用選擇性環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase，COX-2)抑制劑可有效控制術(shù)后急性疼痛，明顯提高患者康復療效，且不增加不良反應發(fā)生率。

3 鎮(zhèn)痛藥物機制

3.1 藥理機制

非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs)的作用機制是通過COX的抑制，阻斷炎性介質(zhì)——前列腺素(prostaglandins，PGs)合成，以消退炎性反應，控制疼痛。COX是PGs合成的限速酶，有COX-1和COX-2兩類。COX-1是固有的結(jié)構(gòu)型酶，在人體中基礎(chǔ)表達，其穩(wěn)定性表達起到促進血小板活性、增加腎臟血流和保護胃腸道黏膜的作用；COX-2是誘生型酶，通常只有很小量的表達，但在機體發(fā)生刺激應激時則明顯表達增強[14]。創(chuàng)傷或炎癥刺激誘導COX-2產(chǎn)生，導致PGs的合成與聚積，其中前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)的生成可引起炎癥、水腫、疼痛、發(fā)熱等不良體驗。

RECINELLA等[15]提出，COX-1酶阻斷往往導致血小板功能阻抑和胃腸功能的下降，發(fā)生腸胃出血、胃疼等不良反應，限制了非選擇性NSAIDs的廣泛應用。選擇性NSAIDs即昔布類藥物(COXIBs)能特異性抑制COX-2酶活性，阻止PGE2的產(chǎn)生，達到消除炎癥、減少疼痛的目的；同時COXIBs與基礎(chǔ)表達的COX-1親和力極弱，不會影響COX-1激活PGs物質(zhì)的合成，不干擾組織中與COX-1相關(guān)的正常生理過程，降低不良反應發(fā)生率[16]。有研究證實，COXIBs可有效控制炎性反應和疼痛，且不增加對血小板和胃腸黏膜功能的影響。

3.2 常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物

3.2.1阿片類藥物

傳統(tǒng)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物主要是以阿片類藥物為主的自控型鎮(zhèn)痛，通過減少乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺、P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻抑痛覺沖動刺激的傳入而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應。傳統(tǒng)阿片類藥物有嗎啡、可待因、芬太尼等。ROOZEKRANS等[17]發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果強，但不良反應大，容易依賴成癮，并伴有痛覺敏化作用，患者在接受阿片類治療后對傷害性刺激敏感性增高，表現(xiàn)出異常疼痛或原有疼痛的加劇。臨床中正逐漸減少阿片類藥物的使用。

3.2.2傳統(tǒng)NSAIDs

NSAIDs是具有解熱鎮(zhèn)痛作用的抗炎藥，其分子結(jié)構(gòu)和抗炎機制與糖皮質(zhì)激素甾體類抗炎藥顯著不同。NSAIDs主要通過調(diào)節(jié)COX的作用途徑，減少PGs和白三烯從花生四烯酸中轉(zhuǎn)化，減少或阻斷炎性疼痛所產(chǎn)生的致炎因子、致痛因子的釋放[18]，從而較好地控制傷害性感受器的痛覺敏感效應，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。傳統(tǒng)NSAIDs有阿司匹林、吲哚美辛、氯比洛芬、雙氯芬酸鈉等。NSAIDs是全球使用最廣泛的鎮(zhèn)痛藥物，在美國大約10%的人口和25%的老年人接受傳統(tǒng)NSAIDs治療，以控制關(guān)節(jié)疼痛[19]。然而，傳統(tǒng)NSAIDs的安全性一直備受質(zhì)疑，一項隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)結(jié)果顯示，在消化道損傷方面，十二指腸和胃潰瘍發(fā)病率為10%～20%，是未使用NSAIDs健康人群的5～15倍；發(fā)生嚴重胃腸道疾病如出血、穿孔等并發(fā)癥的危險性是非NSAIDs使用者的4倍[20]。嚴重的不良反應限制了傳統(tǒng)NSAIDs的使用范圍。饒躍峰等[21]對NSAIDs不良反應的研究結(jié)果顯示，傳統(tǒng)NSAIDs非選擇性抑制劑可使胃腸道不良事件的發(fā)生率增加1.7～4.4倍，明顯高于COXIBs。主要原因是COXIBs對COX-1較少抑制，可適度合成PGs，長期使用對胃腸道的損害較傳統(tǒng)NSAIDs少，不良反應發(fā)生率低。

3.2.3選擇性NSAIDs——COXIBs

鑒于傳統(tǒng)NSAIDs對COX-1的抑制會導致嚴重的胃腸道毒性等不良反應，COXIBs可選擇性抑制COX-2，明顯降低了不良反應發(fā)生率[22]，因而被廣泛用于臨床，在THA ERAS超前鎮(zhèn)痛中也取得了良好的應用效應。被首先批準用于手術(shù)鎮(zhèn)痛的COXIBs有塞來昔布口服劑和帕瑞昔布輸注液[23]，因其對外周神經(jīng)和中樞痛覺敏化的強抑制作用，表現(xiàn)出良好的超前鎮(zhèn)痛效應，且效果持久。但其對COX-2的強抑制也阻斷了具有機體保護機制的有益PGs合成，帶來發(fā)生心血管不良事件的風險。為此，中國醫(yī)學科學院藥物研究所研發(fā)了具有高選擇性的COX-2抑制劑——艾瑞昔布。其主要特點是可對COX-2活性適度抑制，以降低臨床應用中胃腸道刺激和心血管損傷的概率。

艾瑞昔布具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用和較低的不良反應發(fā)生率[24]。艾瑞昔布通過抑制COX活性發(fā)揮藥理作用，是選擇性對COX-2活性適度抑制，其對COX-2靶點的半數(shù)抑制濃度(median inhibitory concentration，IC50 )為18 nmol/L；對COX-1抑制的靶點IC50為115 nmol/L。有研究表明，艾瑞昔布通過抑制COX-2 mRNA表達具有抗炎作用，對急、慢性炎癥性疾病具有潛在的治療作用。艾瑞昔布抑制COX-1和COX-2，IC50分別為(115±28)、(18±4)nmol/L，可有效抑制角叉菜膠誘導的急、慢性炎癥。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會實踐指南提出，除非具有禁忌證，建議使用COX-2抑制劑全天治療方案。

4 THA超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合COXIBs應用效應

THA患者術(shù)前使用COXIBs可有效降低患者痛覺的高敏反應，減輕患者術(shù)后早期疼痛，縮短術(shù)后早期下床活動時間，改善髖關(guān)節(jié)功能恢復效果[25]，加速患者康復。

張亞鑫等[26]進行了相關(guān)研究，將艾瑞昔布用于THA超前鎮(zhèn)痛，觀察了患者的康復情況，隨機分組為研究組(47例，術(shù)前服用艾瑞昔布100 mg)和對照組(44例，術(shù)前不用止痛藥物)，術(shù)后兩組患者均服用等量艾瑞昔布，結(jié)果顯示，研究組患者術(shù)后第1天疼痛視覺模擬評分(visual analog scale of pain，VAS)明顯低于對照組，術(shù)后3個月髖關(guān)節(jié)Harris評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者術(shù)后不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，證實了術(shù)前服用艾瑞昔布可明顯減輕THA患者術(shù)后疼痛，促進患者加速康復，且不增加并發(fā)癥發(fā)生率。

湯玲珺等[27]對616例THA病例進行了meta分析，結(jié)果顯示，無論術(shù)后時間長短，塞來昔布超前鎮(zhèn)痛對THA后患者VAS均有明顯影響(平均絕對離差-0.43,95%CI=-0.61～-0.26,P=0.000 1)。表明塞來昔布超前鎮(zhèn)痛、術(shù)后單獨用藥及聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥對THA后VAS均有影響。由此可見，塞來昔布超前鎮(zhèn)痛對THA后疼痛療效確切，且不受術(shù)后鎮(zhèn)痛時間和活動狀態(tài)的影響。LIU等[28]進行了塞來昔布超前鎮(zhèn)痛與單純術(shù)后鎮(zhèn)痛的對比研究，證實了應用塞來昔布超前鎮(zhèn)痛與術(shù)后應用比較，具有更好的療效和同等的安全性。

DU等[29]對帕瑞昔布在關(guān)節(jié)置換術(shù)應用的RCT進行了系統(tǒng)評價和meta分析,共納入4個高質(zhì)量RCT，共418例患者，結(jié)果顯示，帕瑞昔布組與對照組術(shù)后VAS存在明顯差異(加權(quán)均數(shù)差=-0.439；95%可信區(qū)間=-0.835～-0.044；P=0.029)；不良反應無差異。表明帕瑞昔布靜脈滴注可對術(shù)后周圍神經(jīng)阻滯，具有鎮(zhèn)痛作用，明顯改善患者術(shù)后疼痛，并減少阿片類藥攝入量，且不增加發(fā)生不良反應的風險。

THA是公認的治療晚期髖骨關(guān)節(jié)疾病，消除髖關(guān)節(jié)功能障礙的有效方法，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，美國每年行THA的例數(shù)超過70萬。有效的疼痛管理對THA患者的預后至關(guān)重要，因術(shù)后疼痛患者早期不愿下床活動，限制了術(shù)后肢體運動和功能鍛煉，影響了關(guān)節(jié)功能的康復，使患者住院時間延長，經(jīng)濟負擔加重，并增加了發(fā)生血栓的風險，影響患者術(shù)后生活質(zhì)量的改善。COXIBs具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用和胃腸道安全性，然而，COXIBs對血管內(nèi)皮COX-2抑制會增加血小板血栓烷水平，導致發(fā)生心血管事件的風險增加。有研究表明，150 mg/d的COXIBs會使主要心血管風險增加1/3以上。為減少不利影響，鎮(zhèn)痛決策應基于使用最安全的COXIBs，并以最低的有效劑量和最短的應用時間，有效控制疼痛[30]。

WAN等[31]進行了COXIBs超前鎮(zhèn)痛功效的meta分析,對塞來昔布相關(guān)RCT也進行了系統(tǒng)回顧。5項RCT共548例患者入選，研究組患者術(shù)前1 h給予塞來昔布超前鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，研究組患者術(shù)后VAS明顯降低，表明COXIBs超前鎮(zhèn)痛可明顯減輕術(shù)后疼痛，降低阿片類使用量和發(fā)生并發(fā)癥的風險。JIANG等[32]對18項RCT共3 104例關(guān)節(jié)置換術(shù)患者進行了meta分析，證明COXIBs鎮(zhèn)痛可有效、安全且可靠地緩解術(shù)后疼痛。嚴格按照醫(yī)學指南應用COXIBs，無須使用胃保護劑即可安全、有效地控制疼痛[33]。鄭西希等[34]采用多中心、開放的研究方法，篩選北京協(xié)和醫(yī)院等72家醫(yī)院6個月期間共2 413例患者的病案進行分析。給予艾瑞昔布口服100 毫克/次，2次/天，8周后患者骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分降低了(15±10)分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，發(fā)生胃腸道出血3例，無嚴重心血管事件的發(fā)生，驗證了艾瑞昔布臨床應用的有效性和安全性。

然而，北京協(xié)和醫(yī)院和北京積水潭醫(yī)院進行的另一項RCT評價了帕瑞昔布THA超前鎮(zhèn)痛效果。94例THA患者隨機分組，術(shù)前30 min分別單次給予帕瑞昔布或生理鹽水，結(jié)果顯示，帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛未能有效緩解THA后疼痛[35]。

疼痛是外科手術(shù)后常見問題[36]。雖然COXIBs超前鎮(zhèn)痛策略已受到臨床關(guān)注，但廣泛用于臨床尚需要時間和經(jīng)驗積累。目前，國內(nèi)外對COXIBs在THA超前鎮(zhèn)痛ERAS相關(guān)研究的文獻量和病例數(shù)量有限，其鎮(zhèn)痛療效和并發(fā)癥發(fā)生情況尚須進一步大樣本量的對比研究和循證依據(jù)的支持。

綜上所述，COXIBs用于THA ERAS超前鎮(zhèn)痛療效確切且顯著，相較于傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物不良反應少，安全性高。同時COXIBs藥物費用較為低廉，且塞來昔布、帕瑞昔布、艾瑞昔布等均已納入國家醫(yī)保，價格便宜又容易獲得，能減輕患者的經(jīng)濟負擔。COXIBs在THA超前鎮(zhèn)痛應用效價比較高，容易獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，實現(xiàn)THA加速康復的目標。