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    NLRP3炎癥小體與支氣管哮喘關(guān)系研究進(jìn)展①

    2021-03-29 06:22:23徐萬超虞堅(jiān)爾薛征上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院上海200071
    中國免疫學(xué)雜志 2021年13期
    關(guān)鍵詞:焦亡小體粒細(xì)胞

    徐萬超 虞堅(jiān)爾 薛征(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院,上海200071)

    支氣管哮喘(bronchial asthma,BA)簡稱哮喘,是一種以氣道慢性炎癥為特征的異質(zhì)性疾病,伴隨氣道高反應(yīng)性與氣道重塑,臨床表現(xiàn)為呼吸困難、氣短、胸悶或咳嗽等癥狀[1]。炎癥小體是一種細(xì)胞內(nèi)的蛋白復(fù)合物,在機(jī)體受到刺激后可出現(xiàn)在免疫及非免疫細(xì)胞中,其中NOD樣受體(NOD-like-receptor,NLR)的炎癥小體在人體的固有免疫中發(fā)揮重要作用[2-3]。根據(jù)炎癥小體的氨基末端包含一個吡啶結(jié)構(gòu)域(pyridine domain,PYD)或一個半胱天冬酶激活和募集結(jié)構(gòu)域(caspase activation and recruitment domain,CARD),NLR家族有NLRP和NLRC等,由NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)組成的炎癥小體被稱為NLRP3炎癥小體[4]。目前,NLRP3炎癥小體在哮喘中研究較為廣泛,本文簡述了NLRP3炎癥小體的結(jié)構(gòu)、激活方式、下游因子及信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo),并著重闡述其參與哮喘發(fā)病的相關(guān)機(jī)制。

    1 NLRP3炎癥小體結(jié)構(gòu)、激活方式及下游因子

    NLRP3炎癥小體由3部分構(gòu)成,即NLRP3、凋亡相關(guān)點(diǎn)樣蛋白(apoptosis associated speck-like protein containing a CARD domain,ASC)、前半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(pro-caspase-1)。NLRP3轉(zhuǎn)錄基因cias1位于人類1q44號染色體上[5],ASC由N端的熱蛋白結(jié)構(gòu)域和C端的caspase募集結(jié)構(gòu)域(CARD)組成,N端可以與NLRP3受體蛋白相結(jié)合,C端可募集兩個pro-caspase-1[6]。NLRP3炎癥小體可以被模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR)激活,包括病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(damage associated molecular pattern,DAMP)兩 種 模式[4]。經(jīng)典的途徑下,NLRP3在激酶NEK7(NIMArelated kinase 7)的作用下可導(dǎo)致其復(fù)合物的分離及caspase-1自動被激活,而后在NF-κB的參與下,proIL-1β和proIL-18被切割并激活;在非經(jīng)典途徑下則需caspase-4、5、11,最終生成具有生物活性的IL-1β與IL-18[7]。近期研究發(fā)現(xiàn)兩個激活途徑下GSDMD(gasdermin D)蛋白均具有重要作用,GSDMD可以導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔,使IL-1β與IL-18從細(xì)胞質(zhì)中釋放出去,其本身也是細(xì)胞焦亡(pyroptosis)的關(guān)鍵蛋白[8-10]。

    IL-1β和IL-18是NLRP3下游的主要促炎因子,均屬于IL-1家族亞型,其亞型還包括IL-1α、IL-33等。IL-1β可以誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(T helper cell,Th)2、Th17細(xì)胞分化,分泌炎癥因子導(dǎo)致氣道炎癥[11],同時IL-1β參與了環(huán)氧酶(cyclo-oxygen-ase,COX)2的活化并提高了前列腺素(prostaglandin,PG)E2和PGI2的水平,IL-1β在哮喘中還能調(diào)控核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路,并進(jìn)一步上調(diào)趨化因子、黏附分子、補(bǔ)體系統(tǒng)等的表達(dá)[12-13]。IL-1β還可以調(diào)節(jié)膽堿能受體,激活嗜酸性粒細(xì)胞使其釋放嗜酸性粒細(xì)胞主要堿性蛋白(eosinophil major basic protein,MBP)來拮抗毒蕈堿型受體(muscarinic receptor,M)2,從而導(dǎo)致乙酰膽堿增多,使M3受體活化且氣道平滑肌收縮,氣道內(nèi)黏液分泌增加[14]。而目前對IL-18引起哮喘的相關(guān)機(jī)制仍待研究,有研究顯示IL-18可以增加OVA致敏小鼠的肺組織和肺泡灌洗液中肥大細(xì)胞數(shù)量,以此證明哮喘發(fā)病可能與肥大細(xì)胞及其IL-18相關(guān)通路有關(guān)[15-16]。臨床觀察發(fā)現(xiàn),重度哮喘患者的肺組織中IL-18和IL-18受體表達(dá)較輕度哮喘明顯升高;哮喘患者血漿中IL-18較健康人群也有所上升,且不同炎癥細(xì)胞中IL-18的表達(dá)也各不相同,IL-18/IL-18結(jié)合蛋白/IL-18受體的比例平衡可能是哮喘發(fā)病的內(nèi)在機(jī)制,通過對IL-18受體的阻斷可能會成為治療哮喘的新靶點(diǎn)[17]。

    2 NLRP3炎癥小體在支氣管哮喘中的作用

    2.1 NLRP3炎癥小體介導(dǎo)氣道炎癥哮喘是多種細(xì)胞與細(xì)胞組分共同參與的慢性氣道炎癥,NLRP3炎癥小體可識別多種物質(zhì),在不同細(xì)胞及組分中均有重要作用,其不僅可以通過下游炎癥因子誘發(fā)氣道炎癥,還可協(xié)同其他信號通路,進(jìn)一步加重氣道炎癥。

    2.1.1 介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘目前,嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)致的過敏性哮喘在臨床上最為常見,表現(xiàn)出Th2/Th1的免疫失衡。2011年研究人員運(yùn)用無佐劑的卵蛋白(ovalbumin,OVA)在小鼠體內(nèi)造成氣道慢性炎癥,使小鼠肺中嗜酸性粒細(xì)胞聚集且IL-4、IL-5等炎癥因子過表達(dá),而缺少NLRP3炎癥小體的模型小鼠肺部炎癥反應(yīng)明顯減少,進(jìn)而證明NLRP3炎癥小體及IL-1β是誘導(dǎo)肺部Th2型過敏反應(yīng)的關(guān)鍵因素[18]。OVA+氫氧化鋁腹腔致敏是目前經(jīng)典的哮喘造模方式,有關(guān)研究證明NLRP3炎癥小體則是此類鋁佐劑的作用靶點(diǎn)[19],腹腔注射OVA+氫氧化鋁可以促進(jìn)哮喘小鼠腹膜巨噬細(xì)胞內(nèi)NLRP3激活并釋放IL-1β,同時促進(jìn)Th2炎癥反應(yīng),此方法也廣泛應(yīng)用于人類疫苗的制備[20]。多項(xiàng)研究也證明,在鼻病毒、塵螨、納米顆粒等物質(zhì)引發(fā)的過敏性哮喘的氣道炎癥中,NLRP3炎癥小體發(fā)揮了重要作用[21-24],近年來已成為過敏性哮喘及其他慢性氣道炎癥性疾病的研究熱點(diǎn)。

    2.1.2 介導(dǎo)中性粒細(xì)胞性哮喘嗜中性粒細(xì)胞哮喘有別于嗜酸性粒細(xì)胞哮喘,主要以哮喘患者痰液中性粒細(xì)胞增多為特點(diǎn),可由臭氧、香煙煙霧、職業(yè)粉塵、內(nèi)毒素、微生物感染等誘發(fā),臨床癥狀多表現(xiàn)中、重度哮喘,部分患者對類固醇類產(chǎn)生耐受[25]。NLRP3炎癥小體與中性粒細(xì)胞哮喘密切相關(guān),其下游的IL-1β被認(rèn)為是中性粒細(xì)胞哮喘的關(guān)鍵因子,IL-1β可以激活下游Th17和Th1,分泌IL-17與干擾素γ(interferon-γ,INF-γ),進(jìn)而加重氣道炎癥[26]。臨床研究對85名哮喘患者痰液進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)NLRP3、caspase-1、4、5和IL-1β mRNA指標(biāo)較正常組均顯著升高[27];在小鼠模型中,分別運(yùn)用NLRP3、caspase-1、IL-β抑制劑均可減輕中性粒細(xì)胞小鼠的氣道炎癥及氣道高反應(yīng),而給予哮喘小鼠外源性的IL-1β則加重對類固醇的耐受,但NLRP3炎癥小體導(dǎo)致類固醇耐受的具體機(jī)制尚待研究,通過NLRP3靶點(diǎn)治療類固醇耐受型的重癥哮喘也在研究當(dāng)中[28-29]。同時研究表明,使用如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物的干預(yù)可以減輕該類型的氣道炎癥,并提高哮喘患者的生活質(zhì)量[30]。

    2.1.3 線粒體活性氧通路誘發(fā)哮喘線粒體是人體重要的細(xì)胞器,在細(xì)胞的能量代謝、凋亡、鈣離子動態(tài)平衡等方面均有重要作用,研究顯示線粒體的功能障礙及活性氧(reactive oxygen species,ROS)的釋放與哮喘發(fā)病相關(guān),動物實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用線粒體ROS抑制劑可顯著減少哮喘小鼠炎癥細(xì)胞和氣道上皮中NLRP3炎癥小體的激活及NF-κB的轉(zhuǎn)錄[31]。使用臭氧誘導(dǎo)慢性氣道炎癥的小鼠,其NLRP3炎癥小體被激活,同時支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中炎癥細(xì)胞及IL-1β等炎癥因子表達(dá)增多,并出現(xiàn)氣道重塑、肺功能下降等情況,通過抑制線粒體中鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase,CaMK)Ⅱ降低NLRP3炎性小體的表達(dá),從而改善慢性氣道炎癥[32-33]。

    2.1.4 調(diào)控巨噬細(xì)胞極化巨噬細(xì)胞在體內(nèi)具有吞噬、分泌免疫因子、抗原提呈等作用,在不同炎癥環(huán)境下可極化為M1、M2兩型,M1可以針對侵入的病原體產(chǎn)生炎癥因子,M2型則可在IL-4、IL-13等刺激下極化,進(jìn)而緩解炎癥狀態(tài)[34]。研究表明,NLRP3可以通過上調(diào)IL-4的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞的極化,使M1/M2比值降低,而NLRP3沉默可使M1極化,調(diào)節(jié)氣道炎癥[35]。在流感病毒引發(fā)的哮喘中,被激活的NLRP3炎癥小體可以使肺中的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-33,而后又激活其他炎癥細(xì)胞產(chǎn)生IL-13,加重哮喘的癥狀[36]。

    2.1.5 刺激DC成熟樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)是目前已知的功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞,DC的成熟需要NLRP3炎癥小體釋放IL-1β誘導(dǎo),在血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)誘導(dǎo)的肺部慢性過敏性炎癥中,SAA會激活Toll樣受體2(toll-like receptors 2,TLR2)、髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88)、NLRP3等炎癥通路,釋放下游IL-1α、IL-1β、IL-6等因子,最終使DC成熟[37]。同時,OVA致敏的小鼠在DC中可激活三磷酸腺苷(adenosine-triphosphate,ATP)/嘌呤受體P2X7軸,進(jìn)而激活NLRP3炎癥小體,并增加NLRP3、ASC、caspase-1的表達(dá),促進(jìn)Th2與Th17的分化,并誘導(dǎo)DC中高遷移 率 族 蛋 白B1(high mobility group box1 protein,HMGB1)的表達(dá)與釋放,加重哮喘的反應(yīng);在抑制NLRP3后HMGB1表達(dá)減少,同時哮喘癥狀得到緩解[38]。

    2.2 NLRP3炎癥小體與氣道重塑氣道重塑是由氣道慢性炎癥導(dǎo)致的氣道結(jié)構(gòu)及功能持續(xù)發(fā)生改變,表現(xiàn)為氣道上皮脫落、杯狀細(xì)胞增生、基底膜增厚及上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),并且出現(xiàn)間質(zhì)組織纖維化、平滑肌細(xì)胞增生等現(xiàn)象[39-40]。NLPR3炎癥小體主要依靠NLRP3/IL-1β軸介導(dǎo)氣道重塑,氣道平滑肌可以產(chǎn)生IL-1β,并通過NF-κB、p42/p4 MAPK、p38MAPK和JNK等多條炎癥信號通路促進(jìn)金屬基質(zhì)蛋白酶9(MMP-9)導(dǎo)致氣道重塑[41];由氣道上皮細(xì)胞分泌的IL-1β可以協(xié)同TGF-β1,降低E-cadherin并增強(qiáng)Tenascin C表達(dá),從而加強(qiáng)EMT促進(jìn)氣道重塑[42]。同時有研究證明IL-β基因敲除小鼠在香煙煙霧引發(fā)的氣道重塑模型中,其臨床癥狀較對照組小鼠明顯減輕[43],其相關(guān)機(jī)制仍需探索。

    2.3 NLRP3炎癥小體誘發(fā)氣道上皮細(xì)胞焦亡近年來,細(xì)胞焦亡成為研究熱點(diǎn),當(dāng)細(xì)胞受到外界微生物或多種情況的刺激后,可通過NOD等細(xì)胞通路使caspase-1表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中GSDM蛋白家族之一的GSDMD分解,分解后的氨基末端轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上形成有活性孔隙,令I(lǐng)L-1β、IL-18分泌,伴隨著空隙的不斷增加,水分子等物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)而引起細(xì)胞的腫脹及裂解死亡[8]。哮喘氣道上皮焦亡的過程目前存在一定的爭議,還沒有證據(jù)證明GSDMD在哮喘小鼠氣道上皮細(xì)胞大量表達(dá),但近期有研究證明GSDMB可以引起哮喘疾病中人氣道上皮的焦亡。GSDMB位于人17q21號染色體上,早先發(fā)現(xiàn)其與哮喘有極強(qiáng)的遺傳關(guān)聯(lián)性,但具體功能未知。在研究哮喘與細(xì)胞焦亡時發(fā)現(xiàn),哮喘患者氣道上皮細(xì)胞中GSDMB高度表達(dá),caspase-1可以裂解GSDMB蛋白,使其釋放具有活性的N末端片段,令氣道上皮細(xì)胞膜表面形成孔隙,而rs11078928可以通過刪除外顯子6,進(jìn)而影響N端氨基酸的轉(zhuǎn)錄,使GSDMB蛋白失去功能并終止細(xì)胞焦亡[44]。小鼠本身不具備GSDMB基因,而轉(zhuǎn)基因GSDMB的小鼠在沒有明顯氣道炎癥的情況下出現(xiàn)了氣道高反應(yīng)性、氣道重塑等表現(xiàn)[45],提示哮喘小鼠模型的氣道上皮細(xì)胞焦亡尚需進(jìn)一步研究。

    3 小結(jié)和展望

    NLRP3炎癥小體與哮喘氣道炎癥細(xì)胞及相關(guān)信號通路的激活密切相關(guān),同時還可以介導(dǎo)氣道重塑,并在氣道上皮細(xì)胞焦亡中起重要作用,但對NLRP3炎癥小體與哮喘的關(guān)系研究尚需進(jìn)一步完善,如:①NLRP3炎癥小體可作為哮喘伴肥胖患者的潛在治療靶點(diǎn),但NLPR3與能量代謝相關(guān)通路的關(guān)聯(lián)性仍待探究[46-47];②小鼠氣道上皮細(xì)胞焦亡的存在驗(yàn)證及細(xì)胞焦亡的發(fā)生是否與NLRP3炎癥小體有相關(guān)性;③氣道上皮細(xì)胞焦亡與氣道重塑之間關(guān)聯(lián)性等問題。因此,通過深入研究NLRP3炎癥小體及下游的炎癥反應(yīng),可以進(jìn)一步揭示哮喘的發(fā)病機(jī)制,以期為臨床治療哮喘提供更好的參考。

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