右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼在超聲消融治療子宮腺肌病中的應(yīng)用

付 曉 王智彪

（1 超聲醫(yī)學(xué)工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院；重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016；2 重慶海扶醫(yī)院麻醉科，重慶400016）

育齡期女性患子宮腺肌病概率很高，其主要臨床癥狀有痛經(jīng)、貧血、月經(jīng)量大、經(jīng)期延長(zhǎng)，對(duì)女性心理與生理健康皆存在極大影響[1]。在無(wú)痛、舒適的條件下為病人治療子宮腺肌病有著極大的社會(huì)需求。超聲消融即高強(qiáng)度聚焦超聲 (high-intensity focused ultrasound, HIFU) 消融是一種非侵入性的熱消融技術(shù)[2]。HIFU 治療過(guò)程中既要使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物達(dá)到良好的制動(dòng)、鎮(zhèn)痛效果，又需要病人在感覺(jué)到皮膚燒灼感和下肢神經(jīng)放射痛時(shí)能夠及時(shí)告知。HIFU 治療子宮腺肌病的傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方法主要采用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼，但由于咪達(dá)唑侖長(zhǎng)時(shí)間使用有蓄積作用，且個(gè)體差異較大，藥量過(guò)高可能會(huì)過(guò)度鎮(zhèn)靜，使病人不能在感覺(jué)神經(jīng)異感時(shí)及時(shí)告知，甚至引起病人呼吸抑制；用量過(guò)少則可能鎮(zhèn)靜不足、病人煩躁，影響HIFU 操作及病人舒適度，故鎮(zhèn)靜程度較難控制[3]。右美托咪定 (dexmedetomidine, Dex) 是目前臨床使用的新型鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，右美托咪定能夠建立一類(lèi)同正常睡眠類(lèi)似的“可喚醒”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)[4,5]。右美托咪定目前已廣泛用于ICU 鎮(zhèn)靜，但用于HIFU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，目前尚無(wú)研究。本研究創(chuàng)新提出使用右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼作為HIFU 治療的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方法，并對(duì)比了傳統(tǒng)方法，以尋找一種更適合HIFU 麻醉的方法。

方 法

1.一般資料

本研究已獲重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院海扶醫(yī)院下設(shè)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每例病人皆于《知情同意書(shū)》上通過(guò)文字方式表示同意。選取2018年7 月至2019 年7 月于我院就診的80 例診斷明確并自愿接受HIFU 治療的子宮腺肌病病人納入本研究。年齡18～45 歲； ASA 分級(jí)：I-II 級(jí)；身體質(zhì)量45～65 kg；體重指數(shù) (body mass index, BMI) 18.5～23.9 kg/m2。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診患子宮腺肌病，病灶直徑在3 cm 以上；②根據(jù)疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法 (visual analogue scale, VAS) 判定痛經(jīng)程度為4～10 分；③有強(qiáng)烈保留子宮的愿望或不愿進(jìn)行外科手術(shù)治療；④溝通無(wú)障礙者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①酗酒或長(zhǎng)期使用精神藥品者；②高/低血壓；③MRI 提示下腹壁脂肪層厚度大于3 cm；④合并有呼吸系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病及代謝疾?。虎菪g(shù)前焦慮自評(píng)量表分析系統(tǒng)Zung 評(píng)分顯示為重度焦慮及以上。

2. 研究設(shè)計(jì)

此研究為隨機(jī)、雙盲、對(duì)照設(shè)計(jì)法，病人與參與治療的HIFU 醫(yī)師、麻醉醫(yī)師、評(píng)分人員均不了解分組狀況。右美托咪定、咪達(dá)唑侖、瑞芬太尼及相應(yīng)生理鹽水安慰劑都由不參與HIFU 治療及評(píng)分人員配置。右美托咪定及相應(yīng)生理鹽水安慰劑使用20 ml 注射器配置，標(biāo)注泵入用鎮(zhèn)靜劑；咪達(dá)唑侖及相應(yīng)安慰劑使用20 ml 注射器配置，標(biāo)注手控鎮(zhèn)靜劑；瑞芬太尼使用50 ml 注射器配置，標(biāo)注瑞芬太尼。

將80 名病人信息輸入電腦，由電腦隨機(jī)分為右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼組（D 組）和咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼組（M 組），每組40 例。

3. 治療方法

病人進(jìn)入HIFU 室后常規(guī)吸氧，監(jiān)測(cè)心率、血壓、脈搏氧飽和度、體溫。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜前給予地塞米松5 mg、昂丹司瓊8 mg 靜脈推注。D 組于HIFU前20 min 給予右美托咪定負(fù)荷劑量0.8 μg/kg，隨后以0.2 μg(kg·h)的速率靜脈輸注至治療完成；M組則同時(shí)給予等容量安慰劑溶液。M 組于HIFU 開(kāi)始前靜脈注射咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg，30 min 后靜脈追加注射咪達(dá)唑侖0.02 mg/kg，60 min 后再追加咪達(dá)唑侖0.02 mg/kg，自此以后每延續(xù)40 min 給咪達(dá)唑侖0.02 mg/kg；D 組則同時(shí)給予等容量安慰劑溶液。兩組HIFU 中都使用效應(yīng)室濃度1.0 ng/ml 的瑞芬太尼靶控輸注 (TCI)。如果病人訴疼痛，則增加0.1 ng/ml 效應(yīng)室濃度的瑞芬太尼量，并記錄因病人訴疼痛暫停治療時(shí)間。進(jìn)行HIFU 治療過(guò)程中，需要喚醒病人（T8，若叫醒病人的次數(shù)超過(guò)1 次，記錄首次結(jié)果）時(shí)，對(duì)病人被喚醒時(shí)Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分進(jìn)行記錄。如病人出現(xiàn)深大呼吸、打鼾等呼吸抑制情況時(shí)，需喚醒病人或面罩輔助呼吸。于給藥前 (T1)，給藥后HIFU 前 (T2)，HIFU 開(kāi)始時(shí) (T3)，HIFU 進(jìn) 行15 min (T4)，HIFU 進(jìn) 行45 min (T5)，HIFU 進(jìn)行75 min (T6)，HIFU 結(jié)束 (T7) 進(jìn)行Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分、VAS 評(píng)分。并于HIFU 結(jié)束30 min 進(jìn)行病人滿(mǎn)意度評(píng)分（0～10 分，0 分表示很差，10 分表示很好）及steward 清醒評(píng)分。手術(shù)醫(yī)師也對(duì)此次麻醉滿(mǎn)意度（0～10 分，0 分表示很差，10 分表示很好）進(jìn)行評(píng)分。HIFU 后即刻及HIFU后3 天統(tǒng)計(jì)病人治療成功率及術(shù)后并發(fā)癥（包括皮膚損傷、下肢神經(jīng)損傷等HIFU 治療相關(guān)并發(fā)癥）情況。比較兩鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案的安全性即病人出現(xiàn)呼吸抑制（包括病人術(shù)中出現(xiàn)打鼾、深大呼吸、每分鐘的呼吸次數(shù)小于12 次、或超過(guò)15 s沒(méi)有自主呼吸的出現(xiàn)等需要進(jìn)行喚醒或面罩給氧情況），低氧血癥（動(dòng)脈氧飽和度小于90%）及循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥例數(shù)，HIFU 治療效益：HIFU成功率、手術(shù)暫停時(shí)間（單次消融停止到下一次消融時(shí)間間隔累計(jì)時(shí)間）、手術(shù)單位時(shí)間消融秒數(shù)（設(shè)備自動(dòng)記錄）、手術(shù)及麻醉術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果（各時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜評(píng)分、呼吸循環(huán)指標(biāo)、病人在被喚醒時(shí)鎮(zhèn)靜評(píng)分），病人舒適度（病人術(shù)后清醒評(píng)分、滿(mǎn)意度評(píng)分）、手術(shù)醫(yī)師滿(mǎn)意度。

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析軟件為SPSS 16.0，病人年齡、血壓、BMI、瑞芬太尼用量、心率、手術(shù)用時(shí)、VAS 評(píng)分、病人滿(mǎn)意度評(píng)分、手術(shù)暫停時(shí)間、病人術(shù)后steward清醒評(píng)分、手術(shù)單位時(shí)間消融秒速、醫(yī)師滿(mǎn)意評(píng)分等計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，組間對(duì)比均采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。術(shù)中高血壓、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、呼吸抑制、低氧血癥發(fā)生例數(shù)及Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分例數(shù)等計(jì)數(shù)資料組間對(duì)比采用卡方檢驗(yàn)。P ＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料比較

兩組在BMI 與年齡方面未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P > 0.05)。在單位時(shí)間瑞芬太尼用量、治療用時(shí)方面， D 組較M 組顯著較低（P ＜ 0.05，見(jiàn)表1）。

2.安全性評(píng)價(jià)

兩組病人在HIFU 治療過(guò)程中的不良反應(yīng)情況：兩組出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速（> 100 次/分）、心動(dòng)過(guò)緩（＜ 60次/分）、高血壓、低血壓（大于基礎(chǔ)值30%）例數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。D 組出現(xiàn)呼吸抑制次數(shù)明顯低于M 組(P ＜ 0.05)。各組均無(wú)低氧血癥(SpO2＜ 90%)情況出現(xiàn)（見(jiàn)表2）。

3.鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果評(píng)價(jià)

兩組在各時(shí)間段的血壓與心率指標(biāo)未表現(xiàn)出明顯不同；在各時(shí)間點(diǎn)的VAS 鎮(zhèn)痛評(píng)分兩組未表現(xiàn)出明顯不同。D 組在T2、T3、T4、T5、T6、T7 及病人被喚醒時(shí) (T8) 各時(shí)間點(diǎn)Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分3～4分明顯高于M 組 (P ＜ 0.05)，D 組在T2、T3、T4、T5、T6、T7 及病人被喚醒時(shí) (T8) 各時(shí)間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分1～2 分例數(shù)明顯低于M 組 (P ＜ 0.05)，D 組在T2、T3、T4、T5、T6、T7 及病人被喚醒時(shí) (T8) 各時(shí)間點(diǎn)Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分5～6 分例數(shù)明顯低于M 組（P ＜ 0. 05，見(jiàn)表3）。

4.兩種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方式手術(shù)效益比較

兩種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方式下HIFU 治療成功率均為100%，術(shù)后均無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥（含麻醉術(shù)后并發(fā)癥）發(fā)生。D 組HIFU 暫停時(shí)間顯著低于M 組(P ＜ 0.05)，D組HIFU消融強(qiáng)度明顯大于M組（P ＜ 0.05，見(jiàn)表4）。

5.病人舒適度及手術(shù)醫(yī)師滿(mǎn)意度評(píng)價(jià)

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜滿(mǎn)意度評(píng)分D 組病人顯著高于M 組 (P ＜ 0.05)，D 組病人術(shù)后清醒評(píng)分明顯高于M 組(P ＜ 0.05)，手術(shù)醫(yī)師對(duì)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜滿(mǎn)意度評(píng)分D 組顯著高于M 組（P ＜ 0.05，見(jiàn)表5）。

討 論

作為一類(lèi)創(chuàng)新型非侵入性術(shù)式，HIFU 體現(xiàn)了治療從巨創(chuàng)開(kāi)始朝無(wú)創(chuàng)、微創(chuàng)方向邁進(jìn)。HIFU 治療過(guò)程中需要找尋既要達(dá)到良好的制動(dòng)、鎮(zhèn)痛，又能在皮膚燒灼感和下肢神經(jīng)放射痛時(shí)病人能夠及時(shí)告知的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案，以保證HIFU 治療的安全有效。研究表明，臨床麻醉深度達(dá)到Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分3～4 分既可保證HIFU 治療對(duì)制動(dòng)的要求又能在疼痛刺激時(shí)及時(shí)喚醒病人，并較好配合醫(yī)師提問(wèn)，是此手術(shù)最佳鎮(zhèn)靜深度[6～8]。

表1 一般資料(n = 40, ±SD)

表1 一般資料(n = 40, ±SD)

*P ＜ 0.05，與M 組相比

組別 年齡（歲） 體質(zhì)量 (kg) 手術(shù)時(shí)間 (min) 瑞芬太尼用量 (μg/kg)D 組 40.5±4.7 55.1±6.9 91.3±10.6* 6.9±0.7*M 組 41.1±5.6 56.4±6.3 115.8±12.5 10.5±0.9*

表2 兩組病人在HIFU 治療過(guò)程中的不良反應(yīng)比較

表3 D 組及M 組Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分比較

表4 兩種鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方式手術(shù)效益比較

表5 病人舒適度及手術(shù)醫(yī)師滿(mǎn)意度評(píng)分比較

HIFU 治療子宮腺肌病主要采用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方式。然而咪達(dá)唑侖長(zhǎng)期應(yīng)用存在蓄積效應(yīng)，若大量應(yīng)用，會(huì)出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，如呼吸抑制、過(guò)度鎮(zhèn)靜等。本研究發(fā)現(xiàn)，使用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼，病人有時(shí)會(huì)出現(xiàn)呼吸抑制，盡管在麻醉醫(yī)師及時(shí)處理下，病人并無(wú)低氧血癥發(fā)生，使用也是安全的，但是使用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼，病人術(shù)中不同時(shí)間點(diǎn)Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分1～2 分及5～6 分比例較高，特別是在被喚醒時(shí)能達(dá)到3～4分Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分的比例較少。Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分1～2 分時(shí)病人舒適度較差，而鎮(zhèn)靜評(píng)分5～6 分則較難在需要時(shí)將病人及時(shí)喚醒，且喚醒時(shí)病人對(duì)手術(shù)者提問(wèn)的配合程度較低。因此，咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼在HIFU 治療中存在不足，需要改進(jìn)。

右美托咪啶屬于選擇性α2 受體抑制劑，其對(duì)于α2 受體表現(xiàn)出高選擇性。有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定沒(méi)有呼吸抑制作用[9]。由于右美托咪定具有較好的鎮(zhèn)痛作用，故可降低麻醉鎮(zhèn)痛用量，從而也降低了阿片類(lèi)麻醉藥的不良反應(yīng)[10]。本研究證實(shí)，應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼相比于咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼，可顯著降低手術(shù)瑞芬太尼用量，同時(shí)病人出現(xiàn)呼吸抑制例數(shù)明顯減少，說(shuō)明使用右美托咪定也減輕了瑞芬太尼的呼吸抑制作用。

不同于傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥（如苯二氮?類(lèi)、丙泊酚等），右美托咪定釋放鎮(zhèn)靜效應(yīng)的主要部位并非腦皮質(zhì)，此外鎮(zhèn)靜效果無(wú)需活化γ-氨基丁酸 (GABA) 系統(tǒng)。右美托咪定形成一類(lèi)同正常睡眠類(lèi)似的“可喚醒”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，也有“合作”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)之稱(chēng)：可有效鎮(zhèn)靜病人，并且還易喚醒病人，若撤除掉喚醒刺激，病人會(huì)再次進(jìn)入鎮(zhèn)靜狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼麻醉，病人術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)鎮(zhèn)靜深度均穩(wěn)定，相較于采取咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼方式的病人，Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分3～4 分區(qū)間的占比顯著較高。 特別是在術(shù)中需要被喚醒時(shí)，病人能較好配合手術(shù)醫(yī)師提問(wèn)，在提問(wèn)結(jié)束后，又可迅速進(jìn)入睡眠，十分有利于HIFU 手術(shù)的鎮(zhèn)靜。同時(shí)由于其鎮(zhèn)靜平穩(wěn)，鎮(zhèn)痛充分，病人術(shù)中呼痛次數(shù)較少，手術(shù)中斷時(shí)間較少，可顯著提高單位時(shí)間消融強(qiáng)度，提高了治療效率。

右美托咪定的安全劑量范圍較廣，本研究只選用了臨床常用的劑量進(jìn)行研究，未在HIFU 手術(shù)中進(jìn)行右美托咪定的劑量梯度研究，對(duì)于HIFU 手術(shù)，最適合的右美托咪定劑量仍需進(jìn)一步研究。

HIFU 治療子宮腺肌病時(shí)使用右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼麻醉與傳統(tǒng)使用咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼麻醉都能保證麻醉手術(shù)的安全性，同時(shí)血流動(dòng)力學(xué)未出現(xiàn)失穩(wěn)表現(xiàn)。然而對(duì)于麻醉病人應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合瑞芬太尼麻醉在鎮(zhèn)靜平穩(wěn)性方面，相比傳統(tǒng)的咪達(dá)唑侖聯(lián)合瑞芬太尼方式表現(xiàn)更佳，且術(shù)中易喚醒，術(shù)中呼痛次數(shù)少，手術(shù)暫停時(shí)間較少，手術(shù)效率高，病人舒適度高，醫(yī)師滿(mǎn)意度更高。