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    阿片類藥物是否窮途末路?*

    2021-11-19 07:55:56林沈嫻
    關(guān)鍵詞:阿片激動(dòng)劑阿片類

    吳 鴿 林沈嫻 朱 奇 閆 琦 馮 藝

    (1 北京大學(xué)人民醫(yī)院麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)科,北京 100044;2 莆田市第一醫(yī)院麻醉科,莆田351100;3 保山市人民醫(yī)院麻醉科,保山678000)

    阿片類藥物是臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物,但其非鎮(zhèn)痛效應(yīng),特別是呼吸抑制、潛在藥物依賴是困擾臨床用藥安全的重要因素。阿片類藥物多用于急性疼痛,尤其是圍術(shù)期疼痛,其眩暈、鎮(zhèn)靜作用、胃腸道功能紊亂等,大大影響手術(shù)病人的術(shù)后體驗(yàn)和快速康復(fù)[1],而長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)的便秘降低了慢性疼痛病人的生活質(zhì)量[2]。阿片類藥物能不能被替代?阿片類藥物能不能被優(yōu)化設(shè)計(jì)或優(yōu)化使用?為明確以上問題,目前研究演化成以下不同的方向:去阿片化;開發(fā)不良反應(yīng)更小的新型阿片類藥物;應(yīng)用藥物基因組學(xué),個(gè)體化使用阿片類藥物。本文將重點(diǎn)闡述新型阿片類藥物發(fā)展方向。

    一、新型阿片類藥物研發(fā)思路

    科學(xué)家們一直致力于設(shè)計(jì)、優(yōu)化阿片類藥物結(jié)構(gòu),希望得到不良反應(yīng)更低、安全性更高而滿意度更好的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥。開發(fā)新型阿片類藥物,則需要研究清楚其鎮(zhèn)痛效應(yīng)以及非鎮(zhèn)痛效應(yīng)發(fā)生的機(jī)制。

    阿片類藥物的應(yīng)用歷史悠久,但人們對(duì)其作用靶點(diǎn)的認(rèn)識(shí)卻相對(duì)滯后。阿片類藥物主要通過阿片受體起作用。阿片受體屬于G 蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-coupled receptor, GPCR),主要可分為μ、κ、δ受體和痛敏肽受體 (nociceptin/orphanin FQ peptide receptor, NOP receptor) 四種亞型。激動(dòng)不同的阿片受體所產(chǎn)生的生理效應(yīng)不盡相同。最初的希望是,以單一阿片受體為目標(biāo)的超選擇性藥物可能提供更有效的鎮(zhèn)痛,而不良反應(yīng)更少或沒有。但隨后,通過對(duì)μ 受體敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn),這些小鼠的鎮(zhèn)痛效應(yīng)和非鎮(zhèn)痛效應(yīng)同時(shí)消失[3],這說明阿片類藥物通過激活μ 受體同時(shí)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和不良反應(yīng),阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用不能與不良反應(yīng)分離,提示μ 受體亞型選擇性理論的失敗。

    值得注意的是,內(nèi)源性阿片肽及阿片受體不僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng),也分布于人體外周各器官。阿片受體以及阿片肽在全身的廣泛分布,決定了其可能產(chǎn)生極為復(fù)雜的生理作用,臨床醫(yī)師對(duì)于阿片類藥物的認(rèn)識(shí)也絕不應(yīng)僅僅局限于鎮(zhèn)痛藥。隨著對(duì)阿片系統(tǒng)在人體的分布、生理功能和相互作用的深入了解,以及對(duì)阿片受體不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[4]的分子機(jī)制的詳細(xì)了解,為我們打開了新的大門。

    二、偏向型μ 受體激動(dòng)劑

    阿片類藥物通過不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑產(chǎn)生不同的作用。研究發(fā)現(xiàn),GPCR 激活后,在其下游除了G 蛋白依賴型通路外,還存在另一條由β-arrestin介導(dǎo)的信號(hào)通路,不同的配體可以不同程度地激活這兩條通路,甚至只激活其中一條,這種現(xiàn)象為“偏向性激活”[4]。令人激動(dòng)的是,研究進(jìn)一步顯示,G蛋白依賴型通路主要介導(dǎo)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜,而β-arrestin 通路主要介導(dǎo)呼吸抑制、胃腸功能紊亂、藥物耐受等。設(shè)計(jì)和尋找僅激活G 蛋白而不激活β-arrestin 信號(hào)通路的激動(dòng)劑,稱為偏向型μ 受體激動(dòng)劑,代表性藥物包括TRV130 以及PZM21。TRV130 是最早開始研究的一種G 蛋白偏向型阿片類藥物,目前III期臨床試驗(yàn)已結(jié)束。TRV130 與嗎啡相比,呼吸抑制減少,但仍會(huì)導(dǎo)致便秘和成癮傾向[5]。

    PZM21 是由Manglik 等通過計(jì)算機(jī)算法對(duì)300萬種合成化合物進(jìn)行篩選而得,其對(duì)μ 阿片受體有特殊選擇性,可強(qiáng)烈激活G 蛋白依賴型通路而較少激活β-arrestin 通路。在小鼠模型中,與等劑量的嗎啡相比,PZM21 顯示出更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性,而其誘導(dǎo)呼吸抑制和成癮行為明顯降低[6]。而另有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[7],PZM21 可抑制呼吸并誘導(dǎo)類似嗎啡的耐受,也就是說,PZM21 在不良反應(yīng)發(fā)生率方面與傳統(tǒng)配體相似,令人沮喪。

    三、混合阿片受體激動(dòng)劑

    偏向型μ 受體激動(dòng)劑研究并不順利。研究人員將目光重新投向非選擇性阿片受體激動(dòng)劑,希望通過對(duì)不同受體進(jìn)行同時(shí)作用來增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用和減輕不良反應(yīng)。

    1. μ 受體激動(dòng)劑/δ 受體拮抗劑

    在敲除δ 受體基因的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)[8],δ 受體在調(diào)節(jié)μ 受體激動(dòng)劑所致鎮(zhèn)痛耐受和依賴方面發(fā)揮重要作用?;谠摾碚摚邪l(fā)出UF-505,該分子是一種μ 受體激動(dòng)劑/δ 受體拮抗劑,但令人失望的是,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,UF-505 在藥物耐受方面并未表現(xiàn)出比嗎啡更為優(yōu)越[9]。

    混合阿片受體配體與現(xiàn)有鎮(zhèn)痛藥相比具有治療優(yōu)勢(shì),這一假說還有待于臨床檢驗(yàn)。但已有混合阿片受體配體相關(guān)藥物被批準(zhǔn)用于非鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的其他適應(yīng)癥。Eluxadoline 是一個(gè)主要作用于外周阿片受體的μ 受體激動(dòng)劑/δ 受體拮抗劑,用于治療腸易激綜合征[10]。阿片在人體作用廣泛,我們對(duì)其認(rèn)識(shí)也不應(yīng)僅局限于鎮(zhèn)痛藥物。

    2. μ/NOP 受體雙重激動(dòng)劑

    近年來,μ/NOP 受體雙重激動(dòng)劑的研究取得了一些進(jìn)展。NOP 受體是很特別的一個(gè)阿片受體。在嚙齒類動(dòng)物中,NOP 受體對(duì)痛覺反應(yīng)具有獨(dú)特的調(diào)控模式。一方面,在背根神經(jīng)節(jié)以及脊髓水平,NOP 受體主要介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng),并且在脊髓水平還與其他阿片受體有協(xié)同效應(yīng)以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果。另一方面,在脊髓上水平,NOP 受體往往產(chǎn)生痛覺過敏而拮抗了其他阿片受體的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。但在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中,不同水平上的NOP 受體均介導(dǎo)鎮(zhèn)痛。它的激活不影響呼吸,也不產(chǎn)生瘙癢[11]。在研究過程中,應(yīng)當(dāng)注意存在物種差異。

    μ 受體和NOP 受體享有共同的信號(hào)通路,且二者在疼痛和獎(jiǎng)賞通路中均有功能性表達(dá)。研究表明,NOP 受體激動(dòng)劑在神經(jīng)病理性疼痛的治療方面具有比經(jīng)典阿片類藥物更廣泛的潛力[12]。

    AT-121 是一種新型μ/NOP 受體激動(dòng)劑[13],對(duì)μ 受體和NOP 受體均具有部分激動(dòng)活性。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中,AT-121 沒有引起與阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng),如呼吸抑制、痛覺過敏和身體依賴,結(jié)果令人興奮。BU10038 是另一種μ/NOP 受體激動(dòng)劑,在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物試驗(yàn)中,取得了與AT-121 類似的結(jié)果[14]。期待新型μ/NOP 激動(dòng)劑在未來可能提供更安全的鎮(zhèn)痛作用。

    Cebranopadol 也是一種μ/NOP 受體激動(dòng)劑,與芬太尼相比,安全治療窗更大[15]。最新數(shù)據(jù)表明,它不僅是一種μ 受體激動(dòng)劑,而且具有G 蛋白偏向型NOP 受體激動(dòng)活性[16]。Dahan 等人在對(duì)12 名男性健康受試者的研究中發(fā)現(xiàn),cebranopadol 會(huì)產(chǎn)生縮瞳,鎮(zhèn)痛作用,同樣也產(chǎn)生呼吸抑制,但其呼吸抑制作用具有封頂效應(yīng),在用藥后10 小時(shí)內(nèi),分鐘通氣量最低值達(dá)每分鐘4.9 L,氧飽和度最低值96.9%。但更高劑量是否會(huì)產(chǎn)生同樣的效應(yīng)有待驗(yàn)證[15]。目前,已有用于腰痛和慢性癌痛的臨床數(shù)據(jù)[17],治療相關(guān)不良反應(yīng)(treatment-emergent adverse events, TEAEs),服用試驗(yàn)用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率在84.3%~85.7%。

    四、外周阿片受體激動(dòng)劑

    激動(dòng)外周阿片受體可以減輕疼痛和炎癥,同時(shí)避免激動(dòng)中樞阿片受體所致的鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、成癮等不良反應(yīng),還能夠定向作用于創(chuàng)傷炎癥部位[18],因此“不上頭”的外周阿片受體激動(dòng)劑受到了較多關(guān)注??茖W(xué)家們正致力于研究能夠使阿片類藥物僅作用于外周受體的方法。

    一種方法是研究本身不通過血腦屏障的藥物,該研究集中于κ 受體激動(dòng)劑[19],以asimadoline (EMD 61753)為代表,但asimadoline 在鎮(zhèn)痛方面表現(xiàn)差強(qiáng)人意,上市后主要用于腸易激綜合征[20]。

    再者,可采用納米載體搭載阿片類藥物,納米載體無法通過血腦屏障,從而達(dá)到僅激動(dòng)外周阿片受體的作用。法國(guó)學(xué)者[21]開發(fā)出一種裝載了亮氨酸腦啡肽(leu-enkephalin, LENK)的納米藥物,在動(dòng)物模型中,該藥成功的被血腦屏障阻隔,通過外周阿片受體實(shí)現(xiàn)炎癥部位的長(zhǎng)效止痛。

    另外,有學(xué)者設(shè)計(jì)出僅在特定pH 環(huán)境中起作用的阿片受體激動(dòng)劑,而炎性組織一般為酸性環(huán)境。該類藥物以NFEPP 為代表,其pKa 為6.8,而芬太尼的pKa 為8.43,因此,NFEPP 只有在酸性環(huán)境中才會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明NFEPP[22]可靶向作用于外周炎性損傷組織,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,且在較大鎮(zhèn)痛劑量下未出現(xiàn)呼吸抑制、鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)。

    五、改變中樞分布動(dòng)力學(xué)的阿片受體激動(dòng)劑

    有假說認(rèn)為μ 受體激動(dòng)劑的成癮作用與其進(jìn)入中樞的速度有關(guān),但鎮(zhèn)痛效果只與中樞暴露水平有關(guān),那么開發(fā)以較低速率穿過血腦屏障的新型阿片受體激動(dòng)劑,有可能降低成癮[23]。

    NKTR-181 是一種聚合物-藥物偶聯(lián)物,通過聚乙二醇側(cè)鏈(polyethylene glycol, PEG)來降低μ 阿片類激動(dòng)劑穿過血腦屏障的速度,在降低阿片類鎮(zhèn)痛藥成癮性和濫用的同時(shí),并具有顯著的鎮(zhèn)痛效力[24]。目前,在腰痛和慢性非癌性痛病人中完成3 期臨床試驗(yàn)[25],其治療相關(guān)不良反應(yīng)(TEAEs)發(fā)生率為72%,最常見的不良反應(yīng)為便秘(26%),惡心(12%)。遺憾的是,目前美國(guó)FDA 并沒有通過NKTR-181的上市申請(qǐng)。

    六、內(nèi)源性阿片肽降解酶抑制劑

    內(nèi)源性阿片肽存在于與疼痛相關(guān)的中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)以及外周損傷組織中。試驗(yàn)表明在炎性痛和神經(jīng)病理性疼痛的動(dòng)物模型中,通過抑制內(nèi)源性阿片肽降解酶,可以增加疼痛相關(guān)部位內(nèi)源性阿片肽的水平,達(dá)到鎮(zhèn)痛作用[26]。

    研究較多的是雙重腦啡肽降解酶抑制劑DENK,同時(shí)具有抑制氨基肽酶N (aminopeptidase N, APN)和中性肽鏈內(nèi)切酶 (neutral endopeptidase, NEP) 的作用。機(jī)體接受疼痛刺激時(shí),會(huì)內(nèi)生出腦啡肽,以達(dá)到“生理性”鎮(zhèn)痛。DENK 抑制劑通過在有大量腦啡肽及其降解酶的地方發(fā)揮作用,放大“生理性”鎮(zhèn)痛,具有一定意義上的定向作用。與嗎啡不同的是,在嚙齒動(dòng)物中給予高劑量DENK 抑制劑,不會(huì)導(dǎo)致耐受、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、嘔吐、便秘或依賴[27]。DENK 是一類藥物的總稱,其中,PL265 可緩解嚙齒動(dòng)物角膜炎所致的眼痛和炎癥[28],目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

    七、抑制阿片類藥物成癮作用的新靶點(diǎn)

    2019 年,Wang 等[29]發(fā)現(xiàn)了GPR139 蛋白,這是一個(gè)意義重大的發(fā)現(xiàn)。研究者對(duì)線蟲基因的900多種突變進(jìn)行測(cè)試,以觀察是否導(dǎo)致對(duì)阿片類藥物敏感性的變化,發(fā)現(xiàn)FRPR-13 基因可能有意義。同時(shí),在哺乳動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)了FRPR-13 的同源基因,該基因編碼GPR139 蛋白。在小鼠中,GPR139 與μ受體共表達(dá),可抑制G 蛋白耦聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。缺失GPR139 的小鼠對(duì)嗎啡誘導(dǎo)的獎(jiǎng)賞和鎮(zhèn)痛的敏感性增加。當(dāng)研究人員給小鼠服用激活GPR139 的藥物時(shí),小鼠表現(xiàn)出更加依賴阿片類藥物;相反,抑制、消除GPR139 則增強(qiáng)了阿片類藥物的止痛效果。因此,GPR139 可能是提高阿片類藥物安全性的有效靶點(diǎn)。

    醫(yī)學(xué)界對(duì)阿片類藥物的不良反應(yīng)提出了無與倫比的關(guān)注,目前在臨床上大力推進(jìn)多模式鎮(zhèn)痛以及去阿片治療策略[30]。雖然阿片類藥物面臨生存困境,但鎮(zhèn)痛仍然是一個(gè)未滿足的巨大市場(chǎng)。隨著科學(xué)家對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的不斷深入了解,對(duì)阿片受體結(jié)構(gòu)和功能的研究不斷深入,相信未來在疼痛治療方面,“改良后”的阿片類藥物會(huì)持續(xù)的發(fā)揮更大的作用。

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