2020年胰腺癌研究及診療新進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，復(fù)旦大學(xué)胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，上海 200032

胰腺癌是惡性程度較高的消化道腫瘤之一，其致死率與發(fā)病率幾乎一致，5年總生存率僅約9%［1］。美國癌癥協(xié)會(huì)最新的數(shù)據(jù)顯示，2019年約有56 000例胰腺癌新增患者，其中死亡患者數(shù)約為45 000例［2］。據(jù)估計(jì)，2020年全球胰腺癌新增患者數(shù)達(dá)420 000例，死亡患者數(shù)達(dá)410 000例，而到2030年，胰腺癌或?qū)⒊蔀閻盒阅[瘤中的第2位致死原因［3］。在中國，胰腺癌的發(fā)病率逐年上升，在男性中已超過膀胱癌成為排名第7位的腫瘤，且其致死率在全人群癌癥相關(guān)死亡中同樣排名第7位［4］。隨著中國人口老齡化的進(jìn)展以及居民生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，胰腺癌的發(fā)病率將繼續(xù)增長，成為威脅人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問題。本文對(duì)2020年胰腺癌研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胰腺癌發(fā)病因素的研究進(jìn)展

盡管胰腺癌的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明，大量的觀察性研究將胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素分為可調(diào)節(jié)因素（如肥胖、吸煙、飲食及毒素）和不可調(diào)節(jié)因素（如年齡、家族性腫瘤綜合征、非洲裔、遺傳史及非O型血）［5］。2型糖尿病與胰腺癌的關(guān)系一直是流行病學(xué)的研究熱點(diǎn)，最近兩項(xiàng)研究得出了不一致的結(jié)論。一項(xiàng)納入32 000 000名參與者的meta分析［6］發(fā)現(xiàn)，即使在充分矯正混雜因素后，2型糖尿病與胰腺癌的發(fā)生仍有因果關(guān)聯(lián)；然而另一項(xiàng)研究［7］指出，盡管2型糖尿病患者中胰腺癌發(fā)病率高，但是兩者并無因果關(guān)聯(lián)，而胰腺癌與新發(fā)糖尿病之間卻有明顯的因果關(guān)聯(lián)。識(shí)別新的風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)胰腺癌的病因認(rèn)識(shí)及早期篩查具有重要意義。近日，一項(xiàng)隊(duì)列研究［8］指出，血清單不飽和脂肪酸、Ω-3脂肪酸及反芻反式脂肪酸與較低的胰腺癌發(fā)病率有關(guān)，而Ω-6脂肪酸，尤其是花生四烯酸則與較高的胰腺癌發(fā)病率有關(guān)。此外，一篇基于全基因組關(guān)聯(lián)的meta分析［9］識(shí)別了GP2的一個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）為亞洲裔胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，功能研究表明這個(gè)SNP與KRAS的激活密切相關(guān)。

然而，傳統(tǒng)的觀察性研究存在混雜因素難以控制、隨訪資料難以收集和類別有限及不能明確因果關(guān)系等局限性。近年來，將SNP作為工具變量研究表型與疾病因果關(guān)聯(lián)的孟德爾隨機(jī)化方法應(yīng)用廣泛，不少研究運(yùn)用這種方法探索與胰腺癌存在因果關(guān)系的風(fēng)險(xiǎn)因素。例如，一項(xiàng)最新的孟德爾隨機(jī)化研究［10］指出，較高的低密度脂蛋白水平也是胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，Langdon等［11］利用全表型關(guān)聯(lián)的孟德爾隨機(jī)化方法識(shí)別了與胰腺癌發(fā)生相關(guān)的兩種代謝物，其中一種為纖維蛋白原裂解肽，其氨基酸序列為ADpSGEGDFXAEGGGVR，與胰腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)，而另一種O-Sulfo-I-酪氨酸與胰腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。

上述研究提示，除了傳統(tǒng)的一些風(fēng)險(xiǎn)因素外，患者血清中的某些指標(biāo)的異常也可能是胰腺癌的早期表現(xiàn)。美國Bluestar Genomics公司的一項(xiàng)研究［12］指出，檢測(cè)循環(huán)腫瘤DNA的5-羥甲基胞嘧啶修飾有助于早期胰腺癌的篩查，其診斷曲線下面積（area under curve，AUC）值可達(dá)0.92～0.94。

2 胰腺癌基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1 胰腺癌驅(qū)動(dòng)基因研究進(jìn)展

近10年來，二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展極大地推動(dòng)了胰腺癌基因組學(xué)的研究，KRAS、P53、CDKN2A及SAMD4被認(rèn)為是胰腺癌的四大驅(qū)動(dòng)基因。KRAS的體系突變存在于90%以上的胰腺癌患者中，對(duì)胰腺癌的高侵襲性、高轉(zhuǎn)移性及化療抵抗等特性具有重要意義［13］。然而，KRAS也以其“不可成藥性”聞名，很少有靶向KRAS的藥物能在臨床試驗(yàn)中取得滿意的療效。RAF和SRC是兩種蛋白激酶，可以作為KRAS突變型腫瘤治療的靶點(diǎn)［14-15］。近日，Saturno等［16］開發(fā)了一種能同時(shí)靶向RAF和SRC的藥物，CCT3833，在胰腺癌移植瘤模型及Ⅰ期臨床試驗(yàn)中取得了較好的治療效果。鐵死亡是受P53調(diào)控的一種非凋亡性程序性死亡形式，以鐵依賴的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物累積為特點(diǎn)，其失調(diào)在癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色［17-18］。Badgley等［19］通過基因敲除小鼠模型剝奪胰腺癌細(xì)胞生存環(huán)境中的半胱氨酸，發(fā)現(xiàn)這種代謝物的剝奪能夠顯著抑制胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種生長抑制是通過誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡引起的，提示胰腺癌細(xì)胞通過上調(diào)半胱氨酸攝取來獲取抵抗鐵死亡的能力。CDKN2A的丟失導(dǎo)致CDK4/6成為胰腺癌的治療靶點(diǎn)之一。然而，大多數(shù)胰腺癌患者對(duì)CDK4/6單克隆抗體沒有持久的響應(yīng)。最近，Ji等［20］設(shè)計(jì)了一種納米載體同時(shí)輸送CDK4/6抑制劑帕博西尼以及自噬抑制劑羥氯喹靶向CDK4/6和自噬通路，在胰腺癌小鼠模型中取得了較好的效果，提示CDK4/6和自噬的聯(lián)合抑制在胰腺癌的治療中具有協(xié)同作用。此外，鑒于CDK4/6抑制劑與細(xì)胞周期類細(xì)胞毒性化療藥在功能上互相拮抗，臨床上CDK4/6抑制劑與此類化療藥的聯(lián)合使用一度認(rèn)為是不合適的。但最近一項(xiàng)研究［21］表明，先使用紫杉烷再序貫應(yīng)用CDK4/6抑制劑可顯著抑制胰腺癌在移植瘤模型上的生長，這個(gè)效應(yīng)與其對(duì)同源重組修復(fù)蛋白的抑制有關(guān)。約50%的胰腺癌存在SMAD4突變，不同SMAD4突變狀態(tài)的胰腺癌具有不同的生物學(xué)行為特征，例如，SMAD4陰性的胰腺癌更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，與免疫抑制的微環(huán)境相關(guān)并且具有獨(dú)特的代謝表型［22-24］。然而不同SMAD4狀態(tài)的胰腺癌在治療策略上有無區(qū)別仍沒有充分的證據(jù)支持。最近，Wang等［25］研究發(fā)現(xiàn)，SMAD4突變介導(dǎo)致癌基因HNF4G高表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。二甲雙胍可通過腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）介導(dǎo)的磷酸化偶聯(lián)泛素化機(jī)制促進(jìn)HNF4G的降解，進(jìn)而抑制SMAD4突變胰腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。臨床數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍治療顯著改善SMAD4突變胰腺癌患者的預(yù)后，而對(duì)SMAD4完好的胰腺癌患者的預(yù)后沒有影響，提示對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行SMAD4狀態(tài)的檢測(cè)或可指導(dǎo)臨床用藥決策，但這一點(diǎn)仍需在完善的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中驗(yàn)證。另一項(xiàng)近日發(fā)表的研究［26］表明，SMAD4完好的胰腺癌對(duì)新輔助治療的反應(yīng)更好，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更低，提示術(shù)前活檢探查腫瘤組織SMAD4狀態(tài)或許對(duì)新輔助治療患者的篩選有一定價(jià)值。最近一些研究提出同時(shí)靶向多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因相關(guān)通路也許是胰腺癌治療的有效手段。MEK抑制聯(lián)合CDK4/6抑制可以通過RB介導(dǎo)的老化作用促進(jìn)衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）分泌進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤內(nèi)血管形成以及免疫浸潤增加。因此該聯(lián)合用藥不但可以促進(jìn)藥物在腫瘤組織內(nèi)的輸送，而且還為免疫治療創(chuàng)造條件［27］。另一項(xiàng)研究［28］同樣指出MEK抑制聯(lián)合CDK4/6抑制可以促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境的重塑，T細(xì)胞浸潤的增加以及骨髓來源細(xì)胞組成的改變導(dǎo)致患者更適合于免疫治療。近日，Wang等［29］還報(bào)道了MEK抑制劑治療胰腺癌產(chǎn)生耐藥的機(jī)制，上述一系列研究有望推動(dòng)精準(zhǔn)治療時(shí)代下驅(qū)動(dòng)基因突變的胰腺癌患者預(yù)后的改善。

除了四大驅(qū)動(dòng)基因外，ATM突變對(duì)胰腺癌的精準(zhǔn)治療也有重要意義。ATM是突變頻率較高的DNA損傷響應(yīng)基因之一，參與同源重組修復(fù)，研究者們開發(fā)了一種新的治療模式，同時(shí)抑制PARP、ATR及DNA-PKcs，誘導(dǎo)ATM突變的小鼠和人源胰導(dǎo)管腺癌發(fā)生“合成致死”，該研究還探討了PARP抑制劑的耐藥機(jī)制，有助于針對(duì)ATM突變的胰腺癌患者設(shè)計(jì)更全面的精準(zhǔn)治療方案［30］。也有學(xué)者［31］探究了存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的胰腺癌患者的臨床和基因組特征，發(fā)現(xiàn)這類患者的預(yù)后要明顯比不存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷的患者好，雖然這類患者存在更大的腫瘤突變負(fù)荷，但其驅(qū)動(dòng)基因KRAS和SMAD4突變卻更少，而驅(qū)動(dòng)微衛(wèi)星不穩(wěn)定發(fā)生的基因突變?nèi)鏏CV2RA和JAK1則增多。無獨(dú)有偶，Luchini等［32］分析了存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定或DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷的胰腺癌患者的基因組、病理學(xué)和臨床特征，發(fā)現(xiàn)這類患者KRAS和TP53大多為野生型，并且病理學(xué)表現(xiàn)為典型髓質(zhì)或黏液/膠體組織，提示存在這種組織病理學(xué)特征的胰腺導(dǎo)管腺癌應(yīng)常規(guī)做微衛(wèi)星不穩(wěn)定和錯(cuò)配修復(fù)缺陷的檢測(cè)。

導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是常見的胰腺囊性病變之一，可以進(jìn)展為胰導(dǎo)管腺癌。如何識(shí)別有進(jìn)展為惡性疾病風(fēng)險(xiǎn)的IPMN有助于合理選擇需要手術(shù)的患者，改善這部分患者的預(yù)后并避免低危患者進(jìn)行不必要的手術(shù)［33］。近日，一項(xiàng)針對(duì)IPMN的多位點(diǎn)全基因組測(cè)序研究［34］比較了不同分級(jí)的IPMN的基因組差異，鑒別出IPMN惡變過程中一個(gè)新的驅(qū)動(dòng)基因KLF4，其突變主要富集于低級(jí)別的區(qū)域，同一家族的另一個(gè)分子KLF5也可促進(jìn)胰腺癌發(fā)生、發(fā)展［35-37］。另一項(xiàng)研究［38］針對(duì)IPMN、黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）和小的侵襲性癌癥進(jìn)行全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)SMAD4和TGFBR2主要在侵襲性疾病中突變，而在非侵襲性疾病中更多的是RNF43突變，進(jìn)一步分析其進(jìn)化軌跡，IPMN和MCN似乎都是侵襲性胰腺癌的前奏。

雖然二代測(cè)序技術(shù)的快速普及推動(dòng)了人類對(duì)腫瘤基因組的解析，然而基于整塊組織的傳統(tǒng)測(cè)序很難規(guī)避腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞高度異質(zhì)性對(duì)測(cè)序結(jié)果的影響，只能反映各種細(xì)胞基因表達(dá)的平均水平。所幸單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的誕生，使研究者能以高通量的效率和單細(xì)胞的精度對(duì)腫瘤基因組進(jìn)行解析。近年來，不少單細(xì)胞測(cè)序研究［39-42］分析了胰腺腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性，可在單細(xì)胞水平上了解胰腺癌生物學(xué)特性。例如，Lin等［39］比較了胰腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的細(xì)胞組成差異，發(fā)現(xiàn)相比于原發(fā)灶，在胰腺癌轉(zhuǎn)移灶中鮮有樹突狀細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤，且同一類細(xì)胞的不同亞型與胰腺癌患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)也不盡相同。Schlesinger等［42］通過小鼠模型揭示了腺泡化生細(xì)胞的異質(zhì)性以及由其介導(dǎo)的腫瘤形成過程。常規(guī)的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序無法了解各種細(xì)胞在空間上的分布，而能獲取腫瘤空間信息的方法往往分辨率低，通量小。Moncada等［43］開發(fā)了一種多模塊交叉分析的方法，將空間轉(zhuǎn)錄組和單細(xì)胞測(cè)序整合起來對(duì)胰腺癌進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)了不同細(xì)胞在空間上的局限性富集以及炎性成纖維細(xì)胞和表達(dá)缺氧信號(hào)的細(xì)胞的共定位。

2.2 胰腺腫瘤代謝研究進(jìn)展

代謝重編程是胰腺癌的一個(gè)重要特征，與正常細(xì)胞相比，胰腺癌細(xì)胞對(duì)糖酵解、谷氨酰胺代謝及核苷酸合成等代謝需求顯著升高［44］。然而，大多數(shù)研究僅在體外實(shí)驗(yàn)中觀察到胰腺癌細(xì)胞代謝重編程的現(xiàn)象，其在體內(nèi)是否存在仍缺乏證據(jù)。最近一項(xiàng)研究［45］提示，無論是體內(nèi)還是體外檢測(cè)胰腺癌代謝物，或是2D和3D模型檢測(cè)代謝物，檢測(cè)結(jié)果的區(qū)別不是很大。近日，Zhu等［46］使用基于代謝的CRISPR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在胰腺癌小鼠模型中血紅蛋白合成的丟失可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖減緩，且該途徑并不依賴于組織的來源及免疫系統(tǒng)。除了血紅蛋白合成之外，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)研究［47］觀察到胰腺癌對(duì)支鏈氨基酸的依賴現(xiàn)象，KRAS通過穩(wěn)定支鏈氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶-2調(diào)節(jié)支鏈氨基酸代謝并促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展，而選擇性靶向支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨基過程或低支鏈氨基酸飲食可以在小鼠和類器官模型中顯著抑制胰腺癌的進(jìn)展。

此外，一項(xiàng)來自美國紐約大學(xué)的研究［48］表明，腫瘤微環(huán)境中的外周神經(jīng)元可以通過分泌絲氨酸促進(jìn)mRNA的翻譯進(jìn)而支持胰腺癌移植瘤的生長，此研究首次揭示了神經(jīng)元與腫瘤細(xì)胞間的代謝聯(lián)系。類似的，胰腺癌間質(zhì)中的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞可以通過CCR1/2/蛋白激酶A導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞糖酵解活性增強(qiáng)，為胰腺癌的進(jìn)展提供代謝原料［49］。這兩項(xiàng)研究證實(shí)了腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞成分對(duì)胰腺癌細(xì)胞代謝的影響。氧化磷酸化是一種與糖酵解相對(duì)的、高效的能量合成模式，鑒于腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)，起初許多研究者認(rèn)為氧化磷酸化或許是一種對(duì)腫瘤進(jìn)展不利的代謝途徑，然而最新的一項(xiàng)研究［50］指出，胰腺癌細(xì)胞可以通過氧化磷酸化增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞的干性以及免疫逃逸的特性。

他汀類藥物是一類常用的降脂藥，并具有一定的抗炎和抗癌活性。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［51］探究了服用他汀類藥物是否能夠降低慢性胰腺炎人群的胰腺癌發(fā)病率，矯正混雜因素后的結(jié)果顯示，服用他汀類藥物并不會(huì)降低該人群的胰腺癌發(fā)病率，提示他汀類藥物在胰腺癌中可能有其他特殊作用緩沖了其常見的抗癌機(jī)制。最近一項(xiàng)研究［52］部分揭示了其潛在機(jī)制，他汀類藥物可通過抑制膽固醇代謝，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）介導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺癌去分化形成大量間質(zhì)表型，有利于胰腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移。

盡管大量的流行病學(xué)證據(jù)提示2型糖尿病是胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，但是具體機(jī)制仍不清楚。最近Velazquez-Torres等［53］證實(shí)2型糖尿病狀態(tài)可以通過影響胰腺癌代謝重編程進(jìn)而促進(jìn)其擴(kuò)增和發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，首次從代謝的角度闡述了2型糖尿病誘導(dǎo)胰腺癌進(jìn)展的潛在機(jī)制。胰腺癌患者血清中的代謝物譜也會(huì)發(fā)生改變，一項(xiàng)最新的前瞻性研究［54］識(shí)別了12種在胰腺癌患者血清中發(fā)生豐度改變的代謝物，提示胰腺癌患者血清代謝組學(xué)的改變有望應(yīng)用于臨床診斷。然而這些代謝物的來源以及產(chǎn)生機(jī)制仍需基礎(chǔ)研究證實(shí)。

2.3 胰腺腫瘤微環(huán)境

胰腺癌的基質(zhì)豐富，但是浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)量少，總體呈免疫抑制性微環(huán)境［55］。胰腺癌細(xì)胞與其腫瘤微環(huán)境的互相調(diào)控促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和化療耐藥［56］。為何胰腺癌會(huì)形成免疫抑制微環(huán)境以及如何解除其免疫逃逸狀態(tài)，是近年來胰腺腫瘤免疫研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。美國哥倫比亞大學(xué)的一項(xiàng)研究［57］指出，白細(xì)胞介素-1β可以促進(jìn)胰腺癌微環(huán)境中抑制性B細(xì)胞的浸潤，進(jìn)而損傷T細(xì)胞的功能，塑造一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境并且促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展。鑒于白細(xì)胞介素-1β在胰腺癌微環(huán)境中廣泛存在，因此其過度分泌或許是胰腺癌形成免疫抑制微環(huán)境的重要原因［58-60］。此外，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員認(rèn)為表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）或成為調(diào)控胰腺癌微環(huán)境的重要因素，他們通過體內(nèi)CRISPR技術(shù)篩選到了一個(gè)賴氨酸去甲基化酶KDM3A，可以通過激活致癌基因KLF5與SMAD4聯(lián)合調(diào)控EGFR的表達(dá)水平，進(jìn)而提高胰腺癌對(duì)免疫治療的敏感性［61］，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，EGFR抑制劑厄洛替尼能以劑量依賴的形式促進(jìn)瘤內(nèi)T細(xì)胞的浸潤，未來或有潛力作為一種免疫治療增敏劑應(yīng)用于臨床。還有研究［62］指出，干擾素γ以CDK1/2/5激酶依賴的形式介導(dǎo)了胰腺癌微環(huán)境中適應(yīng)性免疫應(yīng)答的廣泛抑制，CDK1/2/5抑制劑不但可阻斷免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，還能激發(fā)組蛋白依賴的免疫原性細(xì)胞死亡。

最近發(fā)表的一些其他研究涉及如何解除胰腺癌免疫抑制微環(huán)境。例如，煙酰胺和吉西他濱聯(lián)合使用可以顯著促進(jìn)胰腺癌小鼠模型腫瘤微環(huán)境中CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的浸潤，以及促進(jìn)腫瘤間質(zhì)發(fā)生重構(gòu)，Ⅰ型膠原減少，透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白表達(dá)降低，免疫細(xì)胞重組為淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu)［63］。而Biasci等［64］的研究則指出，CXCR4可能是塑造胰腺癌免疫抑制微環(huán)境的重要因子，CXCR4抑制與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可以顯著促進(jìn)T細(xì)胞浸潤以及引起強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)。除此之外，高劑量維生素C可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞在胰腺癌微環(huán)境中的浸潤，并以T細(xì)胞依賴的方式抑制腫瘤生長。維生素C不僅能增強(qiáng)CD8+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，還能與多種癌癥的免疫檢查點(diǎn)治療發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)［65］。

因此，胰腺癌的免疫微環(huán)境是可塑的，通過藥物將胰腺癌轉(zhuǎn)化為免疫激活的狀態(tài)后再進(jìn)行免疫治療也許可以推動(dòng)胰腺癌進(jìn)入免疫治療新時(shí)代。

3 胰腺癌臨床研究進(jìn)展

3.1 早期診斷

胰腺癌發(fā)病隱匿，進(jìn)展極快，80%～85%的胰腺癌患者被診斷時(shí)已喪失手術(shù)切除機(jī)會(huì)［1］。如何促進(jìn)胰腺癌的“三早預(yù)防”是一個(gè)亟待解決的問題。

近年來，微生物與腫瘤的關(guān)系被廣泛報(bào)道。有研究［66］指出，口腔菌群的檢查有助于胰腺癌的早期診斷，高豐度的牙周梭桿菌和低豐度的黏液奈瑟菌被認(rèn)為是胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，腫瘤內(nèi)菌群的多樣性和異質(zhì)性也能用于胰腺癌患者的預(yù)后評(píng)估，Riquelme等［67］證實(shí)一個(gè)由4種胰腺腫瘤內(nèi)菌群組成的信號(hào)能夠很好地區(qū)分長生存期胰腺癌患者和短生存期胰腺癌患者。盡管如此，如何微創(chuàng)、準(zhǔn)確地獲取胰腺內(nèi)菌群進(jìn)行分析也是一個(gè)亟待解決的問題。Masi等［68］通過對(duì)超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺活檢取下的石蠟包埋標(biāo)本進(jìn)行微生物組學(xué)的分析，論證了臨床上在超聲內(nèi)鏡指導(dǎo)下取樣進(jìn)行胰腺內(nèi)菌群研究的可行性。

如何鑒別非典型的胰腺炎性疾病與胰腺癌一直是臨床實(shí)踐中的難點(diǎn)，美國梅奧診所開發(fā)了一款基于超聲內(nèi)鏡影像的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，可以準(zhǔn)確地區(qū)分慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、胰腺癌和正常胰腺，該模型的應(yīng)用有利于疾病的早期準(zhǔn)確篩查和干預(yù)，進(jìn)而改善患者的臨床結(jié)局［69］。

3.2 胰腺癌手術(shù)治療

外科手術(shù)切除仍是目前胰腺癌最重要的治療方式，可手術(shù)切除的胰腺癌患者預(yù)后明顯優(yōu)于不可切除的患者［70］。近年來，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外諸多胰腺癌診治中心逐漸開展機(jī)器人輔助手術(shù)和腹腔鏡下手術(shù)，同時(shí)許多致力于比較微創(chuàng)手術(shù)和傳統(tǒng)開放性手術(shù)的臨床試驗(yàn)也被紛紛報(bào)道。美國約翰·霍普金斯醫(yī)院的van Oosten等［71］最近報(bào)道了一項(xiàng)比較開放胰十二指腸切除術(shù)、腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)和機(jī)器人胰十二指腸切除術(shù)的回顧性研究，結(jié)果顯示，相比于開放手術(shù)，機(jī)器人胰十二指腸切除術(shù)在降低術(shù)中出血量、圍手術(shù)期住院時(shí)間、傷口并發(fā)癥以及預(yù)防胃排空延遲等方面具有一定優(yōu)勢(shì)，而在其他手術(shù)并發(fā)癥方面三者沒有明顯區(qū)別。Mazzola等［72］報(bào)道了類似的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)相比于開放手術(shù)，腹腔鏡下手術(shù)能夠顯著降低術(shù)中出血量和圍手術(shù)期時(shí)間。此外，一項(xiàng)多中心研究［73］表明，接受腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)的老年人群和年輕人群圍手術(shù)期指標(biāo)沒有顯著差異，因此高齡本身不應(yīng)該成為挑選行腹腔鏡手術(shù)患者的禁忌。綜上所述，相比于開放手術(shù)，微創(chuàng)手術(shù)在多項(xiàng)圍手術(shù)期指標(biāo)上具有一定優(yōu)勢(shì)，但微創(chuàng)手術(shù)是否能給患者帶來生存上的獲益，仍有待前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行探究。

3.3 胰腺癌化療

化療是胰腺癌治療的重要手段，目前臨床上常用的有術(shù)前新輔助化療、術(shù)中熱灌注化療及術(shù)后輔助化療［74］。新輔助化療在理論上具有諸多優(yōu)勢(shì)，不但可以將部分交界性可切除患者和局部進(jìn)展型患者轉(zhuǎn)化為手術(shù)可切除狀態(tài)［75］，同時(shí)也能夠促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤和富集［76］。近年來，新輔助化療在臨床上得以廣泛應(yīng)用，許多研究證實(shí)相比于直接手術(shù)，新輔助化療可以帶來更多的生存獲益［77］。盡管最新的Ⅲ期臨床試驗(yàn)PREOPANC［78］顯示，相比于直接手術(shù)，新輔助放化療并不能帶來總生存期的獲益，但可顯著地延長患者的無病生存期。FOLFIRINOX方案和吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案是胰腺癌新輔助化療兩個(gè)較常用的方案。先前有多項(xiàng)研究指出新輔助化療的藥物選擇對(duì)胰腺癌患者的預(yù)后有一定影響，然而最近發(fā)表的兩項(xiàng)研究［79-80］均表明，F(xiàn)OLFIRINOX和吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案對(duì)接受新輔助治療的胰腺癌患者的總生存期沒有影響。這些生存獲益上的不一致可能是由于不同研究在患者選擇和化療周期的長短上存在差異導(dǎo)致的。新輔助化療領(lǐng)域另一個(gè)重要的課題是，接受了新輔助化療的胰腺癌患者手術(shù)切除后是否需要繼續(xù)進(jìn)行輔助化療。近日，一項(xiàng)來自荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究［81］表明，接受新輔助化療后手術(shù)切除的患者，繼續(xù)接受輔助化療和沒有繼續(xù)接受輔助化療的患者在總生存期上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位總生存期：29個(gè)月vs29個(gè)月），但進(jìn)一步的亞組分析表明，繼續(xù)接受輔助化療可以顯著提升淋巴結(jié)陽性患者的總生存期（中位總生存期：26個(gè)月vs13個(gè)月）。

對(duì)于局部進(jìn)展期的患者而言，治療手段十分有限。最近一項(xiàng)前瞻性多中心研究［82］評(píng)估了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案在局部進(jìn)展期胰腺癌中應(yīng)用的安全性和有效性，在62例接受誘導(dǎo)治療的患者中，有17例完成了手術(shù)切除，其中7例達(dá)到R0切除，患者中位無進(jìn)展生存期達(dá)10.9個(gè)月，而中位總生存期達(dá)18.8個(gè)月，該研究結(jié)果支持了在局部進(jìn)展期胰腺癌中應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案的可行性和安全性。

約25%的胰腺癌存在“可干預(yù)”的分子改變，即有較多臨床或臨床前證據(jù)表明，通過特定治療可預(yù)測(cè)獲益的分子改變。美國MD安德森癌癥中心開展的“Know Your Tumor”項(xiàng)目比較了根據(jù)分子分型接受精準(zhǔn)治療的胰腺癌患者和未接受匹配精準(zhǔn)治療的患者的總生存期的差異，發(fā)現(xiàn)接受了精準(zhǔn)治療的患者總生存期顯著延長，中位生存期可達(dá)2.58年，而未根據(jù)分子改變接受治療和不存在可干預(yù)分子改變的患者僅為1.51和1.32年［83］。

3.4 胰腺癌免疫治療

胰腺癌的腫瘤微環(huán)境中缺乏腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，且大多數(shù)T淋巴細(xì)胞處于耗竭狀態(tài)，是典型的“冷”腫瘤之一［84］。如何提高胰腺癌對(duì)免疫治療的敏感性是胰腺癌研究領(lǐng)域中的難點(diǎn)和重點(diǎn)。不久前，Lorkowski等［85］開發(fā)了一種新型免疫刺激性的納米顆粒，能夠?qū)⒛[瘤微環(huán)境中的樹突狀細(xì)胞和浸潤淋巴細(xì)胞的豐度提高11.5倍。日本金澤大學(xué)的一項(xiàng)研究［86］表明，聯(lián)合應(yīng)用抗PD-1抗體和吉西他濱可以通過提高M(jìn)1型巨噬細(xì)胞活性和Th1型反應(yīng)促進(jìn)抗腫瘤免疫的增強(qiáng)。此外，一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)［87］聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑和不可逆電穿孔治療胰腺癌，驗(yàn)證了其安全性，并且在小鼠模型上觀察到了預(yù)期結(jié)果。如何將這些研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床將是近幾年的科研熱點(diǎn)。另一項(xiàng)臨床研究COMBAT［88］觀察了聯(lián)合應(yīng)用CXCR4拮抗劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑及化療對(duì)胰腺癌患者的治療效果，接受三藥聯(lián)合治療的晚期胰腺癌患者疾病控制率達(dá)77%，中位生存期可達(dá)7.8個(gè)月，初步體現(xiàn)了免疫治療與靶向治療、化療聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性。

3.5 胰腺癌放療和電場(chǎng)療法

相比于化療，胰腺癌對(duì)放療并不敏感，然而其對(duì)放療的抵抗機(jī)制尚不清楚。Oweida等［89］的研究指出，放療可以誘導(dǎo)胰腺癌免疫微環(huán)境的重塑，促進(jìn)骨髓來源的抑制細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的富集進(jìn)而削弱抗腫瘤免疫的活性，在此過程中，放療誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，

STAT3）起著關(guān)鍵作用，抑制STAT3的同時(shí)聯(lián)合放療可以顯著提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。電場(chǎng)療法是利用交替電場(chǎng)治療各種類型癌癥的一種非侵襲性方法，一項(xiàng)來自韓國高麗大學(xué)的研究［90］發(fā)現(xiàn)，電場(chǎng)療法可以顯著提高胰腺癌細(xì)胞對(duì)放療誘導(dǎo)的凋亡的敏感性，提示電場(chǎng)療法與放療聯(lián)合使用或是胰腺癌治療的可選組合。

4 結(jié)語

胰腺癌惡性程度高，患者預(yù)后差，近年來發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。2020年胰腺癌研究在基礎(chǔ)和臨床方面都有令人矚目的突破：癌前病變的全基因組測(cè)序及單細(xì)胞測(cè)序進(jìn)一步呈現(xiàn)了胰腺癌的進(jìn)化軌跡與復(fù)雜的瘤內(nèi)異質(zhì)性，為在時(shí)空上干預(yù)胰腺癌進(jìn)展提供了理論基礎(chǔ)；對(duì)胰腺癌代謝弱點(diǎn)和免疫微環(huán)境認(rèn)識(shí)的加深為胰腺癌治療提供了新的藥物靶點(diǎn)；基于基礎(chǔ)研究的成果，臨床上多藥多靶點(diǎn)聯(lián)合的臨床試驗(yàn)逐步開展，安全性和療效均較可觀；新輔助化療模式的成熟與推廣讓更多不可切除型胰腺癌患者獲得手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，進(jìn)而使這部分人群生存獲益。未來將繼續(xù)在充分認(rèn)識(shí)胰腺癌發(fā)生、發(fā)展分子機(jī)制的前提下實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)科研成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步拓寬胰腺癌的診療手段并改善胰腺癌患者的預(yù)后，引領(lǐng)胰腺癌診療進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療、個(gè)體化治療的新時(shí)代。