腫瘤突變負(fù)荷在EGFR突變型晚期非小細(xì)胞肺癌中的臨床研究進(jìn)展

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科，200433 上海

肺癌是中國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，5年生存率僅19.8%，遠(yuǎn)低于日本的32.9%［1］。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是肺癌中突變頻率最高的可治療靶點(diǎn)，亞洲肺腺癌人群總突變率高達(dá)50.2%［2］，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）應(yīng)用最為廣泛。然而多數(shù)患者仍會(huì)在TKI治療后8～13個(gè)月發(fā)生耐藥［3］。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，相同突變亞型的初治患者對(duì)EGFR-TKI的反應(yīng)仍存在較大的個(gè)體差異。通過尋求EGFR-TKI的療效預(yù)測(cè)因子，縮短療效不佳患者的監(jiān)測(cè)隨訪間隔并積極開展一線TKI聯(lián)合治療，可能會(huì)改善這部分患者的療效及預(yù)后。

癌癥是基因相關(guān)性疾病，與正常組織及腫瘤細(xì)胞中的基因突變密切相關(guān)。不同腫瘤患者與不同腫瘤類型中，每種基因突變的頻率都有顯著差別［4］。通過二代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）技術(shù)全面展現(xiàn)突變頻率相關(guān)信息，進(jìn)一步指導(dǎo)精準(zhǔn)治療是近年來的研究熱點(diǎn)。腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）是一種新型基因標(biāo)志物，可反映腫瘤基因突變的總體狀況，已廣泛應(yīng)用于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療的獲益人群篩選及療效預(yù)測(cè)［5-7］，在EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中也有相應(yīng)的探索性研究。本文介紹TMB的主流檢測(cè)方法及其在EGFR突變型晚期NSCLC免疫治療、靶向治療中的應(yīng)用，梳理該領(lǐng)域進(jìn)展、爭(zhēng)議及面臨的挑戰(zhàn)。

1 TMB概述

TMB是指腫瘤基因外顯子編碼區(qū)每兆堿基（Mb）中發(fā)生置換、插入或缺失突變的總數(shù)，通常按每Mb中的非同義突變數(shù)來計(jì)算［8］。腫瘤基因突變主要包括非同義突變、同義突變、插入、缺失或拷貝數(shù)的增加和減少［9］。在細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)境的共同作用（如吸煙、紫外線照射等）下，體細(xì)胞突變特征可經(jīng)由mRNA轉(zhuǎn)錄、蛋白翻譯及翻譯后修飾而留存下來。這些新生肽段由腫瘤異常蛋白（tumor abnormal protein，TAP）介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并與主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ，MHCⅠ）結(jié)合，表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞（antigenpresenting cell，APC）表面。這些新生肽段-MHCⅠ復(fù)合物被稱為新抗原，可以激活CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)［10-11］。綜上，TMB升高，產(chǎn)生新抗原的數(shù)量和頻率會(huì)增加，機(jī)體的免疫原性增強(qiáng)。

2 檢測(cè)手段及臨床應(yīng)用

2.1 全外顯子組測(cè)序（whole-exome sequencing，WES）

WES包含22 000個(gè)基因編碼區(qū)，檢測(cè)區(qū)域?yàn)榫幋a區(qū)的錯(cuò)義點(diǎn)突變，測(cè)序長(zhǎng)度為30 Mb，對(duì)外顯子組序列檢測(cè)覆蓋率高。WES最早用于探索TMB在腫瘤患者中的分布。研究［12］發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤和肺癌的TMB最高，NSCLC是TMB變化范圍最大的癌種，有吸煙史的患者［10.5個(gè)突變（mut）/Mb］中位TMB明顯高于無(wú)吸煙史的患者（0.6 mut/Mb）［13］。但致癌誘因本身并不能完全解釋NSCLC中TMB的多樣性，其他因素如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI），以及基因突變?nèi)鏟OLE突變、POLD突變、BRCA突變等，都會(huì)導(dǎo)致體細(xì)胞突變積累［14］。

多項(xiàng)臨床研究應(yīng)用WES探索TMB的臨床應(yīng)用價(jià)值。Rizvi等［14］定義高TMB為每個(gè)外顯子組超過178個(gè)非同義突變，這部分接受帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療的NSCLC患者客觀緩解率（overall response rate，ORR）、持續(xù)臨床獲益（durable clinical benefit，DCB）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）均有更多獲益。回顧性分析CheckMate-026研究［5］的WES數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，高TMB（≥243 mut/Mb）患者接受納武利尤單抗（nivolumab）治療，臨床獲益顯著優(yōu)于含鉑雙藥化療，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［15］據(jù)此將TMB列為預(yù)測(cè)ICI療效的新型生物標(biāo)志物。隨著更多研究反復(fù)證實(shí)WES在TMB檢測(cè)中的地位，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2019年11月批準(zhǔn)了基于WES的體外診斷平臺(tái)Omics Core用于TMB和包含468個(gè)基因的體細(xì)胞突變檢測(cè)（表1），標(biāo)志著WES正式由研究試驗(yàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。

2.2 全面基因組測(cè)序（comprehensive genomic profiling，CGP）

WES成本高、周期長(zhǎng)，對(duì)腫瘤組織標(biāo)本大小和腫瘤組織含量要求高，臨床實(shí)踐中難以推廣。而CGP除了以上優(yōu)勢(shì)，更重要的是其測(cè)序兼具深度和廣度，標(biāo)本中含有少量片段DNA時(shí)甚至可能提高突變檢測(cè)靈敏度，因此目前臨床更傾向于使用CGP來檢測(cè)TMB［16］。

CGP在反映TMB特征方面不遜色于WES。MSKCC-IMPACT與WES配對(duì)檢測(cè)204例NSCLC患者的TMB值，相關(guān)系數(shù)為0.86［6］，100 000例泛瘤種患者的F1CDx與WES檢測(cè)TMB值一致率也高達(dá)95%［4］。目前，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)四種NGS試劑盒用于臨床腫瘤診斷（表1）。然而在不同分子檢測(cè)平臺(tái)的CGP中，高TMB的定義仍不盡相同，因其所包含的基因數(shù)量、與腫瘤的關(guān)聯(lián)性、生信分析方式均存在一定差異。因此，統(tǒng)一跨平臺(tái)TMB檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)和定義最佳閾值是臨床實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療的必要條件［17］。

表1 美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的NGSTab.1 The types of NGS approved by American FDA for clinic use

CGP確立的TMB=10 mut/Mb已成為臨床實(shí)踐及研究中公認(rèn)的ICI cut-off值。CheckMate 227研究［7］證實(shí)，TMB≥10 mut/Mb的同類患者接受免疫聯(lián)合治療效果優(yōu)于化療。Ⅱ期臨床研究KEYNOTE-158［18］中高TMB組（TMB≥10 mut/Mb）數(shù)據(jù)顯示，pembrolizumab后線治療晚期泛瘤種患者的ORR及6、12、24個(gè)月的PFS率均超過低TMB組?；诖藬?shù)據(jù)，2020年4月7日美國(guó)FDA授予pembrolizumab后線治療TMB≥10 mut/Mb的泛瘤種患者優(yōu)先評(píng)審資格。

并不是所有CGP都適合評(píng)估TMB，尤其是較小的基因集合（panel）。研究證實(shí)，基因組覆蓋率＜0.5 Mb的panel評(píng)估的TMB準(zhǔn)確性降低［4］。Endris等［19］將3種CGP panel與WES進(jìn)行對(duì)比也發(fā)現(xiàn)，使用＞1 Mb的panel來評(píng)估NSCLC患者TMB，檢測(cè)準(zhǔn)確性和可靠性均顯著提高，且通過擴(kuò)大同義突變分析的有效區(qū)域也可以提高TMB計(jì)算的精準(zhǔn)度。

2.3 血液TMB（blood-based TMB，bTMB）

部分復(fù)發(fā)或多線治療失敗的晚期肺癌患者難以取得活檢組織，常令使進(jìn)一步診斷及精準(zhǔn)治療陷入困境。因此，基于外周血循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的TMB，即bTMB檢測(cè)成為近年來研究的熱點(diǎn)。

POPLAR和OAK研究［20］中，同一患者的bTMB和腫瘤TMB（tumor-based TMB，tTMB）的匹配度高，Spearman相關(guān)系數(shù)為0.6 4。B-F1RST研究［21］則發(fā)現(xiàn)，cut-off值為16時(shí)，共152例接受阿替利珠單抗（atezolizumab）一線治療的NSCLC患者中，高bTMB組ORR顯著更優(yōu)，但bTMB未能有效預(yù)測(cè)PFS及總生存期（overall survival，OS）的獲益。Wang等［22］發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群隊(duì)列bTMB的cut-off值為7時(shí)，高ctDNA突變豐度（≥5%）的患者接受免疫治療的ORR、PFS及OS均顯著優(yōu)于低豐度的患者。

雖然有研究初步揭示了ctDNA含量為影響bTMB預(yù)測(cè)效能的潛在因素，但bTMB檢測(cè)手段與算法仍需進(jìn)一步優(yōu)化。如腫瘤釋放入血的ctDNA等位基因突變頻率需≥1%，方可有效評(píng)估bTMB。ctDNA含量與腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)，最大體細(xì)胞等位基因突變頻率（maximum somatic allele frequency，MSAF）≥1%的患者，其基線病灶最長(zhǎng)直徑大于MSAF＜1%的患者［20］。

3 TMB與EGFR突變型NSCLC的關(guān)系

3.1 EGFR突變型NSCLC患者TMB低

TMB在可靶向驅(qū)動(dòng)基因突變［EGFR突變型、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合等］時(shí)顯著降低［23］，主要原因是強(qiáng)勢(shì)驅(qū)動(dòng)基因突變抑制其他非同義突變發(fā)生。海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科臧遠(yuǎn)勝教授團(tuán)隊(duì)［24］對(duì)953例中國(guó)泛瘤種患者的WES數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，EGFR突變型患者中位TMB低于野生型（74個(gè)非同義突變vs113個(gè)非同義突變，P=0.003 9）。該團(tuán)隊(duì)［25］進(jìn)一步分析了1 668例歐美及292例亞洲晚期肺腺癌人群的TMB分布，總體TMB分別為6.66和4.80 mut/Mb，且野生型TMB均顯著高于各突變亞型。

EGFR突變各亞型中TMB分布也有差異。Offin等［26］分析了153例EGFR經(jīng)典突變患者的TMB分布，發(fā)現(xiàn)19del低于21 L858R（P=0.003），另一項(xiàng)研究［27］也發(fā)現(xiàn)，19del突變患者TMB水平低于L858R突變患者（P＜0.001），且19del與20ins及L861Q突變的TMB水平相似（P=0.35），G719X突變患者TMB水平高于19del突變患者（P＜0.001）。還有研究［26］發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性耐藥患者中，T790M陰性患者TMB在數(shù)值上高于T790M突變患者（P=0.057），這也為T790M陰性耐藥患者使用ICI治療提供了新的依據(jù)。

Offin等［26］對(duì)比了30例患者靶向治療前和耐藥后的TMB值，發(fā)現(xiàn)耐藥后TMB顯著升高（3.42 mut/Mbvs6.56 mut/Mb，P=0.000 2），但此結(jié)果尚不能成為EGFR-TKI耐藥患者ICI治療有效的理論依據(jù)。研究者認(rèn)為，TMB值升高是因?yàn)樵赥KI治療的選擇性壓力下出現(xiàn)的亞克隆多樣性增加，但這并不能使有效的免疫抗原相應(yīng)增加，故免疫治療仍不是最優(yōu)選擇。

3.2 TMB預(yù)測(cè)EGFR突變型NSCLC療效

3.2.1 預(yù)測(cè)EGFR-TKI治療效果

Offin等［26］首次證實(shí)，TMB與EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC患者的臨床獲益呈負(fù)相關(guān)，研究納入了153例晚期EGFR經(jīng)典突變（19del和L858R）的NSCLC患者，這些患者均一線接受一/二代EGFR-TKI治療。MSK-IMPACT用于評(píng)估治療前與耐藥后的TMB，并按三分位數(shù)（2.83，4.85）分為高、中、低TMB3組，生存分析顯示，TMB與EGFR-TKI療效及EGFR突變型患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，高TMB組的治療終止時(shí)間（time to treatment discontinuation，TTD）和OS顯著短于中、低TMB組。高、中、低TMB3組TTD和OS分別為17、16、10個(gè)月（P=0.000 3）和40.6、37.3、20.6個(gè)月（P=0.02）。多變量分析顯示，中、低TMB組的TTD和OS優(yōu)勢(shì)在TP53突變狀態(tài)和EGFR突變亞型（19del和L858R）中同樣顯著。

作為第一項(xiàng)探索TMB預(yù)測(cè)EGFR-TKI療效的研究，Offin等［26］的研究在設(shè)計(jì)方面仍有值得探討的地方。首先，該研究定義高TMB值（4.85 mut/Mb）是低于既往研究的。同樣使用MSK-IMPACT，Rizvi等［6］分析84例晚期NSCLC患者的免疫治療效果，定義高TMB為＞7.4 mut/Mbo。另一種NGS panel F1CDx檢測(cè)EGFR/ALK陰性NSCLC，定義＞10 mut/Mb為高TMB［7］。其次，153例患者僅有36個(gè)TMB值，很可能是因?yàn)镋GFR突變型患者TMB絕對(duì)值較低，TMB值間隔不大。另外，研究者考慮到緩慢進(jìn)展時(shí)仍可繼續(xù)使用EGFR-TKI治療，實(shí)際用藥時(shí)間多超過PFS，故用TTD替代PFS及ORR，而不是在評(píng)估藥物療效方面更有說服力的PFS。研究者也只納入了隨訪數(shù)據(jù)更完整的一/二代EGFR-TKI治療的患者。隨著奧希替尼一線適應(yīng)證的獲批，更多的研究將會(huì)證實(shí)TMB在三代EGFR-TKI中的療效預(yù)測(cè)作用。

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科臧遠(yuǎn)勝教授團(tuán)隊(duì)［25］篩選癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中289例EGFR突變型NSCLC患者，分析了TMB與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果表明，將患者按TMB中位數(shù)（3.37）、三分位數(shù)（2.83，5.10）及四分位數(shù)（2.83，3.77，6.12）劃分組別來進(jìn)行生存分析，TMB最高組的中位OS分別24.03、21.27及21.27個(gè)月，均為最短（P=0.002，P=0.0135，P=0.018），通過更細(xì)致的劃分TMB，再次證實(shí)，高TMB是EGFR突變型晚期肺腺癌的不良預(yù)后因素，研究還發(fā)現(xiàn)，按中位TMB與TP53是否突變將患者分為4組，高TMB及TP53突變組的EGFR突變型肺腺癌患者OS最短（P=0.000 9），TMB聯(lián)合TP53可作為EGFR突變型晚期肺腺癌患者的預(yù)后標(biāo)志物。然而，該研究的OS數(shù)據(jù)源于TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)，無(wú)法獲得確診時(shí)間、治療方案等臨床細(xì)節(jié)。另一方面，該研究雖然納入了燃石數(shù)據(jù)庫(kù)中中國(guó)人群的TMB數(shù)據(jù)，但多數(shù)患者隨訪數(shù)據(jù)不成熟，未能明確TMB對(duì)中國(guó)人群接受EGFR-TKI治療的效果及預(yù)后預(yù)測(cè)作用。

為探究中國(guó)人群TMB與靶向治療效果的關(guān)系，童琳等［28］納入了3年間51例敏感驅(qū)動(dòng)突變且接受小分子TKI治療的晚期NSCLC患者，進(jìn)行組織標(biāo)本的panel測(cè)序，并同樣按三分位數(shù)將患者分為高TMB與中低TMB兩組。分析發(fā)現(xiàn)，高TMB組患者中位PFS顯著短于中低TMB（410 dvs217 d，HR=0.331，95% CI：0.165～0.665，P=0.001 2），EGFR突變型亞組（n=42）中也得到了相似結(jié)果（410 dvs189 d，HR=0.256，95%CI：0.108～0.608，P=0.002）。入組患者的治療藥物包含了一、二代EGFR-TKI及克唑替尼，并以PFS作為研究終點(diǎn)，結(jié)論更貼近真實(shí)世界情況，但該研究仍存在樣本量較少、缺乏OS數(shù)據(jù)及非前瞻性研究的缺陷。

隨著CGP的進(jìn)一步推廣，針對(duì)中國(guó)人群更大規(guī)模的回顧性研究數(shù)據(jù)于近期發(fā)布。利用包含425個(gè)熱點(diǎn)基因的CGP panel，Lin等［29］評(píng)估了98例一線接受EGFR-TKI治療患者的TMB分布，同樣是按三分位數(shù)（3.4，5.7）分析，該研究發(fā)現(xiàn)，低TMB組ORR顯著高于中、高TMB組（53.8%、23.0%、8.3%，P=0.037），且3組PFS分別為16.4、9.0、7.4個(gè)月（P=0.006）。PFS相關(guān)影響因素的亞組分析顯示，低TMB組的19del、TP53突變及年輕患者，比中、高TMB組更容易在PFS方面獲益（P=0.02）。為使結(jié)論更加嚴(yán)謹(jǐn)，該研究還設(shè)計(jì)了多因素分析以排除其他臨床因素對(duì)PFS的影響，發(fā)現(xiàn)性別、年齡、吸煙史、EGFR突變亞型及TP53突變狀態(tài)均與PFS無(wú)關(guān)，強(qiáng)調(diào)了TMB是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素的結(jié)論。

回顧性研究反復(fù)證實(shí)，TMB是預(yù)測(cè)EGFR突變型晚期NSCLC療效及預(yù)后的有效標(biāo)志物。然而，不同NGS panel覆蓋的不同基因位點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致TMB分布的多樣性，很難定義廣泛適用的cutoff值。目前，仍需要前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證在EGFR突變型和其他敏感驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC中，TMB作為預(yù)后生物標(biāo)志物的前景。

3.2.2 預(yù)測(cè)免疫治療效果

作為優(yōu)勢(shì)驅(qū)動(dòng)基因，EGFR突變型患者在免疫治療中總體獲益不大，這與EGFR突變型患者腫瘤微環(huán)境的弱免疫原性、TMB低水平的特征有關(guān)［30］。CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR研究的meta分析［31］顯示，程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑對(duì)比多西他賽二線治療能顯著延長(zhǎng)總體患者（n=1 903，HR=0.68，95% CI：0.61～0.77，P＜0.000 1）和EGFR野生型患者（n=1 362，HR=0.66，95% CI：0.58～0.76，P＜0.000 1）的OS，但在EGFR突變型患者中OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（n=186，HR=1.05，95%CI：0.70～1.55，P＜0.81)。臨床前研究［32］顯示，約20 000個(gè)黑色素瘤樣本中發(fā)現(xiàn)的20種新抗原只有8%的新抗原來自驅(qū)動(dòng)基因突變，另外92%的新抗原全部來自非驅(qū)動(dòng)基因突變。而新抗原的產(chǎn)生與TMB密切相關(guān)，是激活特異性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)的重要介質(zhì)，這也是驅(qū)動(dòng)基因突變腫瘤患者免疫治療效果不佳的重要原因之一。

也有一些研究探討了EGFR突變型患者后線免疫治療的可能性，并提出TMB高表達(dá)是生存獲益的潛在機(jī)制。一項(xiàng)日本的研究［33］探索EGFRTKI耐藥后nivolumab的療效，亞組分析顯示，9例接受WES評(píng)估TMB值的患者中，有應(yīng)答的3例TMB值顯著高于無(wú)應(yīng)答的6例（P=0.038），由此推測(cè)高TMB很可能是nivolumab獲益的原因。但因樣本量較小，未發(fā)現(xiàn)TMB在T790M突變與陰性患者中的差異（P=0.71）。另一項(xiàng)日本的單中心分析［34］納入了24例經(jīng)nivolumab治療的EGFR突變型患者，單變量分析表明，高布林克曼指數(shù)（＞600）、一線EGFR-TKI持續(xù)緩解時(shí)間短、罕見EGFR突變型可延長(zhǎng)PFS，多變量分析提示，罕見EGFR突變是nivolumab療效的獨(dú)立預(yù)后因素，這與罕見突變和重度吸煙患者TMB更高有關(guān)。

EGFR突變各亞型對(duì)免疫治療的反應(yīng)存在差異。Hastings等［27］評(píng)估了126例EGFR經(jīng)典突變患者的ICI療效與預(yù)后，發(fā)現(xiàn)19del突變患者ORR（7%vs22%，P=0.002）和OS（HR=0.69，95% CI：0.493～0.965，P=0.03）都顯著差于L858R突變，這與19del突變患者TMB水平更低有關(guān)。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)，L858R突變與EGFR野生型的ORR（16%vs22%，P=0.42）和OS（HR=0.917，95% CI：0.597～1.409，P=0.69）相似。Haratani等［33］納入了25例二線接受nivolumab治療的EGFR-TKI耐藥患者，T790M陰性耐藥患者的中位PFS長(zhǎng)于T790M突變患者（HR=0.48，95% CI：0.20～1.24，P=0.099），提示EGFR21 L858R突變及T790M陰性的耐藥患者二線可嘗試使用免疫治療。

盡管NCCN指南不推薦EGFR突變型患者行免疫治療［15］，但以上研究均證實(shí)，一線EGFRTKI耐藥后的患者仍可從ICI治療中獲益，尤其是T790M陰性獲得性突變及L858R突變的患者。這兩類突變亞型，均是EGFR突變中TMB相對(duì)較高的，因此高TMB可指導(dǎo)ICI在EGFR突變型NSCLC中的應(yīng)用。

4 總結(jié)與展望

TMB是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的參數(shù)，易于計(jì)算和重復(fù)檢測(cè)，可以在各類患者隊(duì)列中交叉比較。TMB的泛瘤種相關(guān)性、檢測(cè)標(biāo)本多樣性、與免疫治療、靶向治療效果及預(yù)后的密切關(guān)聯(lián)都預(yù)示著其有廣闊的臨床應(yīng)用前景。TMB在EGFR突變型NSCLC領(lǐng)域亟需更多探索，包括TMB低表達(dá)的分子機(jī)制、繼發(fā)性非T790M突變耐藥患者中的TMB動(dòng)態(tài)變化、TMB在化療或聯(lián)合免疫治療中的療效預(yù)測(cè)應(yīng)用等。