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    經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合其他綜合技術(shù)治療原發(fā)性肝癌的研究進展

    2021-03-28 17:01:58王雅皙趙捷張小杉施依璐段莎莎肖武平
    關(guān)鍵詞:生存期消融生存率

    王雅皙,趙捷,張小杉*,施依璐,段莎莎,2,肖武平

    1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院超聲科,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050;2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院超聲科,黑龍江 哈爾濱150086;*通信作者 張小杉 zhangxsh133@163.com

    肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全世界第六大常見惡性腫瘤,也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第四大原因,全世界每年因為原發(fā)性肝癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)在60萬以上,嚴(yán)重威脅著人類健康[1-3]。HCC早期發(fā)病較隱匿,但病情進展迅速,臨床表現(xiàn)往往不明顯,確診后大多數(shù)患者已處于中晚期,就診時僅少數(shù)病例為可切除病變[4]。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization,TACE)已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用,是中晚期肝癌的首選治療方法之一,但其因腫瘤栓塞不徹底和腫瘤側(cè)支血管建立等原因,導(dǎo)致腫瘤完全壞死率較低。而腫瘤細(xì)胞對化療藥物不敏感及耐藥等也造成其遠期療效并不理想。為進一步提高臨床效果,提高患者術(shù)后生存期及生活質(zhì)量,TACE逐漸與各種微創(chuàng)介入治療聯(lián)合使用,是目前的研究熱點,本文擬對TACE在這方面的研究進展進行綜述。

    1 TACE 聯(lián)合放射治療

    1.1 TACE聯(lián)合三維適形放射治療(three-dimensional conformal radiotherapy,3-DCRT) 放射治療是肝癌非手術(shù)治療的一種重要方法,常用的射線以X射線和γ射線為主,3-DCRT和調(diào)強放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)是使用最廣泛的放療方式。一項納入了21項隨機對照試驗、共1 574例中晚期肝癌患者的Meta分析[5]發(fā)現(xiàn),TACE聯(lián)合放療治療組的1、2、3年生存率及客觀緩解率均顯著高于單獨TACE治療組。兩組不良反應(yīng)(肝功能損傷、發(fā)熱、白細(xì)胞降低、消化道反應(yīng)等)發(fā)生率無顯著差異。

    3-DCRT借助CT圖像將腫瘤的三維結(jié)構(gòu)重建,在不同方向設(shè)置系列照射野,加之與病灶輪廓類似的適形擋鉛,使臨床靶區(qū)形狀和3-DCRT的高劑量區(qū)域高度吻合,具有高精度的優(yōu)點。潘平生等[6]報道3-DCRT+TACE治療原發(fā)性肝癌的總有效率為78%,1、2、3年生存率分別為74%(37/50)、58%(29/50)和34%(17/50),中位生存期22.5個月。3-DCRT聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌值得臨床推廣應(yīng)用,特別是對于腫瘤數(shù)目少、腫瘤體積小和肝功能較好的肝癌患者。1.2 TACE聯(lián)合IMRT IMRT基于三維適形放療演變而來,其優(yōu)勢在于照射野的形狀與靶區(qū)形狀高度一致,同時可以按要求調(diào)整照射野內(nèi)諸點的劑量。因此調(diào)強放療精度更高,能夠進一步提高腫瘤內(nèi)照射劑量,減少對正常組織的損傷[7]。多項研究比較了TACE聯(lián)合IMRT與單獨TACE治療的效果,發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合IMRT有較好的療效,聯(lián)合治療組的總生存率、總有效率和中位生存時間、局部無進展生存期均高于對照組,且聯(lián)合組血小板減少的發(fā)生率和不同級別中性粒細(xì)胞減少均高于對照組。兩組的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率及肝腎功能損傷情況均無顯著差異,表明TACE聯(lián)合IMRT可提高療效,且能降低不良反應(yīng)發(fā)生率[8]。張根山等[9]研究認(rèn)為,TACE治療后,碘油會選擇性地潴留于病變組織中,使125I放射性粒子組織間植入定位更加準(zhǔn)確,并且其療效肯定,并發(fā)癥少。因此,TACE聯(lián)合放射治療能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率、改善患者的免疫功能和生活質(zhì)量,值得臨床推廣[10]。

    2 TACE 聯(lián)合局部治療

    2.1 TACE 聯(lián)合射頻消融 射頻消融技術(shù)(radiofrequency ablation technology,RFA)通過CT、超聲引導(dǎo),可精準(zhǔn)定位肝癌病灶,將射頻消融針插入肝癌的核心部位,從針的前端伸出多個電極絲到達腫瘤組織內(nèi)部,誘導(dǎo)細(xì)胞離子震蕩摩擦以產(chǎn)生大量熱量,從而殺滅腫瘤細(xì)胞。張炫等[11]發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合RFA的總有效率高于單獨TACE,觀察組術(shù)后谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白水平低于對照組,Karnofsky功能狀態(tài)評分(Karnofsky functional status score,KPS)高于對照組。研究表明,TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌,可調(diào)節(jié)血清細(xì)胞因子水平,改善人體免疫功能[12]。王健等[13]研究進一步證實TACE聯(lián)合RFA治療安全有效,可控制HCC患者肝內(nèi)病變的進展,改善其生活質(zhì)量,具有微創(chuàng)、恢復(fù)期短和生活質(zhì)量高的優(yōu)勢。

    2.2 TACE聯(lián)合微波消融(microwave ablation,MWA)MWA是利用電磁方法,通過高頻設(shè)備引起腫瘤組織壞死,較RFA消融時間更短、溫度更高、受熱沉效應(yīng)影響更小,可形成更大的消融范圍,在較大腫瘤的消融治療中得到廣泛推廣。TACE聯(lián)合MWA的原理是:TACE通過阻塞腫瘤供血動脈,減輕血液循環(huán)產(chǎn)生的熱沉降效應(yīng),進一步擴大消融范圍[14];而TACE后序貫MWA,有利于提高腫瘤細(xì)胞的殺傷率,并且MWA可協(xié)助TACE術(shù)后殘留腫瘤組織的清除,通過直接覆蓋消融血供不足的腫瘤,提高腫瘤完全清除率[15]。于鋒等[16]研究發(fā)現(xiàn),TACE聯(lián)合MWA的治療有效率高于單獨TACE組,聯(lián)合治療對腫瘤進展起到更好的控制效果。此外,聯(lián)合治療改善了患者術(shù)后肝功能,降低了不良反應(yīng)發(fā)生率。TACE聯(lián)合MWA體現(xiàn)了綜合療法的優(yōu)勢,協(xié)同互補作用提高了臨床效果。

    2.3 TACE聯(lián)合氬氦刀冷消融 冷消融是一種新型外科醫(yī)療技術(shù),臨床最常用氬氦刀冷凍消融。它結(jié)合了超低溫冷凍與微創(chuàng)介入治療,其優(yōu)勢在于冷凍探針上刀桿保持常溫,只有針尖部位冷凍或加熱,可以有效避免損傷穿刺路徑上的其他組織[17]。研究顯示,TACE聯(lián)合冷凍消融治療有較高的生存率、腫瘤完全壞死率及更低的腫瘤復(fù)發(fā)率[18-19]。葉偉東等[20]采用氬氦冷凍消融術(shù)聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌,發(fā)現(xiàn)與單獨TACE治療相比,聯(lián)合治療可以提高治療效率和患者術(shù)后生存質(zhì)量,同時可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,并延長生存期。此外,羅劍等[21]將氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE治療巨大肝癌,聯(lián)合組1、2、3年的生存率明顯高于TACE組總生存率,結(jié)果提示氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE作為一種新的技術(shù),治療安全有效,可有效改善患者的免疫功能,提高患者的生存率。

    2.4 TACE聯(lián)合體外熱療 熱療以熱源為介體,將熱傳導(dǎo)至腫瘤部位,利用溫度升高殺死腫瘤細(xì)胞。原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵是患者免疫功能低下和腫瘤血管形成,熱療能正向調(diào)節(jié)免疫功能并抑制腫瘤的新生血管,具有雙重殺傷腫瘤作用[22]。薄雪萍等[23]報道超選擇性肝腫瘤動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合深部熱療可提高原發(fā)性肝癌患者的術(shù)后KPS評分,降低不良反應(yīng)發(fā)生率,延長生存期,改善生存質(zhì)量。彭冰等[24]研究發(fā)現(xiàn),TACE術(shù)后聯(lián)合γ刀熱療較單純γ刀治療可提高原發(fā)性肝癌患者的近期臨床緩解率,提高KPS評分,延長生存期,減輕放化療的毒副反應(yīng)。Yu等[25]探討了TACE聯(lián)合放療和熱療治療HCC合并門靜脈瘤栓形成的有效性和安全性,發(fā)現(xiàn)50%以上的患者有嚴(yán)重的熱療相關(guān)疼痛。因此,維持治療的主要障礙是患者不耐受高溫疼痛,如何增加患者對熱療的耐受尚需進一步探索。

    3 TACE 聯(lián)合靶向藥物治療

    臨床上以多激酶抑制劑應(yīng)用最廣,其代表藥物是索拉非尼。多項臨床研究結(jié)果顯示,TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療HCC能顯著降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率,提高總生存率,是治療中晚期原發(fā)性肝癌的一種理想選擇[26]。

    索拉非尼具有抗血管生成和抗腫瘤生長的雙重作用:一方面,其可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和血小板衍生生長因子受體(platelet derived growth factor receptor,PDGFR)的表達,從而阻斷腫瘤新生血管的形成;另一方面,可抑制RAF/MEK/ERK信號通路,進而抑制腫瘤生長[27]。一項納入了14項研究共1 670例HCC患者的Meta分析結(jié)果顯示[28],TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC改善疾病控制率、目標(biāo)控制率、半年和1年總生存期等方面顯著優(yōu)于單純TACE組。但聯(lián)合治療組的不良事件發(fā)生率高于單純TACE組,最常見的是腹瀉、疲勞和手足皮膚反應(yīng),這些副作用均在患者耐受范圍內(nèi)。張揚帆等[29]將巴塞羅那C期HCC患者分為3組,患者均服用索拉非尼,部分患者接受TACE治療后發(fā)現(xiàn),甲胎蛋白、堿性磷酸酶、未聯(lián)合TACE是巴塞羅那C期HCC患者預(yù)后的獨立危險因素。聯(lián)合TACE治療組的累積生存率優(yōu)于未聯(lián)合TACE,提示與單獨應(yīng)用索拉非尼相比,索拉非尼聯(lián)合TACE治療巴塞羅那C期HCC患者預(yù)后更佳,可有效抑制肝癌進展,顯著改善患者肝功能恢復(fù)和術(shù)后生活質(zhì)量。TACE聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌的近期療效確切,遠期療效有待進一步探究。

    4 TACE 聯(lián)合免疫治療

    近年研究發(fā)現(xiàn),肝癌患者在免疫應(yīng)答及免疫應(yīng)答啟動方面存在免疫缺陷,而TACE又加重了免疫功能的損害,這使得肝癌更易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。通過細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer,CIK)及樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)可抑制肝腫瘤細(xì)胞,同時改善患者的免疫功能。賈蓓等[30]研究發(fā)現(xiàn),TACE聯(lián)合DC-CIK細(xì)胞免疫治療組的臨床總有效率明顯高于單純TACE治療,聯(lián)合治療組的平均無進展生存時間、平均生存時間和1年生存率均提高,且生存質(zhì)量和生活質(zhì)量均得到改善。一項Meta分析結(jié)果顯示[31],DC-CIK或CIK聯(lián)合TACE治療較單純TACE治療更能顯著提高肝癌患者的疾病控制率、手術(shù)轉(zhuǎn)化率、1年生存率、患者生活質(zhì)量及細(xì)胞免疫功能。然而,此項Meta分析納入文獻總體質(zhì)量不高,其結(jié)果僅供參考,仍需進行多中心、大樣本隨機對照試驗進一步驗證。

    5 結(jié)論及展望

    TACE是治療肝癌的重要方法,對于不適合手術(shù)治療的肝癌患者,TACE是目前首選的治療方法。而單獨使用TACE治療肝癌的完全壞死率較低,影響其遠期療效。聯(lián)合治療則彌補了單一治療的不足,TACE聯(lián)合其他方法可有效地提高患者的長期預(yù)后,并且改善術(shù)后生活質(zhì)量,體現(xiàn)了個體化精準(zhǔn)化的治療方向。隨著各學(xué)科的不斷交叉和相互融合,聯(lián)合治療在肝癌中的應(yīng)用必將越來越深入,能夠使肝癌治療更精準(zhǔn)化、個體化,延長患者的生存時間,提高生活質(zhì)量。

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