18F-FDG PET/MRI表觀擴(kuò)散系數(shù)預(yù)測(cè)兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)移灶活性的價(jià)值

張水花，張景，肖健敏，廖衡斌，冷曉明*

1.廣州全景醫(yī)學(xué)影像診斷中心核醫(yī)學(xué)部，廣東 廣州 510000；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510150；*通信作者 冷曉明 lengxiaoming@uvclinic.cn

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童最常見(jiàn)的顱外胚胎性實(shí)體惡性腫瘤，約占兒童惡性腫瘤的8%，90%的患者發(fā)病時(shí)<5 歲[1]。NB 由起源于神經(jīng)嵴的未分化交感神經(jīng)細(xì)胞組成，主要發(fā)生于從頸部到盆腔和腎上腺髓質(zhì)的交感神經(jīng)節(jié)鏈上，惡性程度高[2-3]。NB的異質(zhì)性決定其不同的生物學(xué)行為，少數(shù)低齡幼兒部分腫瘤可自發(fā)退化或分化為良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，大部分腫瘤進(jìn)展為惡性、廣泛轉(zhuǎn)移性疾病[4-5]。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）在NB 腫瘤的分級(jí)及實(shí)體瘤化療后的評(píng)估中已有報(bào)道[6-7]，但在治療后轉(zhuǎn)移瘤活性的評(píng)估中應(yīng)用較少。大多數(shù)惡性腫瘤的ADC 值低于良性腫瘤，部分良惡性病變的ADC 值存在重疊。本研究擬分析經(jīng)手術(shù)病理確診并接受18F-FDG PET/MRI 療效評(píng)估的NB 患兒的影像資料，探討PET/MRI 的ADC 值在兒童NB 轉(zhuǎn)移灶活性預(yù)測(cè)中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2018年5月—2021年2月廣州全景醫(yī)學(xué)影像診斷中心經(jīng)手術(shù)及病理證實(shí)的NB患兒的資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②病理確診為NB，并行規(guī)范化綜合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒不配合，未完成全身掃描；②近期使用過(guò)粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物治療；③合并風(fēng)濕免疫病或其他遺傳代謝??；④有MRI檢查禁忌證。最終納入37例患兒，男22例，女15例；年齡1～12歲，平均（3.8±2.3）歲。治療前NB原發(fā)于縱隔7例，腹膜后29例，盆腔1例。所有患兒檢查前均接受不同治療方案（包括手術(shù)、化療、放療及造血干細(xì)胞移植等），行18F-FDG PET/MRI檢查評(píng)估全身有無(wú)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移灶活性狀態(tài)。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核（倫審〔2018〕第1號(hào)），患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2 儀器與方法 采用Biography mMR 3.0T PET/MRI掃描儀。18F-FDG（原子高科股份有限公司）放化純度>99%?；純簷z查前禁食6 h以上，空腹血糖4.5～8.5 mmol/L；對(duì)于無(wú)法配合的患兒，檢查前需酌情服用10%水合氯醛溶液0.5～0.8 ml/kg；靜脈注射18F-FDG 3.7～5.55 MBq/kg，60 min后行PET/MRI掃描，掃描序列及參數(shù)：T1WI（TR 3.96 ms，TE 1.27 ms，層厚3.0 mm，0間距，F(xiàn)OV 400 mm，矩陣288×288）、T2WI壓脂（TR 3 200 ms，TE 80 ms，層厚4～6 mm，0間距，頭FOV 250 mm，頸FOV 380 mm，胸至股骨上段FOV 400 mm，矩陣320×320）、DWI及ADC序列（TR 5 300ms，TE 55ms，層厚4～6 mm，0間距，F(xiàn)OV 400 mm，矩陣134×134）；同步獲得PET及MRI數(shù)據(jù)，共5個(gè)床位，掃描范圍自顱頂至足；補(bǔ)充肺部CT掃描。

1.3 圖像分析 參考修訂的國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（International Neuroblastoma Response Criteria，INRC）[8]，NB治療反應(yīng)主要分為完全反應(yīng)（complete response，CR）、部分反應(yīng)、微小反應(yīng)、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展。按照病灶FDG代謝狀態(tài)分為CR組及未完全反應(yīng)組（non-complete response，nCR），nCR組包括部分反應(yīng)、微小反應(yīng)、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展。

由2名高年資主治醫(yī)師采用盲法獨(dú)立閱片，意見(jiàn)不一致時(shí)由科室會(huì)診討論決定。觀察病灶的部位、形態(tài)及代謝，在西門子Syngo.via后處理工作站勾畫病灶感興趣區(qū)（ROI），獲得最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、肝臟SUVmax及病灶最小ADC值，計(jì)算病灶與肝臟SUVmax比值即rSUVmax。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用兩樣本t檢驗(yàn)分析兩組ADC值的差異；采用Pearson相關(guān)分析評(píng)估各組內(nèi)病灶A(yù)DC值與SUVmax、rSUVmax的相關(guān)性；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；如存在相關(guān)性則應(yīng)用線性回歸模型尋找ADC的臨界值。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)MRI及PET表現(xiàn) 23例患兒治療后復(fù)查達(dá)到CR，其中13例常規(guī)MRI及PET上無(wú)陽(yáng)性病灶，10例陽(yáng)性病變無(wú)FDG攝??；14例術(shù)后發(fā)生不同部位的轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶FDG攝取增高。24例陽(yáng)性病例中，骨轉(zhuǎn)移22例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例，腦轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移3例，肺及胸膜轉(zhuǎn)移4例，1例術(shù)后復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移，肌肉及皮下轉(zhuǎn)移1例；其中1例患兒神經(jīng)元特異性烯醇化酶升高，髂骨骨髓活檢陰性，PET/MRI提示下肢骨髓轉(zhuǎn)移。10例無(wú)FDG攝取轉(zhuǎn)移灶T1WI呈等-低信號(hào)，T2WI呈不均勻高信號(hào)，DWI呈稍高信號(hào)，ADC呈高信號(hào)（圖1）。14例轉(zhuǎn)移灶FDG攝取不同程度增高，均高于肝臟本底水平。高代謝轉(zhuǎn)移灶T1WI呈等信號(hào)，T2WI呈不均勻高信號(hào)，DWI呈顯著高信號(hào)，ADC呈低信號(hào)（圖2）。

圖1 男，6歲，CR，NB伴骨、骨髓多發(fā)轉(zhuǎn)移。術(shù)前化療、術(shù)后放化療及自體基因造血干細(xì)胞移植綜合治療后全身PET/MRI評(píng)估療效。左側(cè)髂骨病變T1WI呈等信號(hào)（箭，A），T2WI壓脂高信號(hào)（箭，B），DWI呈稍高信號(hào)（箭，C），ADC呈高信號(hào)（箭，D），PET/T1WI融合圖（箭，E）及PET圖（F）病灶未見(jiàn)異常FDG攝取，全身最大密度投影圖（G）未見(jiàn)異常FDG攝取，肌肉生理性攝取

2.2 CR組與nCR組ADC值、SUVmax及rSUVmax值比較 CR組ADC值為（2.035±0.228）×10-3mm2/s，顯著高于nCR組的（0.727±0.183）×10-3mm2/s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=15.557，P<0.05）。CR組SUVmax、rSUVmax分別為1.053±0.154、0.679±0.131，分別低于nCR組的4.294±1.945、2.608±1.148，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-6.206、-6.235，P<0.05）。

2.3 兩組ADC值與病灶活性強(qiáng)度SUVmax、rSUVmax的相關(guān)性 CR組ADC值與SUVmax、rSUVmax值均無(wú)顯著相關(guān)性（r=-0.059、-0.236，P>0.05）；nCR組ADC與SUVmax、rSUVmax值均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.685、-0.888，P<0.01）。

2.4 線性回歸方程預(yù)測(cè)nCR組ADC值及其置信區(qū)間nCR組的線性回歸模型提示SUVmax能反映47%的ADC值變化，rSUVmax能反映77.8%的ADC變化，ADC值與rSUVmax的擬合度更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表1。由于ADC與rSUVmax線性擬合度更高，采用YADC=1.098+（-0.142×rSUVmax）線性回歸方程，預(yù)測(cè)ADC值解釋度更高。取rSUVmax=1時(shí)，ADC預(yù)測(cè)值=0.956，95%CI0.865～1.046，當(dāng)rSUVmax>1時(shí)，ADC預(yù)測(cè)值<0.956，提示轉(zhuǎn)移灶可能具有腫瘤活性。

表1 nCR組ADC與SUVmax、rSUVmax的回歸模型（n=14）

3 討論

臨床上50%的NB患者存在高危特征，如跨腔隙生長(zhǎng)、不能完整切除和廣泛轉(zhuǎn)移，這些患者長(zhǎng)期存活率僅為40%[9]。常規(guī)MRI在術(shù)前可顯示病灶的部位、形態(tài)、范圍及信號(hào)特點(diǎn)，與CT檢查相比，MRI在鑒別骨髓侵犯、脊髓受累和肝轉(zhuǎn)移方面更敏感[10-11]。然而，對(duì)于高危轉(zhuǎn)移性患者，經(jīng)綜合治療后腫瘤細(xì)胞功能學(xué)改變?cè)缬谛螒B(tài)學(xué)改變，常規(guī)MRI評(píng)估價(jià)值有限。本研究主要探索一體化PET/MRI的DWI功能參數(shù)ADC值與FDG代謝參數(shù)在NB綜合治療后轉(zhuǎn)移瘤活性評(píng)估中的相關(guān)性。DWI序列作為功能成像反映了組織結(jié)構(gòu)內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的方向和程度，常作為臨床判別腫瘤良惡性的參考指標(biāo)之一。目前關(guān)于DWI在NB中的研究主要集中在術(shù)前評(píng)估，包括術(shù)前鑒別診斷、誘導(dǎo)化療后的療效評(píng)估，而在術(shù)后轉(zhuǎn)移灶療效評(píng)估中的應(yīng)用研究鮮有報(bào)道。由于DWI信號(hào)強(qiáng)度受擴(kuò)散敏感梯度b值及T2透射效應(yīng)等因素的影響，常導(dǎo)致病灶DWI信號(hào)出現(xiàn)假陽(yáng)性。Ishiguchi等[12]研究發(fā)現(xiàn)：體部背景信號(hào)抑制全身DWI診斷兒童NB淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移存在較高的假陽(yáng)性率。ADC值作為DWI的量化參數(shù)，反映了組織內(nèi)水分子的實(shí)際擴(kuò)散能力，在NB診斷及治療反應(yīng)評(píng)估中具有重要應(yīng)用價(jià)值[13-14]。Demir等[7]探討了NB術(shù)前實(shí)體瘤化療后ADC值的變化，發(fā)現(xiàn)化療后實(shí)體瘤ADC值較化療前升高，與化療后的生物學(xué)反應(yīng)相關(guān)。本研究中CR組轉(zhuǎn)移灶A(yù)DC值高于nCR組，提示化療后腫瘤細(xì)胞壞死，水分子擴(kuò)散增加，與既往術(shù)前療效評(píng)估研究一致。

ADC值反映腫瘤細(xì)胞密度，PET參數(shù)SUVmax反映腫瘤細(xì)胞的代謝強(qiáng)度，本研究中CR組ADC值與SUV參數(shù)無(wú)明顯相關(guān)性，推測(cè)可能與腫瘤細(xì)胞徹底壞死后病變SUVmax參數(shù)值相對(duì)更穩(wěn)定，而ADC值受壞死物的影響測(cè)量誤差相對(duì)增大有關(guān)。在nCR組中，腫瘤細(xì)胞未完全壞死，ADC值與SUVmax、rSUVmax均具有相關(guān)性，其中與rSUVmax 的擬合度更高，rSUVmax 可以解釋78.8%的ADC 值變化。腫瘤rSUVmax值相對(duì)于SUVmax降低了不同個(gè)體注射劑量和檢查中非可控因素對(duì)測(cè)量值的影響[15]，因此用rSUVmax作為相關(guān)性分析指標(biāo)可信度更高。既往研究顯示：ADC值與組織細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)，ADC值最小的區(qū)域可能反映了腫瘤內(nèi)最高的細(xì)胞面積，與腫瘤分級(jí)或侵襲性相關(guān)[16-17]。本研究中nCR組ADC值與rSUVmax存在顯著負(fù)相關(guān)，提示治療后殘余腫瘤的細(xì)胞密度可能與腫瘤的代謝強(qiáng)度密切相關(guān)；將肝臟本底攝取作為參照，當(dāng)rSUVmax>1時(shí)，獲得ADC預(yù)測(cè)值<0.956，提示轉(zhuǎn)移灶可能具有腫瘤活性。

18F-FDG PET/CT能較全面地顯示NB患兒原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的分布情況，但在顱骨轉(zhuǎn)移及中樞轉(zhuǎn)移方面需結(jié)合頭顱MRI等檢查提高檢出率[18-19]。本研究中2例患兒PET/MRI檢查均提示存在顱骨及腦轉(zhuǎn)移瘤，驗(yàn)證了MRI在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。近年研究顯示18F-FDG PET參數(shù)（如SUVmax、總病變糖酵解、代謝腫瘤體積等）可作為NB有意義的預(yù)后因素[20-22]。Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)：骨髓的FDG攝取模式與NB的預(yù)后密切相關(guān)，局灶性的FDG攝取模式應(yīng)視為骨轉(zhuǎn)移的先兆，且患者的總生存期較短。大部分NB骨髓轉(zhuǎn)移在CT上常無(wú)明顯骨質(zhì)密度改變，而MRI能敏感地探測(cè)更多的骨骼骨髓信號(hào)異常。本研究中1例患兒綜合治療后神經(jīng)元特異性烯醇化酶升高，髂骨骨髓活檢未見(jiàn)明確腫瘤細(xì)胞，PET/MRI提示雙下肢骨髓信號(hào)異常伴糖代謝增高，后經(jīng)隨診復(fù)查證實(shí)為轉(zhuǎn)移瘤。常規(guī)骨髓活檢常局限于某一部位，對(duì)于瘤灶的檢測(cè)亦具有一定的局限性。當(dāng)臨床高度懷疑NB復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)，PET/MRI在評(píng)估骨髓轉(zhuǎn)移上可能具有更高的診斷信心。

NB極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，經(jīng)綜合治療后的轉(zhuǎn)移瘤有無(wú)活性是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題，本研究初步探索了ADC值與SUV值在轉(zhuǎn)移灶活性評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床決策提供了重要依據(jù)。本研究也存在一定的不足，納入樣本量相對(duì)較少，未單獨(dú)分析不同轉(zhuǎn)移部位如淋巴結(jié)、腦實(shí)質(zhì)等軟組織及骨髓轉(zhuǎn)移灶的ADC值與SUVmax值的相關(guān)性。盡管本研究中病例高代謝轉(zhuǎn)移灶大部分集中在骨轉(zhuǎn)移上，但不同轉(zhuǎn)移部位的ADC值可能受組織結(jié)構(gòu)本身的因素對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，未來(lái)需納入更多病例對(duì)不同轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行單獨(dú)分析。一體化PET/MRI集合了MRI多參數(shù)多功能成像及PET腫瘤代謝顯像雙重優(yōu)勢(shì)，隨著PET/MRI的應(yīng)用發(fā)展，未來(lái)可納入更多的功能參數(shù)指標(biāo)進(jìn)一步評(píng)價(jià)NB的預(yù)后。