維生素D聯(lián)合二甲雙胍對PCOS-IR患者子宮內(nèi)膜容受性及GLUT4表達的影響

萬娜　張廣清　劉艷紅　王珍芳

【摘要】 目的：研究維生素D聯(lián)合二甲雙胍對PCOS-IR患者子宮內(nèi)膜容受性及GLUT4表達的影響。方法：選取2019年1-10月于本院就診的162例PCOS-IR患者，根據(jù)擲硬幣法將PCOS-IR患者隨機分為對照組（n=80）和研究組（n=82）。對照組患者采用二甲雙胍治療，研究組在對照組的基礎(chǔ)上加用維生素D。比較兩組治療前后的子宮內(nèi)膜容受性（內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積、內(nèi)膜螺旋動脈RI和PI、子宮Vmean和Vmax、子宮動脈RI和PI、子宮內(nèi)膜多層率、內(nèi)膜分型、Salle評分）及GLUT4和αvβ3表達情況。結(jié)果：治療前，兩組內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積、內(nèi)膜螺旋動脈RI、內(nèi)膜螺旋動脈PI、子宮動脈Vmean、Vmax、子宮動脈PI、子宮動脈RI和子宮內(nèi)膜多層率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積均高于治療前，內(nèi)膜螺旋動脈RI和PI、子宮動脈PI和RI、子宮內(nèi)膜多層率均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組子宮動脈Vmean和Vmax均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組患者內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積均高于對照組，內(nèi)膜螺旋動脈RI和PI、子宮動脈PI和RI、子宮內(nèi)膜多層率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組內(nèi)膜分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組內(nèi)膜分型優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組Salle評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組Salle評分均高于治療前，且研究組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組GLUT4和αvβ3表達比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組GLUT4和αvβ3均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：對PCOS-IR患者進行維生素D聯(lián)合二甲雙胍治療，可改善子宮內(nèi)膜容受性超聲指標(biāo)，增加子宮動脈血流，從生物活性分子水平上改善內(nèi)膜容受性。

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征 胰島素抵抗 內(nèi)膜容受性 二甲雙胍 GLUT4

Effects of Vitamin D Combined with Metformin on Endometrial Receptivity and GLUT4 Expression in PCOS-IR/WAN Na， ZHANG Guangqing， LIU Yanhong， WANG Zhenfang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（23）： 0-081

[Abstract] Objective： To study the effects of Vitamin D combined with Metformin on endometrial receptivity and GLUT4 expression in PCOS-IR. Method： A total of 162 patients with PCOS-IR admitted to our hospital from January to October 2019 were selected， they were randomly divided into control group （n=80） and study group （n=82） according to coin toss method. The control group was treated with Metformin， and the study group was treated with Vitamin D on the basis of the control group. The endometrial receptivity （intimal thickness， intimal volume， intimal spiral artery RI and PI， uterine artery Vmean and Vmax， uterine artery RI and PI， endometrial multilayer rate， endometrial classification， Salle scores） and the expression of GLUT4 and αvβ3 before and after treatment were compared between two groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in intimal thickness， intimal volume， intimal spiral artery RI and PI， uterine artery Vmean and Vmax， uterine artery RI and PI， endometrial multilayer rate between two groups （P>0.05）; after treatment， intimal thickness， intimal volume of two groups were higher than those before treatment， intimal spiral artery RI and PI， uterine artery PI and RI， endometrial multilayer rate were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）; after treatment， the uterine artery Vmean and Vmax of two groups were higher than those before treatment， and those of the study group were higher than those of the control group， the differences were not statistically significant （P>0.05）; after treatment， intimal thickness and intimal volume of the study group were higher than those of the control group， intimal spiral artery RI and PI， uterine artery PI and RI， endometrial multilayer rate were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences in the endometrial classification between two groups （P>0.05）; after treatment， the endometrial classification of the study group was superior than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in Salle scores between two groups （P>0.05）; after treatment， Salle scores of two groups were higher than those before treatment， and that of the study group was higher than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in GLUT4 and αvβ3 expression between two groups （P>0.05）; after treatment， GLUT4 and αvβ3 of two groups were higher than those before treatment， and that of the study group was higher than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Vitamin D combined with Metformin in the treatment of PCOS-IR can improve endometrial receptivity ultrasound variables， increase uterine artery blood flow， improve endometrial receptivity at the level of bioactive molecules.

[Key words] Polycystic ovarian syndrome Insulin resistance Endometrial receptivity Metformin GLUT4

First-author’s address： Maternal and Child Health Hospital of Qingyuan City， Qingyuan 511500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.23.019

作為育齡婦女常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡婦女不孕的主要原因[1]。PCOS患者存在代謝紊亂、生育功能異常和內(nèi)分泌異常。PCOS病理生理的中心環(huán)節(jié)是高胰島素血癥和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。二甲雙胍（Metformin）是一種胰島素增敏劑，是治療PCOS-IR的常用藥物。因PCOS主要是排卵障礙引起的不孕，因此其主要治療手段是誘發(fā)排卵，但存在排卵率高、妊娠率低的問題，這可能是由于PCOS存在代謝異常導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的功能和代謝紊亂，造成子宮內(nèi)膜容受性低下，降低了妊娠率[2]。以往研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者普遍存在維生素D缺乏，而PCOS代謝紊亂和內(nèi)分泌紊亂與維生素D缺乏相關(guān)[3]。

足夠量的葡萄糖代謝參與了子宮內(nèi)膜細胞的成熟和分化，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4（glucose transporter-4，GLUT4）作為載體可轉(zhuǎn)運胰島素介導(dǎo)的葡萄糖，GLUT4可能與PCOS-IR的內(nèi)膜容受性有關(guān)[4]。二甲雙胍可以提高胰島素敏感性，降低胰島素水平，但是否能改善GLUT4表達，能否改善內(nèi)膜容受性在超聲學(xué)的指標(biāo)，尚無相關(guān)研究做出明確闡述，本研究對維生素D聯(lián)合二甲雙胍對PCOS子宮內(nèi)膜容受性及GLUT4的表達，以期為臨床治療提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1-10月于本院就診的162例PCOS-IR患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)》，①無排卵或稀發(fā)排卵;②卵巢多囊樣改變;③高雄激素血癥或臨床表現(xiàn)為雄激素水平升高，符合其中2條即診斷為多囊卵巢綜合征[5]。（2）符合胰島素抵抗標(biāo)準(zhǔn)，①胰島素釋放試驗中，空腹胰島素水平高于正常值上限15 mIU/L;②口服葡萄糖耐量試驗，血糖值在2 h時>7.8 mmol/L，以及C肽和2 h胰島素?zé)o下降表現(xiàn)或持續(xù)升高[5]。（3）20～40歲。（4）神志正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并甲狀腺功能異常、下丘腦性閉經(jīng)、垂體性閉經(jīng)、卵巢早衰及高泌乳素血癥等引起排卵障礙的疾病。（2）合并分泌雄激素的腫瘤、庫欣（Cushing）綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等導(dǎo)致雄激素水平升高的疾病。（3）合并心、肺、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變。（4）入組前3個月內(nèi)進行心臟、腎臟手術(shù)。按擲硬幣法將PCOS-IR患者隨機分為對照組（n=80）和研究組（n=82）。本研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，所有患者均告知試驗?zāi)康募胺椒?，并簽署知情同意書?/p>

1.2 方法 對照組：給予鹽酸二甲雙胍片（生產(chǎn)廠家：北京四環(huán)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11020127，規(guī)格：0.25 g）口服，50 mg/次，3次/d，一個療程為4周。研究組：在對照組基礎(chǔ)上給予口服維生素D（生產(chǎn)廠家：上海新華聯(lián)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31020081，規(guī)格：400 IU/粒）治療，1 200 IU/次，1次/d，一個療程為4周。兩組均治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后的內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積、內(nèi)膜螺旋動脈RI、內(nèi)膜螺旋動脈PI、子宮動脈Vmean、子宮動脈Vmax、子宮動脈RI、子宮動脈PI和子宮內(nèi)膜多層率。所有患者均進行超聲監(jiān)測，從月經(jīng)周期第10天進行陰道超聲監(jiān)測，成熟卵泡為卵泡平均直徑≥18 mm。排卵的一般表現(xiàn)：卵泡壁界限模糊;卵泡內(nèi)部透聲差，增大的卵泡突然消失或變小;子宮后方直腸陷凹有積液。在卵泡成熟時，患者取膀胱截石位，將一次性避孕套套在陰道探頭上，設(shè)備為美國GE-S6彩色多普勒超聲診斷儀的腔內(nèi)探頭（頻率5～9 MHz）進行陰道多普勒超聲（TV-CDFI）檢查，陰道探頭涂抹少量耦合劑，置于陰道后穹窿處，測量包括內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積、內(nèi)膜血流、子宮動脈等。①內(nèi)膜厚度：取子宮縱切面，測量子宮內(nèi)膜垂直最大距離（即內(nèi)膜交界面與垂直于宮腔中線的子宮前、后肌層的最大距離）。②內(nèi)膜容積：容積角度80°，使用3D及PD功能鍵，容積取樣框取適宜大小，包繞所有子宮內(nèi)膜，囑患者保持位置固定，同時保持探頭位置固定，啟動容積掃查，獲得三維能量容積數(shù)據(jù)，應(yīng)用VOCAL分析軟件，自動計算容積數(shù)據(jù)。③子宮內(nèi)膜螺旋動脈血流參數(shù)：測定空間最大血流速度的時間平均值（M），舒張末期血流速度（D）和收縮期峰值血流速度（S），計算動脈阻力指數(shù)（RI）和搏動指數(shù)（PI）。RI=（S-D）/S，PI=（S-D）/M。④子宮動脈血流參數(shù)：測量Vmean、Vmax、RI和PI。⑤觀察子宮內(nèi)膜多層率。（2）比較兩組治療前后的內(nèi)膜分型。子宮內(nèi)膜分型按照Gonen標(biāo)準(zhǔn)進行劃分，分為A、B和C型，多層內(nèi)膜或三線征為A型，弱三線征為B型，無宮腔中線回升，均質(zhì)強回聲為C型[5]。（3）比較兩組治療前后的Salle評分。在卵泡成熟時，根據(jù)Salle評分標(biāo)準(zhǔn)進行超聲評分，包括子宮內(nèi)膜血流（缺失為0分，存在為3分）、子宮內(nèi)膜厚度（<7 mm為0分，>7 mm為3分）、舒張末期血流量（缺失為0分，存在為4分）、舒張早期切跡（存在為0分，缺失為2分）、子宮動脈PI（>3為0分，≤3為4分）、肌層回聲（不均勻為0分，均勻為3分）、子宮內(nèi)膜分層（無分層為0分，多層為1分），計算Salle評分數(shù)值，滿分20分[6]。（4）比較兩組治療前后的GLUT4和整合素αvβ3表達。在患者同意且排除妊娠的前提下，采用Medscand Eddorette管吸取部分內(nèi)膜組織，并用10%甲醛溶液處理（固定、脫水），石蠟包埋切片后，備用。進行免疫組化檢測，采用北京航空航天大學(xué)病理圖像分析系統(tǒng)3.0版進行定量分析，棕黃色或褐色顆粒為陽性反應(yīng)物，染色明顯高于背景。普通光源照明，放大倍數(shù)為200倍，對每張玻片均隨機在高分辨率圖像監(jiān)視器下選取5個視野，測定光密度值（OD）（每個視野的陽性表達），該片的值為其平均值。檢測子宮內(nèi)膜腺上皮細胞的細胞質(zhì)和間質(zhì)細胞的陽性表達情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，不符合正態(tài)分布的取10為底對數(shù)（ln）轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后超聲相關(guān)變量比較 治療前，兩組內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積、內(nèi)膜螺旋動脈RI、內(nèi)膜螺旋動脈PI、子宮動脈Vmean、Vmax、子宮動脈PI、子宮動脈RI和子宮內(nèi)膜多層率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積均高于治療前，內(nèi)膜螺旋動脈RI和PI、子宮動脈PI和RI、子宮內(nèi)膜多層率均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組子宮動脈Vmean和Vmax均高于治療前，且研究組均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，研究組患者內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積均高于對照組，內(nèi)膜螺旋動脈RI和PI、子宮動脈PI和RI、子宮內(nèi)膜多層率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后內(nèi)膜分型比較 治療前，兩組內(nèi)膜分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組內(nèi)膜分型優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后Salle評分比較 治療前，兩組Salle評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組Salle評分均高于治療前，且研究組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后GLUT4和αvβ3表達比較 治療前，兩組GLUT4和αvβ3表達比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組GLUT4和αvβ3均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

PCOS的患病率呈逐年上升的趨勢，對婦女的生活質(zhì)量和身心健康有嚴重影響。研究顯示，PCOS患者糖代謝異常、雄激素水平高、排卵率降低，而胰島素抵抗是PCOS發(fā)生內(nèi)分泌紊亂及代謝紊亂的主要原因[7]。二甲雙胍作為口服降糖藥的一種，可以通過多個機制降低血糖，其主要機制為抑制肝糖原的合成、增加胰島素敏感度和延緩胃腸道對葡萄糖的吸收等，可以下調(diào)雄激素水平，有助于排卵，促進卵泡發(fā)育，近年來廣泛應(yīng)用于PCOS患者的治療中[8]。在PCOS患者中，25-羥基維生素D缺乏現(xiàn)象較為普遍，25-羥基維生素D水平大多<20 μg/L。PCOS患者的生育功能下降、高心血管疾病危險、高雄激素表現(xiàn)、胰島素抵抗等與維生素D缺乏有關(guān)[9]。與維生素D相關(guān)的PCOS發(fā)病機制可能是體內(nèi)細胞內(nèi)外鈣離子的活動與維生素D有關(guān)，鈣離子與維持胰島素敏感關(guān)系密切。通過多方臨床對比，維生素D水平的最佳評價指標(biāo)是25-羥基維生素D。25-羥基維生素D可激活胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，維生素D的反應(yīng)原件被人胰島素基因啟動子序列覆蓋，胰島素分泌隨著鈣離子流向的改變而受到影響。胰島素抵抗部分效應(yīng)會被維生素D代謝產(chǎn)物濃度增加而抵消，另外維生素D可增強胰島素功能，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運效率，提高胰島素受體表達[10]。適當(dāng)補充維生素D可改善PCOS婦女生殖內(nèi)分泌狀態(tài)，減輕PCOS危險因素。

在受孕過程中，子宮內(nèi)膜容受性是重要的條件之一，特定時間內(nèi)允許胚胎著床的能力稱為子宮內(nèi)膜容受性，具有明顯的時間限制。因此，子宮內(nèi)膜容受性的改善也可以使受孕率提高。目前尚無確定的評價指標(biāo)對子宮內(nèi)膜容受性進行準(zhǔn)確評價。子宮內(nèi)膜容受性的評價手段包括芯片技術(shù)、胚胎種植窗期間分子標(biāo)志物、蛋白、相關(guān)基因檢測，彩色多普勒超聲檢查等。經(jīng)陰道彩色多普勒超聲（transvaginal color Doppler flow imaging，TV-CDFI）可定量直觀分析血流分布狀況，測量子宮及卵巢的血流動力學(xué)參數(shù)，是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域近年來研究的熱點。用于評價內(nèi)膜容受性的超聲指標(biāo)包括內(nèi)膜下血流情況及子宮動脈血流情況等生理學(xué)指標(biāo)和內(nèi)膜容積、內(nèi)膜類型、內(nèi)膜厚度等解剖學(xué)參數(shù)。正常情況下，排卵期子宮動脈血流阻力降低，舒張期血流量增多，隨著血流灌注的增加，子宮內(nèi)膜快速增長。以往研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜動脈血流參數(shù)可評價子宮內(nèi)膜容受性，反映內(nèi)膜血流灌注情況和子宮的血流供給[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者合并高胰島素血癥、肥胖和高雄激素血癥等病理指標(biāo)的患者子宮內(nèi)膜血流灌注受到黃體期和卵泡期較高的子宮動脈血流阻力的影響[12]。女性妊娠率隨著子宮內(nèi)膜從A型向B、C型轉(zhuǎn)變而逐漸下降。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組內(nèi)膜分型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組內(nèi)膜分型優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。以利于形成較佳的妊娠環(huán)境。同時調(diào)節(jié)子宮動脈血流與內(nèi)膜血流灌注，降低內(nèi)膜多層率，利于內(nèi)膜的增長，提供較好的胚胎著床環(huán)境。以往研究對比促排卵周期和自然周期的子宮動脈和內(nèi)膜動脈各個血流參數(shù)發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜下血流和內(nèi)膜血流可較好地反映內(nèi)膜血流灌注，而子宮動脈參數(shù)無法準(zhǔn)確判斷內(nèi)膜血供。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組子宮動脈Vmean和Vmax均高于治療前，且研究組均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，研究組患者內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜容積均高于對照組，內(nèi)膜螺旋動脈RI和PI、子宮動脈PI和RI、子宮內(nèi)膜多層率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這可能與子宮動脈評價意義較低有關(guān)。在超聲水平上進行子宮內(nèi)膜容受性評價，Salle評分具有準(zhǔn)確率高、易操作、更加簡單等特點。Salle評分從子宮內(nèi)膜形態(tài)、內(nèi)膜厚度、肌層回聲、子宮動脈舒張期末血流、舒張期前切跡、子宮動脈PI等方面進行子宮內(nèi)膜容受性綜合評價，較單方面評價更準(zhǔn)確。Salle評分最高20分，評分越高妊娠率越高。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組Salle評分均高于治療前，且研究組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。改善子宮內(nèi)膜容受性。結(jié)合血流分析等血流指標(biāo)是評估子宮內(nèi)膜容受性的一個新的研究方向。

妊娠生理中，子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力是胚胎成功植入的關(guān)鍵因素。子宮對胚泡的接受狀態(tài)的生物活性分子指標(biāo)之一是整合素。作為一種跨膜糖蛋白受體家族，整合素廣泛存在于人體的各種組織細胞，是一種異源二聚體，由α、β兩個亞單位共價鍵的形式結(jié)合形成。以往研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜的整合素αvβ3與胚胎著床有關(guān)[13-14]。子宮內(nèi)膜容受性缺陷與整合素的表達異常有關(guān)。PCOS患者內(nèi)膜容受性下降，影響懷孕。評價子宮內(nèi)膜容受性的公認的標(biāo)志性指標(biāo)是整合素αvβ3，子宮內(nèi)膜容受性越好，則αvβ3陽性表達水平越高。子宮內(nèi)膜內(nèi)整合素αvβ3的存在意味著對胚胎良好的接受性，臨床上監(jiān)測整合素αvβ3有重要指導(dǎo)意義。作為葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族成員之一的GLUT4是一種糖蛋白，其含有509個氨基酸單一多肽鏈，分子量45～55 ku，與糖代謝關(guān)系密切，是唯一一種胰島素反應(yīng)性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白。GLTU4在肌肉和脂肪細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運葡萄糖。足夠量的葡萄糖代謝參與了子宮內(nèi)膜細胞的成熟和分化。子宮內(nèi)膜腺體組織成熟過程中GLUT4發(fā)揮了重要作用。PCOS患者局部子宮內(nèi)膜正常功能與代謝可能受影響，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性缺陷，妊娠率降低，胚胎著床障礙[15]。GLUT4表達減少降低了對葡萄糖的轉(zhuǎn)運能力，降低了子宮內(nèi)膜細胞糖代謝水平，細胞對葡萄糖的利用能力下降，最終影響子宮內(nèi)膜功能，引起胚胎著床失敗。作為胰島素增敏劑，二甲雙胍可以糾正PCOS患者代謝異常，改善內(nèi)膜IR，提高內(nèi)膜胰島素敏感性，恢復(fù)子宮內(nèi)膜功能，減少子宮內(nèi)膜病變，提高妊娠率。

本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組GLUT4和αvβ3表達比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組GLUT4和αvβ3均高于治療前，且研究組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。這說明，在超聲水平和分子水平均可證實，二甲雙胍可改善子宮內(nèi)膜容受性。研究組患者加用維生素D治療后，GLUT4表達升高，這說明維生素D聯(lián)合二甲雙胍可增強子宮內(nèi)膜代謝水平，增加子宮內(nèi)膜對葡萄糖的利用，有利于子宮內(nèi)膜容受性的增加，有利于胚胎著床。超聲以其可重復(fù)性、直觀、無創(chuàng)及方便的優(yōu)點得到廣泛應(yīng)用，各種生物活性分子表現(xiàn)了較為顯著的時空表達特征，進一步研究從基因水平上的基因標(biāo)志物進一步闡明子宮內(nèi)膜容受性機制，為以后臨床工作提供應(yīng)用方案，為PCOS患者自然流產(chǎn)及不孕治療提供新方案。

綜上所述，對胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征患者采用維生素D聯(lián)合二甲雙胍治療，可改善子宮內(nèi)膜容受性超聲指標(biāo)，增加子宮動脈血流，從生物活性分子水平上改善內(nèi)膜容受性。

參考文獻

[1]曾旺煥，林冰，嚴紅蓮.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017，11（4）：99-101.

[2]陳風(fēng)華，宋元元.二甲雙胍運用于多囊卵巢綜合征促排卵治療中的療效觀察[J].實用婦科內(nèi)分泌雜志，2016，3（3）：86-87.

[3]陳飛，楊琦，包曉燕，等.多囊卵巢綜合征的治療研究進展[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2018，18（3）：178-181.

[4] Cassar S，Misso M L，Hopkins W G，et al.Insulins resistance in polycystic ovary syndrome：a systematic review and metaanalysis of euglycaemic hyperinsulinaemic clamp studies[J].Humman Reproduction，2016，3（1）：2619-2631.

[5] Hayes M G，Urbanek M，Ehrmann D，et al.Genome-wide association of polycystic ovary syndrome implicates alterations in gonadotropin secretion in European ancestry populations[J].Nature Communication，2015，18（6）：7502.

[6]唐文婕，陳旦平，許江虹，等.育腎方聯(lián)合微波治療儀對腎虛型月經(jīng)過少患者子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].河北中醫(yī)，2019，41（12）：1835-1839.

[7]金芬品，鐘興明，韋相才.維生素D與多囊卵巢綜合征關(guān)系的meta分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2015，26（2）：282-283.

[8] Chen C I，Hsu M I，Lin S H，et al.Adiponectin and leptin in overweight/obese and lean women with polycystic ovary syndrome [J].Gynecology Endocrinology，2015，31（4）：264-268.

[9]郭小芳，文希.多囊卵巢綜合征患者血清維生素D水平與肥胖、胰島素抵抗的相關(guān)性分析[J].安徽醫(yī)藥，2016，20（2）：283-286.

[10]孫瑩，梁曉春.維生素D缺乏在胰島素抵抗中的作用及其中藥研究價值[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，12（1）：138-141.

[11] Cappy H，Giacobini P，Pigny P，et al.Low vitamin D3 and high anti-Mullerian hormone serum levels in the polycystic ovary syndrome（PCOS）：Is there a link？[J].Annales Endocrinologie，2016，77（5）：593-599.

[12] Mogili K D，Karuppusami R，Thomas S，et al.Prevalence of vitamin D deficiency in infertile women with polycystic ovarian syndrome and its association with metabolic syndrome-A prospective observational study[J].Health Psychology Open，2018，5（2）：188-195.

[13]李巖.二甲雙胍聯(lián)合維生素D及炔雌醇環(huán)丙孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床價值分析[J/OL].實用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2019，6（15）：4-6.

[14]周琴，安潔.二甲雙胍和維生素D聯(lián)合使用對多囊卵巢綜合征患者代謝的影響[J].中國血液流變學(xué)雜志，2018，28（3）：309-311.

[15]謝平，柳志原，劉孟麗.二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS的療效及對患者排卵情況及子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，38（10）：1144-1146.

（收稿日期：2020-09-29） （本文編輯：張明瀾）