阿司匹林聯(lián)合雷珠單抗治療對糖尿病視網膜病變患者臨床效果及視力水平的影響

孫大量

【摘要】 目的：探討阿司匹林聯(lián)合雷珠單抗治療對糖尿病視網膜病變患者的臨床效果及視力水平的影響。方法：選取2018年10月-2020年8月112例本院的糖尿病視網膜病變患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組56例。對照組應用羥苯磺酸鈣和阿司匹林，研究組在對照組的基礎上加用雷珠單抗。比較兩組治療前后的視力水平、視網膜厚度、Ang-1、Ang-2、VEGF及并發(fā)癥發(fā)生情況。結果：治療前，兩組視力水平和視網膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組視力水平均高于治療前，視網膜厚度低于治療前，且研究組視力水平為（0.55±0.17）高于對照組的（0.38±0.15），視網膜厚度為（304.1±34.1）μm低于對照組的（366.3±31.2）μm，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前，兩組Ang-1、Ang-2、VEGF比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，研究組Ang-1為（13.99±2.57）μg/L高于對照組（10.61±2.36）μg/L，Ang-2、VEGF分別為（4.22±0.93）μg/L、（92.33±22.78）μg/L低于對照組的（5.28±1.04）μg/L、（125.61±25.64）μg/L，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究組并發(fā)癥發(fā)生率為7.1%低于對照組的23.2%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：糖尿病視網膜病變患者聯(lián)合應用阿司匹林和雷珠單抗效果較好，可以改善降低視網膜厚度，改善視力水平和眼底微循環(huán)，提高治療效果，且不良反應少，安全性高。

【關鍵詞】 阿司匹林 雷珠單抗 糖尿病視網膜病變

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Aspirin combined with Ranibizumab and its influence of visual acuity of patients with diabetic retinopathy. Method： A total of 112 patients with diabetic retinopathy in our hospital from October 2018 to August 2020 were selected， and they were divided into control group and study group according to random number table method， 56 cases in each group. The control group was treated with Calcium Dobesilate and Aspirin， the study group was treated with Ranibizumab on the basis of the control group. The visual acuity， retinal thickness， Ang-1， Ang-2， VEGF before and after treatment were compared between two groups， the incidence of complications was compared between two groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in visual acuity and retinal thickness between two groups （P>0.05）; after treatment， the visual acuity of both groups were higher than those before treatment， and the retinal thickness were lower than those before treatment， and the visual acuity of the study group was （0.55±0.17）， which was higher than （0.38±0.15） of the control group， and the retinal thickness was （304.1±34.1） μm， which was lower than （366.3±31.2） μm?of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in Ang-1， Ang-2 and VEGF between two groups （P>0.05）; after treatment， Ang-1 of the study group was （13.99±2.57） μg/L， which was higher than （10.61±2.36） μg/L of the control group， Ang-2 and VEGF were （4.22±0.93） μg/L and （92.33±22.78） μg/L， respectively， which were lower than （5.28±1.04） μg/L?and （125.61±25.64） μg/L of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The complication rate of the study group was 7.1%， which was lower than 23.2% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The application of Aspirin and Ranibizumab in patients with diabetic retinopathy has a good effect， which can improve and reduce retinal thickness， improve visual acuity and fundus microcirculation， and improve the therapeutic effect， with fewer adverse reactions and high safety.

[Key words] Aspirin Ranibizumab Diabetic retinopathy

First-author’s address： The 4th People’s Hospital of Shenyang， Shenyang 110000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.25.016

生活、飲食習慣的改變導致糖尿?。―M）患者越來越多，而糖尿病視網膜病變是糖尿病引發(fā)的一種嚴重的并發(fā)癥，也是導致成年人視力喪失的主要原因[1]。目前，臨床中暫時沒有糖尿病視網膜病變（DR）的發(fā)病機制，也沒有特效的治療方法，因此需要早發(fā)現(xiàn)、早治療用以延緩DR的進展，最大程度保留患者的視力[2]。雷珠單抗可以抑制新生血管，相關研究表明其應用于視網膜缺血性病變中效果較好;阿司匹林對前列腺素的合成有抑制效果，可以鎮(zhèn)痛和解熱，且有研究指出，其具有較好的治療DR的效果[3]。本文主要探討阿司匹林聯(lián)合雷珠單抗治療對糖尿病視網膜病變患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月-2020年8月本院112例糖尿病視網膜病變患者。納入標準：（1）均確診為糖尿病視網膜病變[4];（2）沒有進行過眼部手術;（3）首次發(fā)病;（4）餐后血糖（PBG）>11.1 mmol/L，空腹血糖（FBG）>7 mmol/L。排除標準：（1）有藥物禁忌證;（2）合并血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病[5];（3）合并青光眼，白內障或眼瞼異常;（4）心、肝等重要器官存在嚴重疾患;（5）合并全身性、惡性腫瘤。根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組56例。且獲得倫理委員會準許，患者均知情同意。

1.2 方法 兩組均應用常規(guī)降血糖藥物。對照組同時應用羥苯磺酸鈣片（生產廠家：南京長澳制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20030087，規(guī)格：0.5 g）和復方阿司匹林片（生產廠家：北京中新藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H13022754，規(guī)格：咖啡因35 mg、非那西丁0.15 g、阿司匹林0.22 g），羥苯磺酸鈣，3次/d，500 mg/次;復方阿司匹林片200 mg/d，7 d后藥量降低，為100 mg/d，用藥60 d后觀察效果。研究組同時應用羥苯磺酸鈣質、阿司匹林和雷珠單抗（生產廠家：Novartis Pharma Stein AG，批準文號：注冊證號S20170003，規(guī)格：10 mg/mL）。羥苯磺酸鈣質、阿司匹林用法、用量、廠商、規(guī)格與對照組相同，與此同時給予雷珠單抗注射液，麻醉消毒后，在3.5 mm的鞏膜緣后和表面將破囊針刺入，之后在玻璃體腔中注射雷珠單抗，劑量為1.5 mg，1次/月，之后對針點進行壓迫，同時涂抹地塞米松眼膏。治療60 d后觀察效果。

1.3 觀察指標 （1）比較兩組治療前后的視力水平和視網膜厚度。通過三維光學相干斷層成像儀測量兩組患者的視網膜厚度[6]。（2）比較兩組治療前后的眼底相關微循環(huán)指標變化情況，其中包含Ang-1，Ang-2以及VEGF。抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血5 mL，采用ELISA法進行檢測。（3）比較兩組并發(fā)癥發(fā)生情況。包括眼壓增高，色覺異常，角膜水腫和瞳孔損傷。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 研究組女23例，男33例;年齡43～72歲，平均（56.3±4.1）歲;DR分型：增殖期14例、增殖前期16例、非增殖期26例;DM病程2～13年，平均（6.9±2.3）年。對照組女24例，男32例;年齡43～74歲，平均（57.4±3.9）歲;DR分型：增殖期13例、增殖前期19例、非增殖期24例;DM病程2～14年，平均（7.4±2.6）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;具有可比性。

2.2 兩組治療前后視力水平、視網膜厚度比較 治療前，兩組視力水平和視網膜厚度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組視力水平均高于治療前，視網膜厚度均低于治療前，且研究組視力水平高于對照組，視網膜厚度低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后Ang-1、Ang-2、VEGF變化情況比較 治療前，兩組Ang-1、Ang-2、VEGF比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，研究組Ang-1高于對照組，Ang-2、VEGF均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 研究組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=6.347，P<0.05），見表3。

3 討論

目前，暫時沒有明確的DR發(fā)病機制，也沒有特效的治療方法，只能通過早發(fā)現(xiàn)和治療延緩DR的進展，保留患者的視力[7]。此病的發(fā)生主要有兩部分原因，一部分是全身因素，例如血糖，DM病程;還有一部分是眼部因素，例如屈光和眼壓，其中DM病程和DR的發(fā)展關系密切，是導致DR發(fā)展的主要因素[8]。DM合并高血壓是導致微血管、大血管病變的危險因素，會促使血管內皮硬化和增生，甚至引發(fā)管腔狹窄和鼻塞，導致視網膜缺氧和缺血，促進形成新血管，且有關研究指出，DR的發(fā)展和血壓增高有關[9]。DM病程在5年以內的患者，發(fā)生微血管并發(fā)癥的概率比較低，但5年后是發(fā)病的高峰;DM患者對血糖進行控制，減少波動均會降低發(fā)生DR的風險[10]。DM患者常由于胰島素不足導致代謝異常，影響機體正常的脂肪、葡萄糖代謝，脂質代謝異常會導致血液黏度增加，引發(fā)微循環(huán)障礙，從而促使視網膜的水腫、滲出加重，患者代謝異常會隨著DR的加重而加重[11]。相關研究表明DR患者，其直系親屬發(fā)生DR的概率明顯增高，由此可見DM家族史是引發(fā)DR的危險因素[12]。

近年來，相關研究指出，機體中微量元素的變化也會對DR的發(fā)展造成影響，目前臨床中認為微量元素鎂的降低會對DR的發(fā)展造成影響，由于DM患者需要控制飲食，因此容易鎂缺乏，使代謝紊亂加重，從而導致DR[13]。有研究認為女性DM患者發(fā)生DR的危險因素中包含妊娠。DR的發(fā)病機制有：新血管生成，基底膜增厚（毛細血管），血-視網膜屏障受到破壞，壁周細胞喪失（微血管），無細胞化（毛細血管），微血管瘤生成等，通過電鏡可以發(fā)現(xiàn)DM動物模型、DM患者均存在基底膜增厚的癥狀，且基底膜還會表現(xiàn)為膠原纖維沉積[14]。且有關研究指出，視網膜缺氧、高度血糖均會刺激血管生長因子（VEGF）的表達，從而減少對新生血管的阻滯作用，加速機體中新血管的生成。VEGF可以結合血管中的內皮細胞受體，使其通透性和增殖增加，從而對血-視網膜屏障形成損傷，增加了血管的通透性，導致局部出現(xiàn)水腫，加重缺氧和缺血癥狀，促進新血管生成[15]。有研究表明缺氧和血液黏度增加是引發(fā)VEGF增高的主要原因，因此治療DR的關鍵就是對內皮細胞進行保護，且改善細胞缺氧狀態(tài)和血液黏度[16]。而Ang-1、Ang-2均有調節(jié)血管形成的作用，其中Ang-2可以在缺血性視網膜疾病患者血管增殖膜中表達增加，并能夠和VEGF發(fā)揮協(xié)同抗Ang-1的作用，提高血管內皮結構和功能穩(wěn)定性，減輕血管基底膜及管周細胞限制，促進血管形成，另外Ang-2還可以增加血管內皮細胞對VEGF的敏感性，有利于血管出芽生長。Ang-1可以通過多途徑抑制VEGF的生存，也可以通過抑制視網膜細胞外信號調節(jié)酶的活性，降低白細胞黏附血管內皮細胞的能力，從而使該激酶促進內皮細胞死亡的作用被抑制。同時Ang-1有保護血-視網膜屏障的作用，濃度越高保護效果越好;另外其還可以抑制在體血管的血漿滲漏、下調離體內脾細胞滲透性，對血管內皮細胞有保護作用。本研究結果顯示：治療后，研究組視力水平、Ang-1均高于對照組，視網膜厚度、Ang-2、VEGF均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明聯(lián)合應用阿司匹林和雷珠單抗可以降低機體的VEGF水平，改善眼底微循環(huán)，降低視網膜厚度，提高視力水平。

阿司匹林可以鎮(zhèn)痛解熱，對前列腺素的生成有阻滯作用，其也常用于痛經、頭痛、神經痛、關節(jié)痛、肌肉痛、偏頭痛等中輕度的疼痛中[17]。阿司匹林在高濃度時，對PG合成酶有抑制作用，從而減少PGI2的合成，降低發(fā)生血栓的概率。而且其還可以改變DM患者的血液流動學，降低患者的尿蛋白[18]。其產生原因可能是：阿司匹林可以阻止血小板聚集，抑制凝血酶和低濃度膠原的復合物，改善血液黏度和血流動力學，預防發(fā)生微血管病變。DM患者會降低機體內的前列環(huán)素合成，增強了血管的敏感性，從而加速血小板聚集，因此治療和預防血管病變的關鍵就是抗血小板凝聚[19]。有關研究已證實阿司匹林的抗血小板的效果，其可以阻止二磷酸腺苷（ADP），且具有較強的抗酸性，會在小腸中釋放，不溶解于胃內，具有較高的生物利用度，其可以乙酰化血小板中的前列腺素合成酶，降低TXA2的形成，抑制血小板的聚集，從而有效預防血栓[20]。

雷珠單抗是新型的一種VEGF制劑，可以抑制新血管的生成，加速血管的萎縮，從而改善DR患者的治療效果和臨床癥狀[21]。且其分子片段小，具有較高的滲透性、特異性和親和力，能輕易穿過視網膜到達疾病部位，其不僅可以抑制VEGF的表達，還可以改善手術治療后的出血，已有研究證實，其治療DM性黃斑水腫效果顯著，可以加速滲出和出血的吸收，改善視網膜水腫[22]。其是一種單克隆抗體片段，可以較好地結合VEGF-A，從而抑制新血管的生成[23]。聯(lián)合應用阿司匹林和雷珠單抗治療DR，可以有效降低發(fā)生眼壓增高，色覺異常，角膜水腫以及瞳孔損傷等不良反應，從而有效提高治療效果，具有較高的安全性[24]。本結果還顯示：研究組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明聯(lián)合應用阿司匹林和雷珠單抗不良反應少，安全性高。

綜上所述，糖尿病視網膜病變患者聯(lián)合應用阿司匹林和雷珠單抗效果較好，可以改善降低視網膜厚度，改善視力水平和眼底微循環(huán)，提高治療效果，且不良反應少，安全性高。

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（收稿日期：2020-12-10） （本文編輯：張明瀾）