精神分裂癥血清CCL2水平與認(rèn)知功能的關(guān)系

賈 敏,馬青艷,高成閣,馬現(xiàn)倉,朱 峰,王 崴*

(1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神心理衛(wèi)生科,西安 710000;2西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心;*通訊作者,E-mail:xianwv@sina.com)

精神分裂癥是一種復(fù)雜的全球性疾病,全世界至少有2 800萬人受其影響[1],認(rèn)知缺陷目前被認(rèn)為在精神分裂癥患者中普遍存在,甚至在精神癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)很明顯了[2]。另外免疫炎癥在精神分裂癥發(fā)病中的作用已被多數(shù)研究證實[3],但大部分的這類研究關(guān)注于細(xì)胞因子水平的變化,如多種細(xì)胞因子水平的升高[4-6],對于趨化因子的作用知之甚少,趨化因子2(C-C chemokine ligand 2,CCL2)作為趨化因子家族中的一員,可趨化單核細(xì)胞,調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌平衡、血腦屏障通透性、神經(jīng)發(fā)生、軸突萌發(fā)和延長,還可以發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)樣的調(diào)節(jié)作用,已有研究顯示其可能對精神分裂癥的發(fā)病產(chǎn)生影響[7,8]。因此,本研究為進(jìn)一步探討CCL2在精神分裂癥發(fā)病中的潛在作用,測定精神分裂癥患者血清中CCL2水平,并分析其與認(rèn)知功能之間的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象

病例組為2019年3-12月于我院精神心理衛(wèi)生科住院的急性期精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)中精神分裂癥的診斷,且陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)總分≥60分;②年齡18-50歲;③初中及以上文化程度,能配合完成測試;④總病程小于3年,近3月未服用精神藥物,無感染或抗生素使用史。排除標(biāo)準(zhǔn):①現(xiàn)患軀體性疾病、自身免疫性疾病、活動性感染等;②符合DSM-Ⅳ中其他精神障礙的診斷;③有精神活性物質(zhì)濫用或顱腦外傷史。對照組招募與病例組來自同一地區(qū)的健康志愿者,納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18-50歲;②初中及以上文化程度,能配合完成測試;③近3月未服用精神藥物,無感染或抗生素使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),所有受試者及監(jiān)護(hù)人均已告知本研究目的及內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 量表評估 由1名受過專業(yè)培訓(xùn)的心理測評技師使用MATRICS共識認(rèn)知成套測驗(MATRICS consensus cognitive battery,MCCB)對受試者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估,由1名受過專業(yè)訓(xùn)練的精神科主治醫(yī)師使用PANSS量表進(jìn)行臨床癥狀評估。MCCB量表共包含9項測試,包括評估處理速度的連線測驗(trail making test,TMT)、符號編碼(symbol coding,SC)及語義流暢測驗(category fluency,CF),評估注意性/警覺性的持續(xù)操作測驗(continuous performance test,CPT),評估工作記憶的空間廣度測驗(spatial span,SS),評估言語學(xué)習(xí)和記憶的霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗(hopkins verbal learning test,HVLT-R),評估視覺學(xué)習(xí)和記憶的視覺空間記憶測試(brief visuospatial memory test,BVMT-R),評估推理與問題解決能力的迷宮測驗(mazes),評估社會認(rèn)知的情緒管理測驗(mayer salovey caruso emotional intelligence test,MSCEIT)。由于條件限制,未對受試者進(jìn)行持續(xù)操作測驗評估。

1.2.2 檢測指標(biāo) 采集所有符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者空腹靜脈血約5 ml,于普通干燥管中,靜置離心后取血清約2-3 ml分裝,置于-80 ℃冰箱儲存待檢。采用Luminex液相芯片法對血清中CCL2水平進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計分析

使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。對MCCB測試的粗分進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)分-T分轉(zhuǎn)換。計數(shù)資料分析應(yīng)用卡方檢驗,符合正態(tài)性及方差齊性的變量應(yīng)用兩獨立樣本t檢驗,不符合的變量應(yīng)用非參數(shù)檢驗。應(yīng)用Spearman分析進(jìn)行相關(guān)性檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

病例組共納入樣本50例,男27例,女23例;對照組共納入樣本52例,男30例,女22例。兩組的性別、吸煙狀況、年齡、受教育程度及體質(zhì)量數(shù)(body mass index,BMI)等一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

表1 病例組與對照組一般資料情況分析

2.2 血清CCL2水平

病例組血清中CCL2水平明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[(340.04±141.29)pg/mlvs(220.11±75.42)pg/ml,P<0.01]。

2.3 認(rèn)知功能

病例組MCCB測驗中TMT、SC、HVLT-R、SS、Mazes、BVMT-R、CF及MSCEIT的評分均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,見表2)。

表2 病例組與對照組MCCB標(biāo)準(zhǔn)分比較

2.4 血清CCL2與認(rèn)知功能的相關(guān)性

病例組血清CCL2水平與SC評分(r=0.39,P<0.05,見圖1)及SS評分(r=0.33,P<0.05,見圖2)呈正相關(guān)。

圖1 病例組血清CCL2與SC的相關(guān)性

圖2 病例組血清CCL2與SS的相關(guān)性

3 討論

免疫炎癥反應(yīng)在精神分裂癥病理生理中的作用已經(jīng)被越來越多的研究證實,精神分裂癥患者外周血和腦脊液中發(fā)現(xiàn)致炎細(xì)胞因子及其受體水平異常,提示存在免疫激活[9-11]。CCL2是一種調(diào)節(jié)單核細(xì)胞遷移的趨化因子,具有經(jīng)典的趨化功能,可以介導(dǎo)免疫反應(yīng)[12],還可能參與許多精神疾病的神經(jīng)生物學(xué)過程[7]。本研究檢測了精神分裂癥患者血清中CCL2水平,發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清中CCL2水平均較健康對照組顯著升高。目前關(guān)于精神分裂癥患者血清趨化因子的研究還相對較少,一項持續(xù)5年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性精神分裂癥患者血清中CCL2水平較健康人明顯升高,但并未發(fā)現(xiàn)CCL2水平變化與癥狀之間存在相關(guān)性[13,14]。在一項關(guān)于退伍軍人的研究中發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者血清中多種細(xì)胞因子水平均有不同程度升高,包括CCL2水平,并且與患者的癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。Reale等[16]用脂多糖刺激精神分裂癥患者和健康對照外周血中的單核細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者CCL2分泌明顯增加,表明精神分裂癥患者存在單核細(xì)胞的激活。另外,關(guān)于抑郁癥和雙相情感障礙的研究中也發(fā)現(xiàn)CCL2有不同程度水平的升高[17,18],且發(fā)現(xiàn)在雙相情感障礙患者的后代中,單核細(xì)胞分離的CCL2 mRNA的表達(dá)增加[19]。以上證據(jù)表明CCL2可能參與了多種精神障礙的病理生理過程,其中的關(guān)聯(lián)作用值得進(jìn)一步研究。我們的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清中CCL2水平較健康對照顯著升高,也進(jìn)一步證實了精神分裂癥的免疫假說。

目前無論是動物實驗還是人群研究均已有大量的證據(jù)表明精神分裂癥存在明顯的認(rèn)知功能損害[20,21],本研究也對精神分裂癥患者的認(rèn)知功能進(jìn)行了評估,由于持續(xù)操作測驗需要在電腦上進(jìn)行評估,且耗時較長,急性期精神分裂癥患者不能配合此項測試,因此本研究未對受試者進(jìn)行持續(xù)操作測驗評估,但發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者M(jìn)CCB其他項目評分均較對照組顯著降低,進(jìn)一步驗證了精神分裂癥患者存在明顯的認(rèn)知缺陷。同時我們還發(fā)現(xiàn)血清CCL2水平與患者認(rèn)知功能中SC和SS的評分呈正相關(guān)。早期的一些證據(jù)表明,輕度認(rèn)知功能損害(mild cognitive impairment,MCI)患者CCL2趨化因子系統(tǒng)被破壞,與對照相比,MCI患者血清和腦脊液中CCL2均升高,并且這些患者的外周血單核細(xì)胞中CCL2 mRNA表達(dá)增加[22-24]。在早期的阿爾茲海默患者中,CCL2水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān),而重度阿爾茲海默病人的簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評分卻與CCL2水平呈負(fù)相關(guān)[22],提示神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的進(jìn)展與免疫反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)艾滋病腦病患者認(rèn)知功能的下降與CCL2的基因表型有關(guān),CCL2可以明顯提高艾滋病患者轉(zhuǎn)化為癡呆的速度[25]。在動物實驗中發(fā)現(xiàn),抑制CCL2的表達(dá)可以改善小鼠的認(rèn)知功能,這種改善作用可能是通過減少小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,減輕淀粉樣蛋白的沉積而引起的[26]。最新的研究認(rèn)為精神分裂癥也是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,因此我們推測精神分裂癥可能存在與阿爾茲海默癥、MCI等神經(jīng)退行性疾病相似的中樞免疫炎癥反應(yīng),且這種神經(jīng)元的損傷在疾病的不同時期及不同嚴(yán)重程度的患者中存在差異。長期以來精神分裂癥也被稱之為早老性癡呆,其長期慢性化的病程會導(dǎo)致腦萎縮的發(fā)生,和阿爾茲海默癥有著類似的神經(jīng)影像學(xué)改變,本研究發(fā)現(xiàn)的CCL2水平變化與精神分裂癥患者認(rèn)知功能的相關(guān)性與重度阿爾茲海默癥有著相同的表現(xiàn),也進(jìn)一步推測精神分裂癥患者可能存在類似于阿爾茲海默癥的持續(xù)性漸進(jìn)性認(rèn)知功能損害。

綜上所述,精神分裂癥患者血清中CCL2水平明顯高于健康對照組,提示精神分裂癥患者存在明顯的免疫功能異常,精神分裂癥患者的認(rèn)知功能缺陷可能與這種免疫功能的異常相關(guān)。