影響術(shù)后接受替莫唑胺聯(lián)合放療治療的腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素分析

楊娜，翟蒙蒙，張敏，李志剛

（1.中牟縣中醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 中牟 451450；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 急診科，河南 鄭州 450004；3.中牟縣人民醫(yī)院 藥劑科，河南 中牟 451450；4.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 腫瘤科，河南 鄭州 450004）

腦膠質(zhì)瘤（Glioblastoma）是腦內(nèi)最常見的腫瘤，占所有腦腫瘤的41%～44.6%。我國每年新發(fā)病例大約5 萬［1］。作為腦膠質(zhì)瘤患者主要治療手段的手術(shù)治療由于受到腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的浸潤性生長而使得治療效果有限［2］。除手術(shù)治療外，放療也是是高級別Glioblastoma 患者的常規(guī)治療手段，目前54～60 Gy，1.8～2.0 Gy/次的放療方式仍然是高級別Glioblastoma 的標(biāo)準(zhǔn)方案［3-4］。由于常規(guī)化療藥物無法透過血腦屏障，因此在Glioblastoma 治療中發(fā)揮的作用甚微。然而，替莫唑胺（temozolomide,TMZ）由于特殊的生理機(jī)制可以和放療聯(lián)用，從而發(fā)揮協(xié)同增敏作用［5］。因此，目前替莫唑胺聯(lián)合放療已被廣泛用于術(shù)后腦膠質(zhì)瘤患者的輔助治療。歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）開展的一項(xiàng)Ⅲ期對照多中心研究提示替莫唑胺聯(lián)合放療可明顯改善患者預(yù)后［6］。然而在該方案目前在臨床應(yīng)用過程中尚存在較大的個(gè)體差異，有較多的風(fēng)險(xiǎn)因素影響該方案的療效和預(yù)后［7-8］。

因此，本研究旨在探討影響術(shù)后接受替莫唑胺聯(lián)合放療治療的腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，為臨床患者治療提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

設(shè)計(jì)為回顧性分析，本研究從2010 年1 月至2018 年6 月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科和腦外科收集符合入排標(biāo)準(zhǔn)的Glioblastoma 患者。具體的入組標(biāo)準(zhǔn)為：①組織學(xué)確診為高級別的膠質(zhì)瘤且接受了手術(shù)切除治療；②年齡≥18 歲；③東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～2 分；④肝腎功能和血常規(guī)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①伴隨嚴(yán)重疾病或其他惡性腫瘤的患者；②未接受術(shù)后替莫唑胺聯(lián)合放療治療方案的患者。本研究主要探討影響預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.2 治療方案及隨訪情況

放療方案：在患者接受手術(shù)切除治療后六周之內(nèi)實(shí)施替莫唑胺聯(lián)合放療的治療方案，結(jié)合患者情況給予總計(jì)54 Gy 或者60 Gy 的放射劑量，30次分割，每日一次，每周前5 d，共計(jì)6 周。替莫唑胺用法用量：同步放療期間，和化療同一天開始，75 mg/m2每天，共計(jì)42 d。同步放化療結(jié)束后4 周，患者接受6 個(gè)周期的替莫唑胺單藥輔助化療，第一個(gè)周期150 mg/m2，隨后每個(gè)周期200 mg/m2，第1～5 天，28 d 一個(gè)周期。治療過程中根據(jù)患者的耐受情況調(diào)整替莫唑胺的治療周期。

根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估。根據(jù)患者的病案號進(jìn)入醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)收集患者基本信息和治療情況。第一階段隨訪主要在患者住院時(shí)接受輔助治療期間進(jìn)行，此時(shí)可以明確地記錄患者的疾病進(jìn)展或死亡的日期。第二階段隨訪主要通過電話隨訪評估患者的預(yù)后生存情況。每3個(gè)月隨訪一次，重點(diǎn)詢問患者的疾病進(jìn)展和生存狀態(tài)，當(dāng)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡時(shí)必須由2 名以上研究成員確認(rèn)方可確認(rèn)為疾病進(jìn)展或死亡事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究當(dāng)中所有的變量均采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行。通過Status14.0 軟件繪制Kaplan-Meier 曲線展示患者PFS 和OS 的數(shù)據(jù)。PFS 定義為從患者接受手術(shù)切除治療的時(shí)間到患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或者死亡的時(shí)間。OS 為從接受手術(shù)切除治療的時(shí)間到患者出現(xiàn)死亡的時(shí)間。多變量分析時(shí)，對OS 的多變量分析構(gòu)建Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線臨床資料

納入研究的175 例腦膠質(zhì)瘤患者的基線臨床資料，見表1。

表1 175 例腦膠質(zhì)瘤患者的基線臨床資料

2.2 生存分析

研究隨訪的截止日期是2019 年12 月，納入研究的175 例Glioblastoma 患者的中位隨訪時(shí)間為16.5 個(gè)月，隨訪時(shí)間范圍為0.9～40 個(gè)月。無進(jìn)展生存期分析當(dāng)中，結(jié)果如圖1 所示，175 例患者的中位PFS 為6.4 個(gè)月（95%CI：5.62～7.18）。總生存期分析結(jié)果同樣如圖1 所示，175 例患者的中位OS 為13.6 個(gè)月（95%CI：11.08～16.12）。此外，本研究針對OS 構(gòu)建了Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型從而分析影響患者預(yù)后的各種風(fēng)險(xiǎn)因素。把既往研究表明會(huì)影響OS 的風(fēng)險(xiǎn)因素如年齡，性別，ECOG 評分（1～2 分為一組），WHO 分級以及放療劑量納入該模型。經(jīng)過多變量校正后結(jié)果如表2 所示，在Cox模型當(dāng)中經(jīng)過校正對OS 具有獨(dú)立影響意義的風(fēng)險(xiǎn)因素有年齡、ECOG 評分、WHO 分級和手術(shù)范圍。

2.3 安全性分析

根據(jù)記錄175 例患者中有99 例發(fā)生了不良反應(yīng)（56.6%），其中肝腎毒性18 例（10.3%）、骨髓造血抑制23 例（13.1%） 和胃腸道反應(yīng)58 例（33.1%）。結(jié)合常見不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，均為三級以下不良反應(yīng)。不良反應(yīng)總體安全可控。

圖1 175 例術(shù)后接受替莫唑胺聯(lián)合放療治療的腦膠質(zhì)瘤患者的無進(jìn)展生存期和總生存期的Kaplan-Meier 生存曲線

表2 影響OS 的基線臨床資料的多變量Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型

3 討論

腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞由于浸潤性生長且伴有明顯的組織水腫，具有高復(fù)發(fā)率和致死率的特點(diǎn)，因此預(yù)后較差［9］。目前腦膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)為主并輔以同步放化療，近幾年來以TMZ 為主的輔助性化療方案受到越來越多的關(guān)注，在延長患者生存時(shí)間、提高治愈率方面有著顯著的效果［10］。

研究結(jié)果表明最大安全切緣的手術(shù)切除可以進(jìn)一步明確診斷，改善神經(jīng)功能癥狀并為術(shù)后輔助放化療提供有利條件［11］。另外也有大量的證據(jù)表明術(shù)后同步放化療無論對于低級別還是高級別腦膠質(zhì)瘤患者具有明顯的生存獲益［10］。然而術(shù)后腦膠質(zhì)瘤患者接受同步放化療在臨床治療結(jié)果和預(yù)后上也有較大的個(gè)體差異，明確影響術(shù)后放化療的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素有助于提高臨床治療腦膠質(zhì)瘤的整體療效。

本研究回顧性分析了175 例接受替莫唑胺聯(lián)合化療治療的術(shù)后腦膠質(zhì)瘤患者，中位PFS 為6.4個(gè)月，中位OS 為13.6 個(gè)月。腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差，雖然手術(shù)切除和術(shù)后放療、化療可延緩腫瘤進(jìn)展，但總體治愈率仍較低，復(fù)發(fā)率較高，這與我們的研究結(jié)果一致，中位生存時(shí)間約為1 年左右。既往吳鵬昌等的回顧性分析納入了78 例接受三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺的術(shù)后腦膠質(zhì)瘤患者，結(jié)果提示中位OS 為15 個(gè)月［12］。高于本研究的13.6 個(gè)月，可能原因是由于放射治療方式的不同導(dǎo)致了患者在預(yù)后上的差異。此外，WANG 等同樣回顧性地分析了影響腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的因素，研究結(jié)果表明接受替莫唑胺聯(lián)合放療的患者的PFS 和OS 和本研究的結(jié)果基本一致。此外，他們的研究還表明患者的年齡，腫瘤分級，部分切除的手術(shù)方式以及患者的體質(zhì)狀態(tài)評分都是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素［2］。這些結(jié)果和本研究的Cox分析結(jié)果基本一致。類似地，既往多項(xiàng)研究表明，較多的基線臨床資料介導(dǎo)了腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，但影響程度仍不清晰［13］。本研究通過多變量的Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、ECOG 評分、病理分級和手術(shù)切除程度與患者的預(yù)后有直接關(guān)系。高級別腫瘤的侵襲增長高于低級別膠質(zhì)瘤，提示腫瘤分級是重要的預(yù)后因素［14］。本研究結(jié)果同樣提示Ⅳ級膠質(zhì)瘤的預(yù)后要比Ⅲ級的差。既往研究結(jié)果表明腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)原則為最大范圍安全切除，全部切除的患者預(yù)后獲益大于活檢或部分切除的患者［15］，這也和本研究結(jié)果保持一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者年齡＜58 歲，ECOG 評分為0 分時(shí)有著較好的預(yù)后，這與之前的研究結(jié)果中KPS＞70 的患者中位生存時(shí)間長于KPS＜70 的患者保持一致［16］。因此，全面評估各種因素才能對患者的預(yù)后做出更精準(zhǔn)的評估從而采取不同的治療策略。

綜上所述，TMZ 聯(lián)合放療能為術(shù)后腦膠質(zhì)瘤患者帶來生存獲益，改善患者的生存質(zhì)量，且安全性可控。當(dāng)然本研究也存在部分局限性，研究設(shè)計(jì)為回顧性研究，數(shù)據(jù)完全基于醫(yī)療記錄，會(huì)產(chǎn)生一些無法避免的偏倚。不過本研究的結(jié)果為臨床上全面評估患者的預(yù)后提供了參考。當(dāng)然，這些風(fēng)險(xiǎn)因素對預(yù)后的影響尚需要大樣本前瞻性研究的進(jìn)一步探討。