雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床分析

陳苗苗，羅寰，傅銀銀，胡斌

1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北張家口075000；2.上海市第二人民醫(yī)院骨科，上海200010

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、自身免疫系統(tǒng)的疾病，臨床特征以侵蝕性、對稱性關(guān)節(jié)炎為主，好發(fā)于中老年患者[1]。有研究顯示，60 歲以上人群中RA 發(fā)生比例達(dá)10～33%，其中65 歲后達(dá)到第2 發(fā)病高峰期[2]。其病因病機(jī)尚未完全闡明，但多認(rèn)為由免疫反應(yīng)介導(dǎo)、免疫細(xì)胞的異?；罨头只?、免疫應(yīng)答的異常激活等機(jī)制有關(guān)，也直接導(dǎo)致患者炎性細(xì)胞因子分泌異常[3]。其發(fā)病時會逐漸出現(xiàn)骨破壞，甚者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞致勞動力喪失，喪失生活自理能力，給家庭及社會帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。因此，如何控制與平衡老年RA 患者炎性細(xì)胞因子的分泌成為控制RA 進(jìn)展的重要靶點。目前臨床中多以非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑治療為主，已有大量基礎(chǔ)和臨床研究證實其有效性[4]。但長期服用會導(dǎo)致胃腸、肝膽等不良反應(yīng)。因此選取適當(dāng)?shù)闹委煼桨甘窍乱徊窖芯恐攸c。本科室在查閱大量資料下并結(jié)合臨床經(jīng)驗，通過研究采用雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤對老年RA 的血清炎癥指標(biāo)和臨床癥狀的影響，為治療RA提供方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年11月-2020年11月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院住院治療的100 例老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床資料，根據(jù)不同的治療方法分為試驗組（=50）和對照組（=50）。試驗組男性28 例，女性22 例；年齡63～85 歲，平均年齡（72.5±4.9）歲；病程3～52 個月，平均病程（24.2±4.3）個月；平均關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（13.5±3.1）個，平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（12.8±3.2）個；對照組男性27 例，女性23 例；年齡63～87 歲，平均年齡（73.4±5.3）歲；病程4～55 個月，平均病程（25.3±5.1）個月；平均關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（12.3±3.2）個，平均關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（12.6±2.7）個。2 組患者一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2009年美國風(fēng)濕病協(xié)會(American College of Rheumatology,ACR)與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism, EULAR) 共同制定了RA 新分類標(biāo)準(zhǔn)[5-6]；（2）處于炎性活動期，男性血沉>25 mm/h，女性血沉>30mm/h；（3）期間未接受任何治療；（4）年齡≥60 歲。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、腎、肝等及腫瘤疾?。唬?）四肢關(guān)節(jié)出現(xiàn)骨折史；（3）對甲氨蝶呤和雙醋瑞因出現(xiàn)藥物過敏者。具備上述任意1個標(biāo)準(zhǔn)的病例不納入本研究。

1.3 治療方法 對照組患者口服甲氨蝶呤（上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020644），10 mg/次，1 次/周。試驗組患者在與對照組相同的治療基礎(chǔ)上加用雙醋瑞因膠囊（昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150097），50 mg/次，1 次/d，若無不良反應(yīng)，改為50 mg/次，2 次/d。2 組患者療程均為12 周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 評估血清白細(xì)胞介素-1 (IL-1) 和轉(zhuǎn)化生長因子-（TGF- ）水平[7]治療前后于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取每位患者的靜脈血5 mL，離心后留取上清液分裝于管中，-80℃保存?zhèn)錂z, 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法[8]檢測患者血清中IL-1 和TGF- 水平。

1.4.2 評估紅細(xì)胞沉降率(ESR) 和類風(fēng)濕因子(RF)水平[9]治療前后于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取每位患者的靜脈血5 mL，采用全自動分析儀檢測ESR和RF水平。

1.4.3 臨床癥狀 觀察并記錄治療前后每位患者關(guān)節(jié)腫脹及壓痛個數(shù)，以及晨僵持續(xù)時間。

1.4.4 關(guān)節(jié)功能分級 評估并記錄每位患者關(guān)節(jié)功能[10]，1 級：關(guān)節(jié)功能良好，日常生活未受影響；2 級：日常生活受影響，有生活自理能力；3 級：日常生活受明顯影響，存在一定生活自理能力；4 級：勞動能力完全喪失，無生活自理能力。

1.4.5 不良反應(yīng) 觀察并記錄患者服藥后的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示計量資料，經(jīng)正態(tài)性檢驗與方差齊性檢驗后，正態(tài)分布且方差齊性的計量資料，2 組間比較行獨立樣本 檢驗，組內(nèi)比較用配對樣本 檢驗。以例數(shù)和百分率表示計數(shù)資料，采用2檢驗。＜0.05 表示數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后 2 組患者的血清IL-1 和TGF- 水平比較患者的血清IL-1 和TGF- 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）；治療后2 組IL-1 較同組治療前明顯下降（＜0.05），TGF- 較同組治療前明顯上升（＜0.05），且試驗組IL-1 較對照組顯著降低（＜0.05），TGF-較對照組顯著上升（＜0.05）。見表1。

2.2 治療前后 2 組患者ESR 和RF 水平比較患者血ESR 和RF 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）；治療后2 組ESR 和RF 水平較同組治療前明顯下降（＜0.05），且試驗組ESR 和RF 水平較對照組顯著下降（＜0.05）。見表2。

2.3 治療前后2 組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)個數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)及晨僵時間比較 治療前2 組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)個數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)及晨僵時間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）；治療后2 組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)個數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)及晨僵時間較治療前明顯減少（＜0.05），且試驗組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)個數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)及晨僵時間較對照組顯著減少（＜0.05）。見表3。

表1 治療前后2 組患者的血清IL-1 和TGF- 水平比較

表2 治療前后2 組患者的血ESR 和RF 水平比較

表3 治療前后2 組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)個數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛個數(shù)及晨僵時間比較

2.4 2 組關(guān)節(jié)功能分級比較 治療后2 組治療關(guān)節(jié)功能分級差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.158）。見表4。

表4 治療后2 組治療關(guān)節(jié)功能分級比較[例（%）]

2.5 2 組不良反應(yīng)比較 治療期間，2 組患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。試驗組胃腸道不適感2 例，轉(zhuǎn)氨酶升高1 例；對照組胃腸道不適感1 例，轉(zhuǎn)氨酶升高1 例。2 組不良反應(yīng)均屬輕度癥狀，對癥處理后均得到好轉(zhuǎn)，整個療程不受影響。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05）。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作為常見臨床全身性自身免疫疾病，是一類外周關(guān)節(jié)特異性炎癥疾病。其好發(fā)于老年人群，據(jù)有關(guān)報道在老年人群中RA 發(fā)生比例達(dá)10%～33%[2]。其臨床癥狀好發(fā)于四肢小關(guān)節(jié)處，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉疼痛或紅腫，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、骨骼肌萎縮等癥狀，甚至影響關(guān)節(jié)活動能力，造成生活不能自理。同時，部分患者伴有心肌炎、心包炎等疾病，給患者日常生活產(chǎn)生重大影響，稍有不慎亦會帶來生命危險[11]。因此，給患者及家庭帶來了巨大的生活和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前老年RA 發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多認(rèn)為與免疫反應(yīng)介導(dǎo)、免疫細(xì)胞的異?；罨头只?、免疫應(yīng)答的異常激活等機(jī)制有關(guān)。其中，作為重點機(jī)制為免疫異常激活，其激活易致炎性因子分泌，與自身抗原的持續(xù)性刺激產(chǎn)生自身免疫系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致T、B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子分泌失衡，諸如IL-1、IL-6、INF- 等，是機(jī)體內(nèi)慢性炎癥持續(xù)性存在的主要原因。RA 患者T、B 淋巴細(xì)胞的炎性因子分泌是對機(jī)體的直接刺激，是影響RA 預(yù)后的重要因素[12-13]。

目前治療方案主要分為藥物治療和非藥物康復(fù)治療。其中藥物治療作為首選治療，主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs），糖皮質(zhì)激素，抗風(fēng)濕藥及生物制劑等藥物[14]。其中NSAIDs 類藥物是作為老年RA 的一線用藥，適用于急性期緩解關(guān)節(jié)疼痛。糖皮質(zhì)激素亦作為老年RA 的一線用藥，可與抗風(fēng)濕藥聯(lián)用，控制RA 進(jìn)展和控制疼痛。但上述西藥受限于多數(shù)老年患者既往基礎(chǔ)疾病較多，長期服用上述西藥易造成消化道出血、不良心血管事件等風(fēng)險因素。因此，應(yīng)仔細(xì)審視藥物使用，減少藥物帶來的不良反應(yīng)。

目前，聯(lián)合用藥已成為臨床中控制RA 的發(fā)生發(fā)展最有效的治療方案。其中甲氨蝶呤作為自1990年以來的一線的緩解病癥抗風(fēng)濕藥物，該藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸類似，藥理機(jī)制在于降低葉酸還原酶與甲酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，控制脫氧核糖核酸的合成，以達(dá)到抑制炎性效用的目的，從而緩解癥狀體征。大量臨床研究表明其具有耐受性好、療效高、安全性強等優(yōu)點，適用RA 各種疾病活動度和分期[15]。但其起效較慢，長期服用易導(dǎo)致消化道、肝臟功能損害等不良反應(yīng)，因此國內(nèi)外學(xué)者倡議在此基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥控制RA 的癥狀和發(fā)展，如聯(lián)合NASIAs 控制疼痛，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素控制RA 發(fā)展等。雙醋瑞因作為新一代抗風(fēng)濕藥，已在臨床中廣泛使用，其活性代謝產(chǎn)物大黃酸可作為IL-1 抑制劑，特別作為（？）的抑制劑，可有效抑制炎性因子的分泌。同時可提高TGF- 1 和TGF- 2 表達(dá)，TGF- 作為公認(rèn)的抑炎因子，有著顯著抑制炎性因子分泌的功能，從而具有減輕關(guān)節(jié)疼痛、抗炎及退熱作用[16]?；诖?，本課題采取雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤，2 種藥物可形成互補，通過對老年RA 患者的血清指標(biāo)及臨床癥狀的研究，可為日后進(jìn)一步研究提供新的客觀證據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤可使炎性細(xì)胞因子IL-1 得以明顯下降，TGF- 得以明顯上升，說明雙醋瑞因可有效抑制T、B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子，同時提高了抑炎因子表達(dá)水平，兩者共同作用下使機(jī)體免疫系統(tǒng)得以重新調(diào)節(jié)。另外，從關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵時間來看，炎性細(xì)胞因子水平的下降也產(chǎn)生緩解關(guān)節(jié)疼痛和消腫的作用。另外，RF 相關(guān)指標(biāo)ESR、RA 也得以明顯下降，說明受損的自身免疫系統(tǒng)恢復(fù)，使機(jī)體處于正常平衡狀態(tài)。但從關(guān)節(jié)功能分級上看，雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤雖有控制炎性因子分泌作用，但尚未達(dá)到能恢復(fù)已損害關(guān)節(jié)功能的作用，關(guān)節(jié)功能改善不明顯[17]。

綜上，雙醋瑞因聯(lián)合甲氨蝶呤可有效的降低炎性指標(biāo)，恢復(fù)自身免疫系統(tǒng)平衡，減少關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及減少晨僵時間的作用，但關(guān)節(jié)功能尚未有明顯的改善。因此，下一步研究重點應(yīng)在此基礎(chǔ)上如何修復(fù)受損的關(guān)節(jié)功能。此外，受限于經(jīng)費和人力等原因，兩者聯(lián)合作用的藥理學(xué)還未做進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究實驗。因此，下一步重點應(yīng)著重對此方案進(jìn)行基礎(chǔ)實驗研究，以期為此方案提供更有力的客觀證據(jù)。