利伐沙班在高齡非瓣膜性心房顫動患者中的安全性評價

張雁，沈竹夏，袁媛，郭瑛，王駿，孫育民

上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院，復旦大學附屬華山醫(yī)院靜安分院心血管內(nèi)科，上海200040

心房顫動（房顫）顯著增加缺血性腦卒中的發(fā)生風險，國內(nèi)外指南一致推薦所有房顫患者進行血栓栓塞風險評估，篩選抗凝適應證者進行抗凝治療[1-2]。然而維生素K依賴性口服抗凝劑的高出血并發(fā)癥導致房顫患者的實際抗凝治療率低下。近年來，隨著對房顫抗凝認識的不斷提升以及非維生素K依賴性口服抗凝劑（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOAC）進入國內(nèi)市場[3]，抗凝治療率得到了明顯提高。利伐沙班是一種NOAC，其藥理機制主要是通過阻斷Xa 因子活性位點發(fā)揮抗凝作用。研究顯示，利伐沙班治療缺血性卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞的療效與傳統(tǒng)口服抗凝劑華法林不相上下，且顱內(nèi)出血和致死性出血并發(fā)癥發(fā)生率低于華法林[4]。然而，國內(nèi)80 歲及以上高齡房顫患者應用NOAC 的安全性資料仍較少，本文擬回顧服用利伐沙班的老年非瓣膜性房顫患者相關臨床資料，評估其安全性，旨在為高齡房顫患者的抗凝決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2019年3月復旦大學附屬靜安區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科門診或病房服用利伐沙班（拜耳公司，國藥準字J20180076，10 mg/粒）的患者。納入標準：（1）非瓣膜性房顫；（2）年齡≥60歲；（3）不存在利伐沙班抗凝禁忌證。排除標準：（1）有出血病史；（2）血壓未控制在160/100 mmHg 以下；（3）不能進行門診或電話隨訪者。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS18.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標準差或中位數(shù)（Q1，Q3）表示，組間比較采用成組 檢驗或非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用檢驗或Fisher 精確檢驗，＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料及隨訪 共計入選160 例老年患者，其中男性54 例、女性106 例。年齡61～95 歲，平均（80.2±7.0）歲，90 歲及以上患者10 例。低齡組年齡61～79 歲，平均（72.6±5.3）歲；高齡組年齡80～95歲，平均（84.3±3.5）歲。陣發(fā)性房顫70 例（43.75%），合并冠心病12 例、高血壓98 例、糖尿病50 例、慢性腎功能不全16 例、慢性心力衰竭40 例，38 例（23.75%）因既往腦梗死病史進行抗凝二級預防治療。CHA2DS2-VASc 評分中位數(shù)為4，HAS-BLED 評分中位數(shù)為1。高齡組糖尿?。?5.00%42.68%，=0.020）和二級預防（15.38%39.29%，=0.001）比例低于低齡組，其余臨床基線資料差異無統(tǒng)計學意義（>0.05）。

中位隨訪7 個月，共4 例（2.50%）發(fā)生出血相關并發(fā)癥，均出現(xiàn)在高齡組，分別為痔瘡大出血1 例（87 歲，女，出血后未繼續(xù)抗栓治療）、輕度咯血1 例（85 歲，女，曾有支氣管擴張史，出血后利伐沙班劑量從10 mg/d 減至5 mg/d，減量后未再出現(xiàn)咯血）、皮膚明顯瘀斑2 例（83 歲，女，出血后利伐沙班劑量從15 mg/d 減至10 mg/d，瘀斑程度明顯減輕；86 歲，男，出血后利伐沙班劑量從15 mg/d 減至7.5 mg/d，瘀斑程度明顯減輕）。2 組出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（=0.298）。低齡組出現(xiàn)腦梗死1 例，患者平時服用利伐沙班15 mg/d，自行停藥3 d 后出現(xiàn)急性腦梗死。高齡組出現(xiàn)腦梗死1 例，為合并冠心病、支架植入術后患者。三聯(lián)抗栓治療，利伐沙班2.5 mg，2 次/d，支架植入術后反復腦梗死2 次，第2 次腦梗死后死亡。此外，高齡組隨訪期間猝死1 例，為同時存在皮膚瘀斑的86 歲男性患者，合并主動脈瓣狹窄、高血壓、慢性心力衰竭、喉癌氣管切開術后，死亡原因推測為心臟性猝死。見表1。

2.2 2 組利伐沙班劑量比較 所有患者平均利伐沙班劑量為10 mg/d，其中36 例（22.50%）利伐沙班服用劑量15 mg/d，118 例（73.75%）利伐沙班服用劑量10 mg/d。2 組服用10 mg/d 和15 mg/d 者比例差異無統(tǒng)計學意義（100%94.23%，=0.092）。高齡組應用利伐沙班10 mg/d 多于低齡組（78.85%64.29%，=0.046）。2 例服用5 mg/d 者為聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷進行三聯(lián)抗栓治療，2 例服用7.5mg/d 者為體重35 kg 和40 kg 的女性患者。見表2。

3 討論

本次回顧性研究顯示，≥60 歲老年非瓣膜性房顫患者利伐沙班的服用劑量多為10mg/d和15mg/d，≥80歲的高齡老人應用劑量多為10 mg/d，低齡組和高齡組的出血并發(fā)癥發(fā)生率相似。

抗凝治療是預防房顫患者血栓栓塞的重要措施。傳統(tǒng)抗凝藥物華法林屬于雙香豆素類，主要通過抑制維生素K 依賴性凝血因子Ⅱ、VII、IX 及X 的合成達到抗凝的作用，盡管華法林價格低廉，但其安全治療窗窄，INR 需控制在2～3 之間，而食物和藥物又易影響INR 波動，需定期監(jiān)測INR，因此臨床應用受限。利伐沙班可以選擇性阻斷Xa 因子的活性位點，阻斷內(nèi)源性和外源性凝血途徑，無需監(jiān)測凝血指標。對于成年非瓣膜性房顫患者，推薦標準劑量為20 mg/d（同時也是最大劑量），對于低體重和>75 歲的高齡患者，可以酌情使用15 mg/d。在東亞的隊列中，利伐沙班和華法林的卒中或外周動脈栓塞發(fā)生率分別為2.6%和3.4%，而非東亞組的發(fā)生率分別為2.1%和2.4%，說明東亞人群均較非東亞人群更易發(fā)生缺血性并發(fā)癥，同時利伐沙班減少了缺血性事件的發(fā)生[5]。在安全性方面，利伐沙班也減少了與華法林相關的重要器官出血和顱內(nèi)出血事件，其重要器官出血年發(fā)生率為0.7%2.6%，風險比（hazard ratio, HR）為0.28，95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）為0.10～0.75；顱內(nèi)出血年發(fā)生率為0.6%2.5%，為0.24，95%為0.08～0.78[5]。在日本的研究中，華法林組和利伐沙班組（15 mg/d）顱內(nèi)出血比例分別為0.8%和1.6%[6]，可見在東亞人群中使用利伐沙班較華法林在減少抗凝劑相關的嚴重出血事件方面更具優(yōu)勢。

表1 2 組基線資料及隨訪比較

Hylek 等[7]研究表明，≥80 歲的高齡患者服用華法林的累計年主要出血事件發(fā)生率高達13.1%，高于＜80 歲患者的4.7%。然而，高齡患者恰恰是卒中高危人群，故對于高齡患者需權衡利弊，慎重選擇華法林抗凝。有學者分析了臺灣健保數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，對于>90歲的高齡老人華法林可降低缺血性卒中風險，而NOAC 較華法林能明顯降低68%的顱內(nèi)出血發(fā)生風險（0.42%/年1.63%/年=0.32，95%：0.10～0.97），提示對于高齡老人NOAC 不失為優(yōu)選[8]。本組病例服用利伐沙班的出血并發(fā)癥發(fā)生率為2.50%，低于既往文獻報道中華法林的出血發(fā)生率[9]，且未發(fā)生顱內(nèi)和消化道嚴重出血。

在亞洲和非亞洲地區(qū)，低劑量的NOACs（達比加群110 mg，2 次/d；利伐沙班15 mg，1 次/d；依度沙班30 mg，1 次/d）與華法林在預防卒中或外周動脈栓塞中的作用相似。相比于華法林，低劑量的NOACs 雖不能更有效地減少缺血性卒中，但能減少出血性卒中、大出血和顱內(nèi)出血，因此低劑量的NOACs可以替代華法林適用于較高出血風險的患者[10]。Lee等[11]研究發(fā)現(xiàn)對于低體重（＜50 kg）的非瓣膜性房顫患者，利伐沙班較華法林有更好的安全性和有效性，但進一步降低利伐沙班劑量（10 mg/d 或15 mg/d）的安全性和有效性與標準劑量（20 mg/d）無明顯差異。Fauchier 等[12]也認為與華法林相比，≥85 歲老年人服用低劑量利伐沙班（15 mg/d）有較為平衡的風險獲益比。本研究中多數(shù)患者服用利伐沙班的劑量為10～15 mg，80 歲以上患者服用利伐沙班15 mg 比例低于低齡組，可能與臨床醫(yī)師擔心老年患者抗凝出血并發(fā)癥有關。本研究每組各有1 例出現(xiàn)腦梗死，雖然差異無統(tǒng)計學意義，但關于利伐沙班10～15 mg 劑量在東亞人群中的有效性如何，值得進一步探討。

本次研究回顧性分析了真實世界高齡患者服用利伐沙班的情況。Camm 等[13]分析了現(xiàn)實世界和隨機對照研究中服用利伐沙班的非瓣膜性房顫患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)2 組的缺血性卒中及出血并發(fā)癥結(jié)果相似，提示隨機對照試驗中的結(jié)果和臨床實踐中的結(jié)果可能差異不大。此外，由于利伐沙班納入醫(yī)保范疇時間較短，臨床應用樣本量偏少，且隨訪時間短。但本研究人群中有一定比例的超高齡患者，因此研究結(jié)果能為高齡人群NOAC 的臨床應用提供一些參考。