魚油脂肪乳治療重癥胰腺炎的隨機(jī)雙盲對照試驗

趙浩東，孫學(xué)虎，吳雪生，張劉兆，陳衛(wèi)東，胡志旭

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診外科，安徽 合肥 230000

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）常繼發(fā)感染、腹膜炎和休克，可出現(xiàn)胰腺壞死、膿腫或假性囊腫等局部并發(fā)癥，和/或發(fā)展為器官功能障礙，病死率高達(dá)20%［1］。SAP 的發(fā)病基礎(chǔ)是機(jī)體過度的炎癥反應(yīng)，其臨床預(yù)后與全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS）密切相關(guān)［2］。魚油脂肪乳劑富含長鏈多不飽和ω-3 脂肪酸，通過影響二十烷類化合物、細(xì)胞因子和溶血素的產(chǎn)生以及改變白細(xì)胞膜后的脂筏微域結(jié)構(gòu)來預(yù)防和減輕炎癥反應(yīng)［3］。本研究旨在確定應(yīng)用魚油脂肪乳注射液為輔助治療對SAP 患者的臨床療效，為臨床治療SAP提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年—2018 年的安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科ICU 收治的符合中華醫(yī)學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)的SAP 患者作為研究對象，選取需要全胃腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）支持至少7 天的SAP 患者60 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）脂質(zhì)代謝異常者及其他代謝性疾（甲狀腺功能、腎上腺皮質(zhì)功能異常者）；（2）嚴(yán)重肝腎功能異常者；（3）妊娠、哺乳期婦女；（4）年齡＜18 歲或＞75 歲。本研究方案經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或家屬簽署均知情同意書。

1.2 分組方法

按照隨機(jī)雙盲原則采用SAS 8.0 統(tǒng)計軟件編程將患者直接分為兩組，每組30 例。兩組患者均給予相同的禁食，腸胃減壓，抑酸，抑酶，抗感染，補(bǔ)液及營養(yǎng)支持治療。兩組患者均接受標(biāo)準(zhǔn)TPN 支持，熱量為108.7 kJ/（kg·d），采取脂肪乳和糖雙能量供給，兩組患者給予等氮，等熱量供給。所有患者入院當(dāng)天通過中心靜脈導(dǎo)管或外周導(dǎo)管接受TPN，連續(xù)7d，兩組均給予葡萄糖、氨基酸、脂肪乳劑、脂溶性維生素、水溶性維生素及微量元素“一體式”輸液。對照組腸外營養(yǎng)所用脂肪乳劑為20%結(jié)構(gòu)脂肪乳，觀察組患者腸外營養(yǎng)采用魚油脂肪乳。

1.3 觀察指標(biāo)

入院后2 小時內(nèi)收集患者基本資料，包括，年齡，性別，BMI。TPN 開始治療前及TPN 治療后第1 d、第3 d、第5 d、第7 d 與輸注完脂肪乳后兩小時采血，隨后立即送至安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科按標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行常規(guī)血液檢測和生化分析。采用ELISA 法測定血清IL-6，TNF-α，免疫熒光法檢測PCT，流式細(xì)胞儀分析CD3+、CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞的百分比。TPN 后第1 d、第3 d、第5 d 和第7 d，使用急性生理學(xué)和慢性健康評估（APACHE）II 評分、APACHE III 評分和簡化急性生理學(xué)評分（SAPS）II評估病情嚴(yán)重度［4］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料及病情評估的比較

有一名患者因為不能耐受輸液反應(yīng)退出治療，剩余59名患者參與完成本次研究。入院時兩組患者的年齡、性別、BMI、APACHE II 、APACHE III、 SAPS II 等指標(biāo)有可比性。兩組患者在ICU 平均住院日和總平均住院日上，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 實驗室相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者的IL-6、TNF-α濃度在d1，d3時較d0后無明顯降低（P＜0.05），d 5,d 7 時兩組較d 0 有明顯下降(P＜0.05)，但研究組下降更明顯。兩組患者的PCT 濃度在d 3，d 5，d 7 時均較d 0 有明顯下降(P＜0.05)，但研究組下降更明顯。同時，CD4＋細(xì)胞百分比及CD4＋/CD8＋的比率則d 1，d 3時較d0后無明顯升高（P＞0.05），d 5，d 7時兩組較d 0有明顯升高(P＜0.05)，研究組升高幅度更明顯，見表2。

表1 兩組患者一般情況的比較（±s）

表1 兩組患者一般情況的比較（±s）

對照組(n=29)研究組(n=30)51±12 50±21 17/12 16/14 24.46±2.66 25.12±2.64 10.3±6.1 8.4±5.1 22.56±5.36 21.12±6.22

表2 實驗室指標(biāo)的比較

2.3 臨床評分

入院當(dāng)天評估兩組患者之間的得分沒有顯著差異，TPN 后第1 d、第3 d、第5 d 和第7 d，兩組APACHE II、APACHE III 和SAPS II 臨床評分均有下降，但兩組間差異無顯著性。將首次評估分值作為基線值，計算各組在第1 d、第3 d、第5 d 和第7 d 的減分率，并測量兩組的減分率，使用Mann-Whitney U 檢驗進(jìn)一步評估各組之間減分的差異。在第3 d，研究組和對照組之間的APACHE II 評分有顯著性差異[（10.8±6.2）vs.（3.8±3.7）；P＝0.003]，第5 d[（11.3±7.2）vs.（6.6±4.4）；P=0.028]，第7 d[（12.4±6.8）vs.（7.1±5.1）；P=0.03]。APACHE III 評分和SAPS II在第7 d顯示兩組間的顯著差異[（47.7±26.8）vs.（28.6±18.8）；P=0.023和（29.4±14.5）vs.（15.7±10.3）；P=0.018]，見表3。

3 討論

已有研究表明，魚油脂肪乳可以改善白細(xì)胞功能，增加脂質(zhì)介質(zhì)生成從而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的釋放，最終減輕炎癥反應(yīng)［5］。Mayer 等人［6］報道，注射魚油脂肪乳后，患者血漿中游離二十碳五烯酸（平均35 μ/L）和二十二碳六烯酸（平均65 μ/L）水平顯著迅速升高，這兩種多不飽和脂肪酸具有顯著的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。而SAP 的主要死因是全身過度的炎性反應(yīng)，炎癥反應(yīng)在SAP 的發(fā)展和相關(guān)的MODS 中起著關(guān)鍵作用［3］。目前SAP 的治療多為非手術(shù)綜合治療，胃腸外營養(yǎng)仍是SAP 重要的治療方法之一［7］。因此在SAP 早期在早期靜脈使用魚油脂肪乳，不僅可為機(jī)體供能，而且可利用其對炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，延緩疾病的進(jìn)展。

表3 兩組在APACHE II、APACHE III和SAPS II減分率的比較

臨床和實驗研究表明促炎癥細(xì)胞因子IL-6 和TNF-α和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，在SAP 發(fā)展過程中處于始動地位［8］，PCT 則反映了全身炎癥反應(yīng)的活躍程度［9］。SAP 患者的免疫反應(yīng)的變化以促炎介質(zhì)的產(chǎn)生增加為顯著特征，魚油脂肪乳可能通過調(diào)節(jié)NF-κB的活性和增加ω-3脂肪酸衍生物水平來促進(jìn)炎癥的消退［10］。本次研究選取關(guān)鍵的炎性介質(zhì)，以及免疫失衡可能影響的白細(xì)胞功能表面分子（CD4＋/CD8＋）進(jìn)行測定，以確定魚油脂肪乳對SAP 的引起的過度炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。本研究表明，隨著腸外靜脈營養(yǎng)的治療，SAP 患者血清中的IL-6、TNF-α、PCT 水平逐漸下降。尤其在實驗組中，治療第5 d，促炎因子下降幅度超過對照組；而實驗組中PCT 在治療第3 d 較對照組即有明顯降低。同時，研究組CD4＋淋巴細(xì)胞百分率升高，CD4＋/CD8＋比值升高較對照組更為明顯。這些研究表明，補(bǔ)充魚油脂肪乳可以抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖，并在炎癥條件下維持免疫活性細(xì)胞的功能，平衡機(jī)體炎性反應(yīng)，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，改善了SAP預(yù)后。

APACHE II 和APACHE III 評分和SAPSII 評分是成人病情嚴(yán)重程度評估工具，這些評分可用于預(yù)測患者的死亡率以及評估臨床疾病進(jìn)展。本次研究中兩組患者的臨床評分與治療時間平行下降，但兩組間沒有顯著差異。然而在評分前后的差值方面，研究組在第3 d、第5 d 和第7 d 的APACHE II 評分以及第7 d 的APACHE III 評分和SAPS II有明顯差異。這表明接受魚油脂肪乳治療的SAP 患者病情有所改善，該結(jié)果可能與此前報道的魚油脂肪乳可增加殺菌、維持腸道血液流動和改善白細(xì)胞活性有關(guān)［11］。

有研究表明魚油脂肪乳的應(yīng)用能夠縮短外科患者入住ICU 的時間和住院時間［12］，然而在本研究中兩組入住ICU和住院時間均沒有顯著差異。在研究組中，一人因心內(nèi)膜炎需要延長抗生素治療；一人病房出現(xiàn)低血糖伴代謝性腦病，導(dǎo)致住院時間延長；兩人在ICU 難以脫離呼吸機(jī)，延長了住院時間和額外住院天數(shù)。對照組中有一人因復(fù)雜性膿胸需要延長抗生素治療，另一人因慢性阻塞性肺疾病合并肺炎而需要延長呼吸機(jī)使用時間。除了疾病的臨床嚴(yán)重程度外，很明顯，患者的各種相關(guān)疾病、他們的共病和/或抗生素療程的長短都對住院時間和住院天數(shù)有很大影響。

綜上所述，本研究表明，魚油脂肪乳免疫和抗炎特性在臨床治療SAP 患者時是有益的。對于SAP 患者，給予早期的魚油脂肪乳輔助治療在迅速改善臨床病情嚴(yán)重程度方面是安全和有效的。但是由于參與研究的患者需要滿足一系列選擇標(biāo)準(zhǔn)，本研究的病例數(shù)量有限。此外，本研究只在一個醫(yī)院ICU 中進(jìn)行，這些結(jié)果無法代表多治療中心的治療結(jié)果，更準(zhǔn)確的結(jié)論有賴于未來大樣本的對照研究。