子宮內(nèi)膜異位癥的病因病理的臨床研究進(jìn)展

田 苑

天津市和平區(qū)婦產(chǎn)科醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300041

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡女性常見及多發(fā)的婦科疾病，其臨床多有月經(jīng)異常、痛經(jīng)、性交痛等表現(xiàn)，若不及時加以干預(yù)，可導(dǎo)致患者不孕，嚴(yán)重影響其身心健康及生活質(zhì)量［1］。該病雖屬于一種良性疾病，但其部分臨床表現(xiàn)與惡性腫瘤特征較為相似，如遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、反復(fù)發(fā)作等，且有學(xué)者提出該病可能為某些惡性腫瘤的前期病變表現(xiàn)，但目前臨床尚未清晰其發(fā)病機制，多認(rèn)為與子宮內(nèi)膜種植、體腔上皮化生、血管形成、機體免疫功能紊亂、雌激素水平升高、遺傳等因素密切相關(guān)，而盡早明確該病病因病理，對臨床預(yù)防與治療，改善患者生活質(zhì)量具有重要意義。本文現(xiàn)就子宮內(nèi)膜異位癥的病因病理的臨床研究進(jìn)展作一綜述，報告如下。

1 子宮內(nèi)膜種植

子宮內(nèi)膜種植又分為自體功能性與人為損傷性兩大類，其中自體功能性是指內(nèi)膜碎片隨經(jīng)血途徑輸卵管逆流至盆腔而生長于卵巢、腹膜表面及鄰近盆腔，并不斷生長繼而形成病灶，人為損傷性是指內(nèi)膜碎片經(jīng)醫(yī)源性手術(shù)、血管或淋巴種植而形成的病灶，同時流產(chǎn)、上環(huán)、引產(chǎn)等常見婦科手術(shù)術(shù)后手術(shù)切口、子宮頸、陰道等局部組織損傷也易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位，引發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥。而上述兩類子宮內(nèi)膜種植中，經(jīng)血逆流學(xué)說被臨床認(rèn)為是最為經(jīng)典的理論，且李雅男等［2］研究中通過分析腹膜型、混合型、卵巢型等子宮內(nèi)膜異位癥臨床資料，結(jié)果證實，由經(jīng)血逆流造成的子宮內(nèi)膜種植是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生的基礎(chǔ)，且指出腹膜型子宮內(nèi)膜異位癥是盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的前身。雖然該學(xué)說得到大量支持，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大部分女性月經(jīng)來潮時多存在經(jīng)血逆流表現(xiàn)，而其中卻僅有少部分女性并發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥，故難以對經(jīng)血逆流導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜種植做出合理解釋，因此臨床仍需進(jìn)一步完善與改進(jìn)子宮內(nèi)膜種植學(xué)說。

2 體腔上皮化生

因胚胎期體腔上皮分化而來的盆腔腹膜、卵巢表面上皮分化潛力較高，故部分學(xué)者提出于炎癥或卵巢分泌的相關(guān)激素刺激下可激活盆腔腹膜、卵巢表面上皮，使其轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜組織，進(jìn)而形成子宮內(nèi)膜異位癥［3］。同時經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，少部分患者于初潮前即伴有子宮內(nèi)膜異位癥，故該理論雖可彌補子宮內(nèi)膜種植學(xué)說的不足，但其難以全面涵蓋子宮內(nèi)膜異位癥病因，且僅有少部分患者于初潮前患病，故臨床仍需探究其他學(xué)說，以解釋子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生原因［4］。

3 血管形成

新血管生成過程需多種因子共同參與，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、纖維母細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β 等，其中促血管生成因子因具有推進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、提高血管新生能力等作用而被認(rèn)為是新血管生成的主要因子［5］。而因子宮內(nèi)膜異位癥病灶四周存在大量新生血管，故絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血管生長在子宮內(nèi)膜異位癥疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中具有重要作用。張敏等［6］研究將50 例子宮肌瘤患者正常內(nèi)膜組織與50 例子宮內(nèi)膜異位癥患者在位與異位內(nèi)膜組織進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異位組VEGF、趨化因子受體-4（CXCR4）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）表達(dá)與吸光度均較正常組與在位組高，且在位組相關(guān)表達(dá)較正常組高，證實VEGF、CXCR4、SDF-1 在異位內(nèi)膜癥的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，而臨床可將抗VEGF、CXCR4、SDF-1 作為子宮內(nèi)膜異位癥治療靶點。祁建青等［7］研究將39 例子宮內(nèi)膜異位癥患者與37例子宮肌瘤患者作為研究對象，通過檢測其在位與異位內(nèi)膜、正常內(nèi)膜中VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1,HIF-1α）表達(dá)與微血管密度（microvascular density，MVD），結(jié)果顯示，三組中異位組VEGF、HIF-1α、MVD 表達(dá)強度最高，依次為在位組，對照組最低，且VEGF 與HIF-1α 表達(dá)、HIF-1α 與MVD 表達(dá)在異位內(nèi)膜組織中均呈正相關(guān)，證實HIF-1α與VEGF可促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥血管生成，推進(jìn)疾病發(fā)展，而臨床對子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行抗HIF-1α與VEGF治療，預(yù)防病灶新血管生成。同時許曉月等［8］研究通過觀察經(jīng)術(shù)后病理確診的62 例子宮內(nèi)膜異位癥患者囊腫組織中miR-15b、miR-17-5p、miR-222 表達(dá)，結(jié)果顯示，miR-15b、miR-17-5p、miR-222 可調(diào)控血VEGF、血小板反應(yīng)蛋白（Thrombospondin ，TSP）表達(dá)，扼制疾病發(fā)展，故臨床可將抗miRNA改變作為治療子宮內(nèi)膜異位癥新型靶向方式。

4 免疫功能紊亂

因子宮內(nèi)膜異位癥患者多伴有免疫力低下、盆腔內(nèi)具有清除內(nèi)膜細(xì)胞因子活性降低等表現(xiàn)，故部分學(xué)者認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病基礎(chǔ)為免疫功能紊亂，且認(rèn)為該病屬于一種自身免疫性疾病。李苗等［9］研究中通過分析健康女性（對照組）、不孕患者（Ⅰ組）、子宮內(nèi)膜患者（Ⅱ組）與子宮內(nèi)膜異位癥并不孕患者（Ⅲ組）自身免疫抗陽性率與內(nèi)分泌激素水平，結(jié)果顯示，四組中Ⅲ組自身抗體陽性率最高，依次為Ⅰ組、Ⅱ組，對照組最低，其Ⅰ組、Ⅱ組自身抗體陽性率與對照組相比有差異，Ⅰ組、Ⅱ組兩組見自身抗體陽性率對比無差異，證實自身免疫抗體異常與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。

5 雌激素水平升高

經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者多有性激素水平升高表現(xiàn)，故認(rèn)為該病的發(fā)展過程與雌激素水平升高有關(guān)。異位內(nèi)膜雌、孕激素水平均低于在位內(nèi)膜，此因異位內(nèi)膜月經(jīng)周期無周期性變化所致，同時異位內(nèi)膜雌激素受體增殖期較低，在分泌期方可與在位內(nèi)膜相同。此外雌激素可正向性調(diào)節(jié)雌激素受體，且可與其結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，而孕激素可降調(diào)雌激素受體，抑制子宮內(nèi)膜增生。目前臨床已證實子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展與雌激素水平相關(guān)性，而降低雌激素水平已成子宮內(nèi)膜異位癥治療重點。張黎等［10］研究將78 例重度子宮內(nèi)膜異位癥患者作為研究對象，對其分別應(yīng)用促性腺激素釋放激素類物-α（gonadotrophin releasing hormone analogue， GnRH- α）、GnRH-α 結(jié)合雌孕激素治療，結(jié)果顯示，研究組治療后血清雌激素（estrogen，E2）較對照組高，卵泡刺激素（ollicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteotropic hormone,LH）水平較對照組低，而兩組治療前后視覺模擬法（VAS）評分與術(shù)后1 年、2 年復(fù)發(fā)率對比無差異。證實GnRH-α 與雌孕激素結(jié)合治療可有效調(diào)節(jié)患者雌激素水平，而臨床可將該治療方法作為雌激素調(diào)節(jié)手段備選之一。

6 遺傳因素

子宮內(nèi)膜異位癥是由多重基因位點與環(huán)境相互配合而誘發(fā)的多因素疾病，該病與卵巢癌發(fā)生機制較為相似，均以遺傳為基礎(chǔ)，具有遺傳傾向。毛婷等［11］研究通過對比431 例子宮內(nèi)膜異位癥患者與499 例無子宮內(nèi)膜異位癥者外周血PR 基因位點的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），結(jié)果顯示，攜帶等位C 基因者患病風(fēng)險低0.986 倍，攜帶等位T 基因者患病風(fēng)險高3.319 倍，攜帶等位CC 基因者患病風(fēng)險低0.970 倍，攜帶等位CT 基因者患病風(fēng)險高3.473倍。證實PR基因H770H位點多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥遺傳易感性具有一定相關(guān)性，而臨床可著手進(jìn)行基因?qū)W研究，以從基因角度降低子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生率。

7 小結(jié)與展望

盡管目前已提出多種子宮內(nèi)膜異位癥病因?qū)W說，但其具體發(fā)病機制仍尚未清晰，且該病病因復(fù)雜，侵襲性及復(fù)發(fā)率較高，故臨床仍需對其病因與發(fā)病機制進(jìn)行深入研究，為臨床治療與預(yù)防提供有效指導(dǎo)。同時隨著新藥物的研發(fā)，期待臨床在子宮內(nèi)膜異位癥的治療上取得新進(jìn)展。