多酚化合物抗菌活性的最新進(jìn)展

柯春林，王 娣，謝海偉，汪張貴，呂超田，鄧源喜

(蚌埠學(xué)院生物與食品工程系，安徽蚌埠233030)

多酚化合物抗菌活性的最新進(jìn)展

柯春林，王 娣，謝海偉，汪張貴，呂超田，鄧源喜

(蚌埠學(xué)院生物與食品工程系，安徽蚌埠233030)

多酚是高等植物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，對(duì)人類健康有著潛在的作用，具有抗氧化、抗過敏、抗炎、抗癌、抗高血壓和抗菌等多種生物活性。本文主要報(bào)道了多酚化合物的抗細(xì)菌和抗真菌活性，討論了其作用機(jī)制及其結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系。此外，考慮到目前微生物耐藥性已成為全球日益關(guān)注的問題，本文也對(duì)多酚化合物協(xié)同抗生素的抗菌作用進(jìn)行了討論。

多酚化合物，抗菌活性，抗菌機(jī)制

Abstract:Polyphenols are secondary metabolites produced by higher plants，which have potential healthy properties on human organism，mainly as antioxidants，anti-allergic，anti-inflammatory，anticancer，antihypertensive，and antimicrobial agents.In the present review the antibacterial and antifungal activities of the most active polyphenol classes are reported，highlighting，where investigated，the mechanisms of action and the structure-activity relationship.Moreover，considering that the microbial resistance has become an increasing global problem，the synergistic effect of polyphenols in combination with conventional antimicrobial agents against clinical multidrug-resistant microorganisms was discussed.

Key words:polyphenol compounds;antimicrobial activity;antimicrobial mechanism

多酚是高等植物產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，多酚可分為黃酮和非黃酮兩大類。黃酮類化合物的基本結(jié)構(gòu)特征是2-苯基苯并［α］-吡喃或黃烷核，包括兩個(gè)苯環(huán)(A和B)通過雜環(huán)吡喃環(huán)相連(C)。根據(jù)中央三碳鏈的氧化程度、B-環(huán)連接位置以及三碳鏈?zhǔn)欠駱?gòu)成環(huán)狀等特點(diǎn)，黃酮類化合物可分為黃酮、黃酮醇、二氫黃酮、花色素、黃烷醇以及異黃酮等。非黃酮類多酚化合物主要有酚酸，它可進(jìn)一步分為苯甲酸衍生物，如沒食子酸、原兒茶酸以及肉桂酸衍生物。此外，多酚在植物組織中主要以糖苷或有機(jī)酸連在一起或與高分子量聚合物連在一起的形式存在［1-2］。近20年來，研究發(fā)現(xiàn)多酚能預(yù)防一些慢性疾病，如心血管疾病、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病。這些作用歸功于它的抗氧化活性、自由基清除能力、螯合金屬離子性質(zhì)以及抑制不同酶活性的能力。近來又發(fā)現(xiàn)多酚參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并能與細(xì)胞受體相互作用［3-4］。此外，植物性食品和藥用植物中多酚類物質(zhì)對(duì)不同微生物的抗菌活性也得到廣泛的研究。多酚化合物中，尤以黃烷-3-醇、黃酮醇和單寧受到關(guān)注，與其他多酚類物質(zhì)相比，它們具有更廣泛和更高效的抗菌活性。事實(shí)上它們中的大多數(shù)成員能夠抑制許多微生物的致病因子(如抑制生物膜的形成、減少對(duì)宿主配體的黏附力、中和細(xì)菌毒素)，并且顯示了良好的抗生素協(xié)同作用。由于多酚具有抗菌活性，它們可以被開發(fā)成新型的食物防腐劑［5］;也可被開發(fā)成治療各種微生物感染的創(chuàng)新抗菌藥物［6-7］，這樣可以緩解傳統(tǒng)抗生素治療中出現(xiàn)的微生物耐藥性問題。本文報(bào)道了多酚化合物抗細(xì)菌和抗真菌作用及其協(xié)同抗生素對(duì)多重耐藥病原體作用的最新研究進(jìn)展。

1 黃烷－3－醇的抗菌活性

黃烷-3-醇中，尤以兒茶素類抗菌活性顯著。20世紀(jì)90年代，研究者發(fā)現(xiàn)烏龍茶和綠茶兒茶素在體外能夠抑制多種細(xì)菌的生長(zhǎng)，如霍亂弧菌、變形鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和大腸桿菌。最近發(fā)現(xiàn)綠茶兒茶素具有抗嗜麥芽窄食單胞菌的作用［8］。近來研究表明，茶葉中的兒茶素化合物如沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、兒茶素-3-沒食子酸酯、表兒茶素-3-沒食子酸酯等具有很強(qiáng)的抗食源性致病菌作用。這些化合物的抗菌活性強(qiáng)于一般抗生素，如四環(huán)素或萬古霉素。據(jù)推測(cè)茶葉兒茶素可能對(duì)胃腸道微生物疾病發(fā)揮積極的抗菌作用［9］。茶葉兒茶素類中，表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)最受關(guān)注，其抗菌和抗真菌活性已得到深入研究。為了確定EGCG的抗菌活性，研究者采用56株幽門螺桿菌(一種產(chǎn)尿素酶并能引起人胃潰瘍和胃癌的致病菌，其中包括19株對(duì)甲硝唑和/或克拉霉素高度耐藥菌株)臨床分離株進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以確定這些菌在體外對(duì)EGCG的敏感性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)EGCG最小抑菌濃度(MIC)為100mg/mL，而且那些對(duì)抗生素高度耐藥性的臨床分離菌株也表現(xiàn)出類似的EGCG敏感性［10-11］。如上所述，茶葉中的兒茶素具有抗大腸桿菌活性。值得注意的是在MIC為25mg/mL時(shí)，EGCG并不能影響大腸桿菌O157:H7的生長(zhǎng)率，但表現(xiàn)出顯著的抗菌活性，因?yàn)樗芙档鸵恍┒玖σ蜃拥亩玖?，如生物膜的形成和?xì)菌群運(yùn)動(dòng)［12］。EGCG還顯示出時(shí)間依賴性和濃度依賴性的殺真菌活性。有研究表明包括白色念珠菌在內(nèi)的幾種真菌對(duì)EGCG比較敏感，并由此推斷，黃烷-3-醇可用于治療口腔、腸道和陰道等處白色念珠菌感染病，這些部位常常因?yàn)檫^度使用抗生素而導(dǎo)致白色念珠菌產(chǎn)生耐藥性［13］。

2 黃酮醇的抗菌活性

黃酮醇對(duì)一些細(xì)菌具有很顯著的抗菌活性，其中包括革蘭氏陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌、嗜酸乳桿菌、內(nèi)氏放線菌;革蘭氏陰性菌如普氏菌、口腔鏈球菌、產(chǎn)黑普氏菌、牙齦卟啉單胞菌和具核梭桿菌。對(duì)黃酮醇抗細(xì)菌作用機(jī)制的說法有多種，其中最令人信服的是黃酮醇通過凝集細(xì)菌菌體細(xì)胞而發(fā)揮抗菌活性［14］。下面的研究表明鼠李素、楊梅素、桑黃素和槲皮素對(duì)肺炎衣原體具有高度的抗菌活性。肺炎衣原體是一種專性細(xì)胞內(nèi)革蘭氏陰性病原體，常引起上呼吸道和下呼吸道感染，包括咽炎、鼻竇炎和肺炎。在目前研究中，用黃酮醇體外預(yù)處理的HL細(xì)胞(一種常用于肺炎雙球菌培養(yǎng)的細(xì)胞)，同未加黃酮醇的對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組中的黃酮醇能把肺炎雙球菌對(duì)細(xì)胞的感染率降低到50%，該實(shí)驗(yàn)中黃酮醇濃度為0.5～50μmol/L 不等［15］。不斷在培養(yǎng)細(xì)胞中加入黃酮醇化合物，肺炎雙球菌的致病性明顯降低，降低程度從0～32%不等。對(duì)衣原體病抗菌效果最好的是鼠李素，在上述測(cè)試濃度范圍內(nèi)，鼠李素殺死了肺炎雙球菌。此外，鼠李素的抗菌活性強(qiáng)于槲皮素和桑黃素，這可能是因?yàn)槭罄钏谹環(huán)上有甲氧基，具有較強(qiáng)的疏水性［15］。同時(shí)，黃酮醇優(yōu)越的疏水性使它能夠穿透細(xì)菌細(xì)胞磷脂膜，在致病菌細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮其抗菌活性。黃酮醇也具有抗真菌的活性，有研究顯示蜂膠可減輕各類真菌性皮炎，對(duì)一些真菌如石膏樣小孢子菌、須癬毛癬菌和紅色毛癬菌具有抗菌活性，其活性主要與一些黃酮醇化合物單體如高良姜素和依沙黃素有關(guān)［16］。其他蜂膠活性多酚也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，如黃酮中的松屬素和松球素，查耳酮中的2＇，4＇-二羥基查耳酮和2＇，4-二羥基-3-甲氧基查耳酮，而且有研究表明這些多酚化合物具有抗菌活性［17-18］。

3 單寧的抗菌活性

單寧可分為原花青素(縮合單寧)和沒食子酸鞣質(zhì)和鞣花單寧(水解單寧)。原花青素來源于許多植物的果實(shí)、樹皮、樹葉和種子。它們常常是兒茶素類化合物的二聚體、寡聚體或多聚體。這些兒茶素類化合物常常在C4和C8(或C6)處進(jìn)行連接，形成各種各樣的聚合體。這些聚合體的不同點(diǎn)在于，首先是黃烷醇相互連接的區(qū)域和立體異構(gòu)不同;其次是酚羥基不同;最后是黃烷-3-醇中羥基化C-環(huán)C3構(gòu)象不同。這些寡聚黃烷醇可分為兩種基本類型即A型和B型，其特點(diǎn)是兩個(gè)黃烷醇之間為雙重或單一的連接［1］。聚合度、單體及連接鍵的不同使得原花青素具有多種異構(gòu)體，造成其分析起來很困難。分析原花青素的生物學(xué)特性或它們的構(gòu)效關(guān)系是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的工作。研究得比較多的是那些來自漿果的原花青素，它們能抑制多種致病菌的生長(zhǎng)，如腎盂腎炎大腸桿菌、致齲變形鏈球菌和耐苯唑西林金黃色葡萄球菌［19］。蔓越莓原花青素主要由兒茶素四聚體和五聚體組成，其中至少有一個(gè)A-型連接，該結(jié)構(gòu)是已報(bào)道的對(duì)病原菌有重要抑制活性的結(jié)構(gòu)。幾個(gè)機(jī)制可以解釋A型原花青素對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的抑制作用，如破壞細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)膜的穩(wěn)定性、改變細(xì)胞膜的通透性、抑制細(xì)胞外微生物酶活性、直接對(duì)微生物代謝途徑作用或剝奪微生物生長(zhǎng)所需要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，尤其是重要的礦物質(zhì)、微量營(yíng)養(yǎng)素等(通過與原花青素螯合鐵和鋅金屬)，其損耗嚴(yán)重限制了細(xì)菌生長(zhǎng)［20-21］。

沒食子酸鞣質(zhì)和鞣花單寧類化合物為莽草酸衍生化沒食子酸(3，4，5-三羥基苯甲酸)的代謝產(chǎn)物。通過各種酯化和酚氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生眾多(近1000個(gè))單體和寡酚醛沒食子?；酋パ苌铮?］。水解單寧具有很好的抗菌活性，如鞣花單寧類化合物懸鉤子屬和草莓屬化合物(樹莓、云莓和草莓)對(duì)革蘭氏陰性腸道細(xì)菌(沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、幽門螺桿菌、大腸桿菌、梭狀芽孢桿菌、彎曲桿菌和芽孢桿菌)有不同程度的抑制作用，但它們并不對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌乳酸菌作用，而且，常見的食源性人獸共患病的病原體李斯特菌也不會(huì)受這些漿果類化合物的抑制［22］。就沒食子酸鞣質(zhì)而言，五-O-沒食子?；咸烟恰⒘?O-沒食子?；咸烟?、七-O-沒食子?；咸烟恰?O-沒食子?；咸烟?、九-O-沒食子酰基葡萄糖和十-O-沒食子?；咸烟牵@些從芒果內(nèi)核分離到的化合物對(duì)食源性細(xì)菌具有抗菌活性。革蘭氏陽(yáng)性菌對(duì)這些化合物的敏感性強(qiáng)于革蘭氏陰性菌。事實(shí)上，這些化合物對(duì)枯草芽孢桿菌、蠟狀芽孢桿菌、肉毒桿菌、空腸彎曲菌、單增李斯特菌和金黃色葡萄球菌的MIC值為0.2mg/mL或更小。對(duì)產(chǎn)腸毒素大腸桿菌和沙門氏菌產(chǎn)生抑制作用的MIC為0.5～1mg/mL。另外，在這種情況下，乳酸菌顯示了較大的耐受性［23］。

沒食子鞣質(zhì)的活性與其對(duì)鐵有較強(qiáng)的親和力有關(guān)，同時(shí)也關(guān)系到其對(duì)膜結(jié)合蛋白的滅活作用。沒食子鞣質(zhì)類化合物的抗真菌活性源于硬木(如橡樹和栗子)中鞣質(zhì)類化合物，該鞣質(zhì)類化合物能沉淀蛋白質(zhì)和/或通過其強(qiáng)大的金屬離子親和力并移走金屬輔助因子，形成一道微生物屏障。最近的一項(xiàng)研究顯示，一種從降香黃檀(巴西常用的一種藥用植物)中分離出的沒食子鞣質(zhì)類化合物(1.6μmol/L)對(duì)近平滑念珠菌有抗菌作用［24］。

4 非黃酮類多酚化合物的抗菌活性

據(jù)報(bào)道，與黃酮類化合物相比，非黃酮多酚類化合物表現(xiàn)出較弱的抗菌活性。盡管如此，一些研究結(jié)果也是值得一提的。非黃酮化合物中的一些酚酸(五倍子、咖啡因和阿魏酸)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性(金黃色葡萄球菌和單增李斯特菌)和革蘭氏陰性菌(大腸桿菌和綠膿桿菌)具有抗菌活性。這些非黃酮化合物的抗菌效果好于常規(guī)的抗生素，如慶大霉素和鏈霉素。不同的是，非黃酮多酚類化合物中綠原酸對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌沒有抗菌作用［7］。值得注意的是另一種非黃酮化合物木酚素，最近的一項(xiàng)研究表明，墨西哥傳統(tǒng)醫(yī)藥馬兜鈴屬一種植物提取物中含有新木酚素，該化合物抗菌活性很強(qiáng)，對(duì)單耐變種和12株臨床分離結(jié)核分枝桿菌的MIC為3.12～12.5mg/mL。這些結(jié)果證實(shí)了以前的研究以及木酚素生物學(xué)活性，推測(cè)這些化合物是潛在的抗結(jié)核病抗菌劑［25］。

5 多酚化合物在抗微生物耐藥和抗感染藥中的應(yīng)用前景

目前在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家，傳染病仍然是導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率的主要因素。由于抗生素選擇性壓力不斷產(chǎn)生，誤用和濫用抗感染藥物也加快了抗生素耐藥性微生物的產(chǎn)生速度(細(xì)菌、病毒或寄生蟲)。在現(xiàn)有的臨床用藥濃度范圍內(nèi)，這些耐藥性微生物仍然與一些非常嚴(yán)重的疾病密切相關(guān)，如艾滋病、肺結(jié)核、淋病、瘧疾、流感、肺炎、腹瀉以及由細(xì)菌生物被膜引起的慢性感染等。現(xiàn)有治療方案對(duì)一些病原體(如耐青霉素、耐甲氧西林、耐萬古霉素金黃色葡萄球菌和多重耐藥霍亂弧菌)的作用極為有限，因此需要研發(fā)具有發(fā)展前景的新一代抗菌藥物。由于抗生素是細(xì)菌或其他微生物的代謝產(chǎn)物，并能殺死或抑制其他細(xì)菌的生長(zhǎng)和繁殖［26］，而植物次級(jí)代謝產(chǎn)物多酚，可作為防治植食性昆蟲、真菌或細(xì)菌病的藥物，因此多酚也能與抗生素聯(lián)合使用，可增強(qiáng)其療效，降低抗生素的劑量，從而減少抗生素使用中的不良反應(yīng)［27-28］。

在體外，兩種黃酮(山奈酚和槲皮素)協(xié)同利福平(一種復(fù)雜的大環(huán)抗生素)對(duì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)分離株具有抗菌作用［29］。至于作用機(jī)制，槲皮素和山奈酚單獨(dú)使用僅僅顯示輕微的β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用，但聯(lián)用利福平時(shí)，它們對(duì)β-內(nèi)酰胺酶具有良好的抑制作用(分別為57.8%和75.8%)。在同一研究中，作者研究了山奈酚和槲皮素協(xié)同環(huán)丙沙星的抗菌活性，當(dāng)在環(huán)丙沙星中加入低于MIC量的山奈酚和槲皮素時(shí)，其抗菌活性大大提高。這些喹諾酮類藥物的作用機(jī)制是結(jié)合金黃色葡萄球菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，抑制了細(xì)菌的DNA合成進(jìn)而抑制了細(xì)菌的生長(zhǎng)，同時(shí)引起細(xì)菌染色體中眾多的雙鏈DNA發(fā)生斷裂，從而導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡。有研究表明槲皮素和山奈酚都能抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶的催化活性，這也許可以解釋一些環(huán)丙沙星協(xié)同槲皮素/山奈酚作用的結(jié)果［29］。最近的一項(xiàng)研究也證實(shí)了這個(gè)結(jié)果，即從月桂中分離的山奈酚苷能夠協(xié)同喹諾酮類藥物抗MRSA并降低其MIC值［30］。

許多文章報(bào)道，EGCG協(xié)同各種β-內(nèi)酰胺類抗生素能夠抗MRSA［31］。最近研究表明韓國(guó)綠茶多酚提取物含有五個(gè)主要的化合物(EGCG，EGC，兒茶素沒食子酸，表兒茶素和ECG)，它們對(duì)13株MRSA臨床株和17株甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)有抗菌作用。在這13株MRSA菌株中，低于最小抑菌濃度(＜0.5MIC)的多酚類物質(zhì)與苯唑西林聯(lián)用，其MIC值可減小到原來的1/8至1/128倍不等。這表明多酚具有協(xié)同苯唑西林抗臨床MRSA菌的作用。至于其作用機(jī)制，二維聚丙烯酰胺凝膠電泳結(jié)果表明黃烷-3-醇可以以不同的方式刺激這些細(xì)菌中各種蛋白質(zhì)的表達(dá)［32］。從冬青櫟屬分離出來的原花青素與傳統(tǒng)抗菌素聯(lián)合使用，不但對(duì)人類細(xì)菌具有抗菌作用，而且對(duì)一些真菌也有抗菌活性，同時(shí)原花青素與聯(lián)苯芐唑和酮康唑聯(lián)用可提高這些常規(guī)殺菌劑的活性［33］。

總之，最近二十年，大量的文獻(xiàn)報(bào)道了一些多酚的體外抗菌活性。這些活性主要表現(xiàn)為直接的抗細(xì)菌和抗真菌作用以及抑制微生物致病因子作用。越來越多的證據(jù)顯示多酚化合物能協(xié)同各種抗生素對(duì)抗多重耐藥性的病原微生物。這些結(jié)果表明未來應(yīng)該側(cè)重對(duì)多酚化合物在體內(nèi)的活性、毒性、生物利用度的研究，以確定其對(duì)人和動(dòng)物感染性疾病的治療效果。

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Research progress in antibacterial activity of polyphenol compounds

KE Chun-lin，WANG Di，XIE Hai-wei，WANG Zhang-gui，LV Chao-tian，DENG Yuan-xi
(Department of Biotechnology and Food Engineering，Bengbu College，Bengbu 233030，China)

TS201.3

A

1002-0306(2012)17-0405-04

2012-03-13

柯春林(1976-)，男，博士，副教授，主要從事天然產(chǎn)物化學(xué)和食品微生物學(xué)方面的研究。

安徽省高等學(xué)校省級(jí)自然科學(xué)基金項(xiàng)目(KJ2012B094);蚌埠學(xué)院博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目。