腎移植前后丙型肝炎病毒感染的管理

黃霞，吉英杰，程勇前 （1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院， 廣東 廣州 510515；.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心老年醫(yī)學(xué)科，北京 100039）

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）除導(dǎo)致肝功能損傷外，約43%～85%的慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者可伴有多種肝外表現(xiàn)（extrahepatic manifestations，EHM）［1-4］，包括多種 HCV 感染相關(guān)腎臟疾?。?-6］。Ferri 等［2］研究表明，CHC 患者出現(xiàn)尿蛋白的風(fēng)險(xiǎn)增高51%，慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）發(fā)生率增高43%。Park 等［7］通過(guò)回顧性隊(duì)列納入美國(guó)Truven Health MarketScan 數(shù)據(jù)庫(kù)（2008 — 2015 年）的56 448 例HCV 感染者和傾向評(píng)分（1：3）匹配的169 344 例非HCV 感染患者進(jìn)行多變量Cox 回歸模型分析，結(jié)果顯示，HCV 感染患者發(fā)生CKD 的風(fēng)險(xiǎn)比增加27%（危險(xiǎn)比為1.27；95%置信區(qū)間為1.18 ～ 1.37）。

CKD 患者如進(jìn)展至終末腎臟疾病（end stage renal disease， ESRD）則不可避免地接受規(guī)律性血液透析或腎移植治療。然而，ESRD 患者也可能因在治療過(guò)程中感染HCV 導(dǎo)致腎損傷進(jìn)一步加重。相比透析治療，腎移植治療費(fèi)用更低、生存質(zhì)量更高和預(yù)期壽命更長(zhǎng)，是ESRD 患者首選治療方式［8］。

直接抗病毒治療藥物（direct antiviral agents，DAA）的出現(xiàn)，使干擾素時(shí)代無(wú)法進(jìn)行抗病毒治療的CKD 合并HCV 感染者及腎移植術(shù)后患者的抗病毒治療成為可能［9］，可在短期內(nèi)（通常為12 周）獲得95%以上持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）。根據(jù)慢性腎臟?。焊纳迫蝾A(yù)后工 作 組 （Kidney disease： Improving Global Outcome，KDIGO）發(fā)布的最新2018 《慢性腎臟病中丙型肝炎預(yù)防、診斷、評(píng)價(jià)和治療指南》［10-11］，所有HCV 感染患者，均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。因此，腎移植前后HCV 感染的管理尤為重要，本文就此方面進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1 HCV 感染者腎移植前管理

對(duì)擬行腎移植的合并HCV 感染患者應(yīng)對(duì)肝、腎功能進(jìn)行全面評(píng)估以確定抗病毒治療時(shí)機(jī)以及抗病毒治療藥物的選擇。

1.1 肝功能評(píng)估與抗病毒治療時(shí)機(jī)：目前常用肝功能評(píng)估方法是根據(jù)肝功能CHILD PUGH 分級(jí)、內(nèi)鏡檢查、無(wú)創(chuàng)放射學(xué)評(píng)估或直接門靜脈壓力測(cè)量等監(jiān)測(cè)門靜脈高壓［12］〔門靜脈壓力梯度＜10 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）提示肝硬化處于代償期〕。當(dāng)肝臟疾病的病因不明確或與非侵入性檢測(cè)結(jié)果不一致時(shí)，也可考慮進(jìn)行肝活檢來(lái)評(píng)估是否存在肝硬化［10，13］。

對(duì)于肝臟疾病尚未進(jìn)展至肝硬化階段，或處于肝硬化代償期且門靜脈壓力＜10 mmHg 的患者，應(yīng)選擇單純腎移植治療［10］。對(duì)于可擇期進(jìn)行腎移植的患者，應(yīng)在腎移植前首先進(jìn)行抗病毒治療。有研究表明，HCV 治愈可以阻止肝臟疾病發(fā)展，獲得SVR后肝臟炎癥顯著消退，肝纖維化進(jìn)程減慢［12］，同時(shí)降低肝硬化、肝衰竭、肝癌等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率［13］。D’Ambrosio 等［14］對(duì) 38 例肝硬化達(dá)到 SVR的患者進(jìn)行治療前后的肝活檢，結(jié)果提示肝硬化及纖維化減輕較常見，推測(cè)HCV 消除后門脈炎癥及竇周纖維化可減輕。

關(guān)于HCV 感染是否導(dǎo)致腎移植受者生存率及移植腎存活率明顯下降存在爭(zhēng)議［14-17］。Okino 等［16］對(duì)1974 年— 2013 年間在同一醫(yī)院接受了同種異體腎移植的187 例HCV 感染成年患者及145 例非HCV 感染腎移植患者的遠(yuǎn)期生存率及移植腎的存活率的統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)HCV 感染組腎移植患者生存率及移植腎的存活率顯著降低，其中 HCV-Ag 陽(yáng)性是影響腎移植術(shù)后生存和移植物功能最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。葡萄牙單中心回顧性研究從1985 年1 月— 2013 年12 月的1 239 例腎移植患者，腎移植患者感染HCV 的患病率為2.7%（n ＝34）,對(duì)照組（n ＝80）［17］。通過(guò)平均11 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在 1、5 和10 年后，HCV 陽(yáng)性患者的移植物的存活率分別為94.1%、78.1%和66.9%；HCV 陰性患者的移植物存活率分別為94.9%、89.1%和80.4%。各組間移植物存活率并無(wú)顯著差異 （P ＜0.154 和P ＜0.159）。研究者認(rèn)為HCV 感染并非導(dǎo)致移植物失活的重要危險(xiǎn)因素，HCV 感染對(duì)腎移植后移植物存活的長(zhǎng)期影響并不顯著。

盡管存在上述爭(zhēng)議，由于目前DAAs 抗病毒治療的高SVR，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于可擇期腎移植的合并HCV 感染患者可選擇在抗病毒治療獲得SVR 后再進(jìn)行腎移植治療。但是，當(dāng)處于肝硬化失代償期或門靜脈壓力≥10 mmHg 時(shí)，無(wú)論是否已經(jīng)獲得SVR 均應(yīng)首先考慮肝腎聯(lián)合移植［10，18］，未達(dá)SVR 的患者建議術(shù)后再給予抗病毒治療［10］。

同時(shí)，由于DAAs 抗病毒治療對(duì)HCV 的高清除率，腎移植前后DAAs 治療的最佳時(shí)機(jī)也應(yīng)以捐腎者類型（尸體捐腎或活體捐腎）、等待腎源時(shí)間、腎臟移植中心特定政策等為基礎(chǔ)，結(jié)合患者實(shí)際情況進(jìn)行選擇。對(duì)于短期內(nèi)可獲得供體腎源的患者，可將針對(duì)HCV 的抗病毒治療延遲至器官移植術(shù)后。如等待腎移植時(shí)間≥24 周、預(yù)期壽命評(píng)估先進(jìn)行DAAs 治療獲益更大時(shí)、患者主觀因素要求等情況下均應(yīng)考慮先接受DAAs 治療［10-11］

1.2 DAAs 藥物的選擇：盡管DAAs 藥物使大多數(shù)既往無(wú)法進(jìn)行抗病毒治療的CKD 患者獲得了治療機(jī)會(huì)，并達(dá)到很高的SVR。但由于DAAs 主要經(jīng)肝臟或腎臟進(jìn)行代謝（表1），對(duì)于合并HCV 感染的CKD 患者，尤其是存在肝硬化的CKD 患者仍需全面評(píng)估肝、腎功能謹(jǐn)慎選擇。避免藥物相關(guān)的肝功能失代償或腎移植等待期AKI 的發(fā)生。

1.2.1 根據(jù)肝功能選擇DAAs 治療方案：經(jīng)肝功能評(píng)估未達(dá)到肝硬化的患者，可根據(jù)HCV 基因型進(jìn)行選擇任何已經(jīng)獲批上市的DAAs 治療方案。由于NS3/4A 蛋白酶抑制劑主要經(jīng)肝臟代謝，具有潛在肝毒性，對(duì)肝功能Child-Pugh A 級(jí)患者，應(yīng)進(jìn)行密切臨床或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測(cè)，否則不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案［19］，伴有肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償病史或肝功能達(dá)Child-Pugh B或C 的患者不推薦使用含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的DAAs。當(dāng)肝功能達(dá)到Child-Pugh C 時(shí)，需綜合評(píng)估患者預(yù)期壽命及進(jìn)行肝腎聯(lián)合移植的可能性，選擇是否進(jìn)行DAAs 治療。

1.2.2 根據(jù)腎功能選擇DAAs 治療方案：CKDG1-G3b 期（eGFR ≥ 30 ml/min·1.73 m2）：患者可根據(jù)HCV 基因型進(jìn)行選擇任何已經(jīng)獲批上市的DAAs 治療 方 案。CKD G4 期、 G5 期、CKD G5D（eGFR ＜30 ml/min·1.73 m2），患者腎功能較差，由于DAAs經(jīng)腎臟清除率發(fā)生變化，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)DAAs 代謝途徑、HCV 基因型、藥物-藥物相互作用（drugdrug interaction， DDI）及國(guó)家上市藥物政策等選擇不含 RBV 的 DAAs 方案。

前期大部分研究包括 2018 KDIGO 指南［10，20］認(rèn)為，索磷布韋80%經(jīng)腎臟進(jìn)行消除，僅可用于CKD G1-G3b（GFR ＞ 30 ml/min·1.73 m2） 的 患 者。 因此，對(duì)于等待腎移植的患者，如果既往曾有肝功能失代償病史或肝功能達(dá)Child-Pugh B 或C，則既不推薦應(yīng)用主要經(jīng)腎臟代謝的含索磷布韋的DAAs，又不推薦含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的方案，這部分患者的抗病毒治療成為了DAAs 時(shí)代抗病毒治療的盲點(diǎn)。

表1 目前DAAs 藥物作用靶點(diǎn)及主要代謝途徑

針對(duì)這一問(wèn)題，最新研究表明，雖然在ESRD患者腎臟中可檢測(cè)出濃度較高的索磷布韋代謝產(chǎn)物GS-331007，但是有臨床回顧分析發(fā)現(xiàn)含SOF的DAAs 并非導(dǎo)致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Borgia 等［21］及 Aude 等［22］研究表明，對(duì)于正在透析的ESRD 患者，使用索磷布韋/維拉帕韋治療12 周也是安全有效的。Telep等［23］通 過(guò) 對(duì) 比 分 析 2006 年 1 月 1 日 到 2015 年9 月30 日HCV 感染患者發(fā)生急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)及使用含索磷布韋的DAAs 治療方案后發(fā)生AKI 風(fēng)險(xiǎn)（n ＝741998，對(duì)照組n ＝311779），結(jié)果表明，在控制人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基線水平、藥物使用情況后，HCV 感染患者發(fā)生AKI 風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組增高4.3 倍，但是使用含有索磷布韋的DAAs 方案并不是發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2020 年7 月在索磷布韋/來(lái)迪派韋、索磷布韋/維帕他韋藥品說(shuō)明書中對(duì)腎功能不全患者的用法用量已更新為“對(duì)于任何程度的腎功能損害患者（包括需要透析的患者），建議無(wú)需調(diào)整劑量?！?/p>

1.2.3 共病患者的合并用藥選擇：合并HCV 感染的CKD 患者，常因治療腎臟疾病，以及存在糖尿病、高血壓、高血脂等共病而服用多種藥物，王琴等［24］通過(guò)分析2013 年至2015 年中國(guó)城鎮(zhèn)醫(yī)療保險(xiǎn)慢性丙型肝炎患者合并其他疾病及合并其他疾病用藥情況，發(fā)現(xiàn)我國(guó)排名前三位的分別是：糖尿?。s占28.9%）、高血壓（約占28.2%），冠心?。s占21.9%）。因此在應(yīng)用DAAs 進(jìn)行抗病毒治療時(shí)還需關(guān)注藥物間相互作用。

為避免因DDI 合并用藥不良反應(yīng)造成嚴(yán)重后果，臨床醫(yī)生在使用DAAs 方案前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者用藥史并查詢利物浦大學(xué)的肝炎藥物相互作用 網(wǎng) 站（http：//www.hep-druginteractions.org）， 合 理選擇［10，24］。

2 腎移植術(shù)后HCV 感染管理

2.1 移植后出現(xiàn)HCV RNA 陽(yáng)性情況：由于HCV感染不產(chǎn)生保護(hù)性免疫，因此，移植術(shù)后患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清抗-HCV，或有條件情況下應(yīng)監(jiān)測(cè)HCV RNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)HCV 感染狀況。HCV 感染的腎移植受者應(yīng)至少每6 個(gè)月檢測(cè)一次蛋白尿［10］。對(duì)HCV RNA 陽(yáng)性患者接受腎移植術(shù)后，應(yīng)定期篩查蛋白尿及血尿［10］。器官移植術(shù)后再次檢測(cè)出HCV RNA 陽(yáng)性有多種可能，包括HCV 感染患者術(shù)前未進(jìn)行抗病毒治療或未達(dá)到SVR、接受了HCV RNA陽(yáng)性器官移植［25］、甚至是器官移植術(shù)后再次腎功能衰竭而行透析治療、輸血治療過(guò)程中新發(fā)HCV 感染等。對(duì)于術(shù)前感染HCV 但未治療患者、經(jīng)治療后未達(dá)SVR 患者、緊急接受了HCV RNA 陽(yáng)性器官患者及再度新發(fā)HCV 感染患者均應(yīng)在移植術(shù)后及時(shí)開始DAAs 治療，以盡快達(dá)到 SVR［26］。移植前達(dá) SVR 的HCV 感染患者在移植術(shù)后3 個(gè)月或出現(xiàn)肝功能損害時(shí)，應(yīng)進(jìn)行 HCV RNA 檢測(cè)［10］。

2.2 移植術(shù)后抗病毒方案選擇：腎移植或肝腎聯(lián)合移植術(shù)后DAAs 治療方案的選擇，原則上與移植術(shù)前相同，同樣需要綜合評(píng)估肝腎功能。需要注意的是，移植術(shù)后患者需服用抗排斥藥物，因此，除移植術(shù)前的共病藥物外，還需充分評(píng)估DAAs 藥物與抗排斥藥物之間的DDI，并密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，綜合分析抗排斥藥物血藥濃度變化的原因，及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

HCV 感染患者接受腎移植或肝腎聯(lián)合移植術(shù)后需常規(guī)使用免疫抑制劑，雖然2018 KDIGO 指南推薦常規(guī)誘導(dǎo)和維持免疫抑制劑均可用于HCV 感染的腎移植患者，但是由于大部分免疫抑制劑經(jīng)細(xì)胞色素P450 在肝臟進(jìn)行代謝，同時(shí)部分DAAs 也經(jīng)肝臟進(jìn)行代謝，因此存在底物競(jìng)爭(zhēng)，這將影響血藥濃度。另外臨床醫(yī)生還需結(jié)合患者術(shù)后其他基礎(chǔ)疾病用藥情況再選擇采取何種DAAs 治療方案，同樣可通過(guò)查詢利物浦大學(xué)的肝炎藥物相互作用網(wǎng)站（http：//www.hep-druginteractions.org）了解最新合理用藥配伍［10］。（表 2，表 3）

3 腎源管理

3.1 HCV 感染腎供體的利用 ：截至2013 年我國(guó)CKD 患者約為 1.195 億［27］，總體患病率為 10.8%，腎源供應(yīng)明顯缺乏，因此，提高腎移植成功率及腎臟長(zhǎng)期存活率尤為重要。并且，如果剔除HCV 感染的供體腎，將造成高達(dá)4.2%的抗-HCV 陽(yáng)性的腎臟丟失［28］。

HCV 感染腎供體可擴(kuò)大腎臟供體庫(kù)，讓更多患者獲得腎移植機(jī)會(huì)。Kling 等［29］通過(guò)對(duì)9 290 例同時(shí)檢測(cè)了抗HCV 及 HCV RNA 的器官捐獻(xiàn)者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)接受抗-HCV 陰性、HCV RNA 陰性腎源與抗-HCV 陽(yáng)性、HCV RNA 陰性腎源的速率分別為（81.2%比73.2%，P ＝0.03），應(yīng)用傾向評(píng)分匹配模型研究發(fā)現(xiàn)，若以相同的速率采用抗-HCV陽(yáng)性、HCV RNA 陰性捐獻(xiàn)者的腎源，將增加48 例腎源。

表2 移植術(shù)后常用免疫抑制劑

表3 移植術(shù)后常用免疫抑制劑與DAAs 的配伍選擇

3.2 如何分配HCV 感染腎供體的器官：2018 KDIGO指南推薦所有供體腎源均應(yīng)進(jìn)行抗-HCV 檢測(cè)，有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行HCV RNA 檢測(cè)，以篩查HCV 感染［11］。同時(shí)應(yīng)根據(jù)HCV 基因型進(jìn)行器官的匹配［30］。一般而言，HCV RNA 陰性供體的腎臟可以捐獻(xiàn)給抗-HCV 陰性患者。HCV RNA 陽(yáng)性供體的腎臟定向分配給HCV RNA 陽(yáng)性患者［30-31］。將抗-HCV 陽(yáng)性供體腎定向分配給抗-HCV 陽(yáng)性患者，既可避免這類供體傳播HCV 的風(fēng)險(xiǎn)，也有助于擴(kuò)大腎臟供體庫(kù)。將抗-HCV 陽(yáng)性供體腎臟移植給抗-HCV 陰性腎臟受者方面的臨床數(shù)據(jù)較少，應(yīng)慎重考慮。Joseph 等［32］回顧性分析在 2000 年到2012 年間1 679 例接受尸體供腎的抗-HCV 陽(yáng)性受者，發(fā)現(xiàn)接受抗-HCV 陽(yáng)性供體的患者等待時(shí)間（318 d） 比接受抗-HCV 陰性供體的等待時(shí)間（613 d） 更短；患者等待腎移植時(shí)間越短，則越有助于改善尸體移植物術(shù)后的存活率。

3.3 HCV 感染的潛在活體器官供體患者的管理：HCV 感染的潛在器官供體，應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療，并定期檢測(cè)肝纖維化程度，確定DAAs 治療方案，在抗病毒治療期間及治療后均應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能及有無(wú)出現(xiàn)蛋白尿［2，10］。當(dāng)潛在器官供體HCV 感染患者達(dá)到SVR 后可進(jìn)行正?；铙w器官捐獻(xiàn)。

總之，隨著腎臟移植技術(shù)及DAAs 藥物的進(jìn)展，為合并HCV 感染的ESRD 患者帶來(lái)了更多治愈的希望，但在此類患者的治療仍需謹(jǐn)慎、全面地評(píng)估，包括肝腎功能、潛在藥物間相互作用、腎源種類及可獲得時(shí)間等多種因素。尤其對(duì)于合并HCV 感染后肝硬化的ESRD 患者DAAs 藥物選擇尚需進(jìn)一步的臨床研究積累。