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    腎移植前后丙型肝炎病毒感染的管理

    2021-03-01 09:26:20黃霞吉英杰程勇前南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院廣東廣州510515中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心老年醫(yī)學(xué)科北京100039
    實(shí)用器官移植電子雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:腎源供體移植術(shù)

    黃霞,吉英杰,程勇前 (1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院, 廣東 廣州 510515;.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心老年醫(yī)學(xué)科,北京 100039)

    丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)除導(dǎo)致肝功能損傷外,約43%~85%的慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者可伴有多種肝外表現(xiàn)(extrahepatic manifestations,EHM)[1-4],包括多種 HCV 感染相關(guān)腎臟疾?。?-6]。Ferri 等[2]研究表明,CHC 患者出現(xiàn)尿蛋白的風(fēng)險(xiǎn)增高51%,慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)發(fā)生率增高43%。Park 等[7]通過(guò)回顧性隊(duì)列納入美國(guó)Truven Health MarketScan 數(shù)據(jù)庫(kù)(2008 — 2015 年)的56 448 例HCV 感染者和傾向評(píng)分(1:3)匹配的169 344 例非HCV 感染患者進(jìn)行多變量Cox 回歸模型分析,結(jié)果顯示,HCV 感染患者發(fā)生CKD 的風(fēng)險(xiǎn)比增加27%(危險(xiǎn)比為1.27;95%置信區(qū)間為1.18 ~ 1.37)。

    CKD 患者如進(jìn)展至終末腎臟疾病(end stage renal disease, ESRD)則不可避免地接受規(guī)律性血液透析或腎移植治療。然而,ESRD 患者也可能因在治療過(guò)程中感染HCV 導(dǎo)致腎損傷進(jìn)一步加重。相比透析治療,腎移植治療費(fèi)用更低、生存質(zhì)量更高和預(yù)期壽命更長(zhǎng),是ESRD 患者首選治療方式[8]。

    直接抗病毒治療藥物(direct antiviral agents,DAA)的出現(xiàn),使干擾素時(shí)代無(wú)法進(jìn)行抗病毒治療的CKD 合并HCV 感染者及腎移植術(shù)后患者的抗病毒治療成為可能[9],可在短期內(nèi)(通常為12 周)獲得95%以上持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response,SVR)。根據(jù)慢性腎臟?。焊纳迫蝾A(yù)后工 作 組 (Kidney disease: Improving Global Outcome,KDIGO)發(fā)布的最新2018 《慢性腎臟病中丙型肝炎預(yù)防、診斷、評(píng)價(jià)和治療指南》[10-11],所有HCV 感染患者,均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。因此,腎移植前后HCV 感染的管理尤為重要,本文就此方面進(jìn)展進(jìn)行介紹。

    1 HCV 感染者腎移植前管理

    對(duì)擬行腎移植的合并HCV 感染患者應(yīng)對(duì)肝、腎功能進(jìn)行全面評(píng)估以確定抗病毒治療時(shí)機(jī)以及抗病毒治療藥物的選擇。

    1.1 肝功能評(píng)估與抗病毒治療時(shí)機(jī):目前常用肝功能評(píng)估方法是根據(jù)肝功能CHILD PUGH 分級(jí)、內(nèi)鏡檢查、無(wú)創(chuàng)放射學(xué)評(píng)估或直接門靜脈壓力測(cè)量等監(jiān)測(cè)門靜脈高壓[12]〔門靜脈壓力梯度<10 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)提示肝硬化處于代償期〕。當(dāng)肝臟疾病的病因不明確或與非侵入性檢測(cè)結(jié)果不一致時(shí),也可考慮進(jìn)行肝活檢來(lái)評(píng)估是否存在肝硬化[10,13]。

    對(duì)于肝臟疾病尚未進(jìn)展至肝硬化階段,或處于肝硬化代償期且門靜脈壓力<10 mmHg 的患者,應(yīng)選擇單純腎移植治療[10]。對(duì)于可擇期進(jìn)行腎移植的患者,應(yīng)在腎移植前首先進(jìn)行抗病毒治療。有研究表明,HCV 治愈可以阻止肝臟疾病發(fā)展,獲得SVR后肝臟炎癥顯著消退,肝纖維化進(jìn)程減慢[12],同時(shí)降低肝硬化、肝衰竭、肝癌等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[13]。D’Ambrosio 等[14]對(duì) 38 例肝硬化達(dá)到 SVR的患者進(jìn)行治療前后的肝活檢,結(jié)果提示肝硬化及纖維化減輕較常見,推測(cè)HCV 消除后門脈炎癥及竇周纖維化可減輕。

    關(guān)于HCV 感染是否導(dǎo)致腎移植受者生存率及移植腎存活率明顯下降存在爭(zhēng)議[14-17]。Okino 等[16]對(duì)1974 年— 2013 年間在同一醫(yī)院接受了同種異體腎移植的187 例HCV 感染成年患者及145 例非HCV 感染腎移植患者的遠(yuǎn)期生存率及移植腎的存活率的統(tǒng)計(jì)分析,發(fā)現(xiàn)HCV 感染組腎移植患者生存率及移植腎的存活率顯著降低,其中 HCV-Ag 陽(yáng)性是影響腎移植術(shù)后生存和移植物功能最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。葡萄牙單中心回顧性研究從1985 年1 月— 2013 年12 月的1 239 例腎移植患者,腎移植患者感染HCV 的患病率為2.7%(n =34),對(duì)照組(n =80)[17]。通過(guò)平均11 年的隨訪,發(fā)現(xiàn)在 1、5 和10 年后,HCV 陽(yáng)性患者的移植物的存活率分別為94.1%、78.1%和66.9%;HCV 陰性患者的移植物存活率分別為94.9%、89.1%和80.4%。各組間移植物存活率并無(wú)顯著差異 (P <0.154 和P <0.159)。研究者認(rèn)為HCV 感染并非導(dǎo)致移植物失活的重要危險(xiǎn)因素,HCV 感染對(duì)腎移植后移植物存活的長(zhǎng)期影響并不顯著。

    盡管存在上述爭(zhēng)議,由于目前DAAs 抗病毒治療的高SVR,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,對(duì)于可擇期腎移植的合并HCV 感染患者可選擇在抗病毒治療獲得SVR 后再進(jìn)行腎移植治療。但是,當(dāng)處于肝硬化失代償期或門靜脈壓力≥10 mmHg 時(shí),無(wú)論是否已經(jīng)獲得SVR 均應(yīng)首先考慮肝腎聯(lián)合移植[10,18],未達(dá)SVR 的患者建議術(shù)后再給予抗病毒治療[10]。

    同時(shí),由于DAAs 抗病毒治療對(duì)HCV 的高清除率,腎移植前后DAAs 治療的最佳時(shí)機(jī)也應(yīng)以捐腎者類型(尸體捐腎或活體捐腎)、等待腎源時(shí)間、腎臟移植中心特定政策等為基礎(chǔ),結(jié)合患者實(shí)際情況進(jìn)行選擇。對(duì)于短期內(nèi)可獲得供體腎源的患者,可將針對(duì)HCV 的抗病毒治療延遲至器官移植術(shù)后。如等待腎移植時(shí)間≥24 周、預(yù)期壽命評(píng)估先進(jìn)行DAAs 治療獲益更大時(shí)、患者主觀因素要求等情況下均應(yīng)考慮先接受DAAs 治療[10-11]

    1.2 DAAs 藥物的選擇:盡管DAAs 藥物使大多數(shù)既往無(wú)法進(jìn)行抗病毒治療的CKD 患者獲得了治療機(jī)會(huì),并達(dá)到很高的SVR。但由于DAAs 主要經(jīng)肝臟或腎臟進(jìn)行代謝(表1),對(duì)于合并HCV 感染的CKD 患者,尤其是存在肝硬化的CKD 患者仍需全面評(píng)估肝、腎功能謹(jǐn)慎選擇。避免藥物相關(guān)的肝功能失代償或腎移植等待期AKI 的發(fā)生。

    1.2.1 根據(jù)肝功能選擇DAAs 治療方案:經(jīng)肝功能評(píng)估未達(dá)到肝硬化的患者,可根據(jù)HCV 基因型進(jìn)行選擇任何已經(jīng)獲批上市的DAAs 治療方案。由于NS3/4A 蛋白酶抑制劑主要經(jīng)肝臟代謝,具有潛在肝毒性,對(duì)肝功能Child-Pugh A 級(jí)患者,應(yīng)進(jìn)行密切臨床或?qū)嶒?yàn)室監(jiān)測(cè),否則不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案[19],伴有肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償病史或肝功能達(dá)Child-Pugh B或C 的患者不推薦使用含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的DAAs。當(dāng)肝功能達(dá)到Child-Pugh C 時(shí),需綜合評(píng)估患者預(yù)期壽命及進(jìn)行肝腎聯(lián)合移植的可能性,選擇是否進(jìn)行DAAs 治療。

    1.2.2 根據(jù)腎功能選擇DAAs 治療方案:CKDG1-G3b 期(eGFR ≥ 30 ml/min·1.73 m2):患者可根據(jù)HCV 基因型進(jìn)行選擇任何已經(jīng)獲批上市的DAAs 治療 方 案。CKD G4 期、 G5 期、CKD G5D(eGFR <30 ml/min·1.73 m2),患者腎功能較差,由于DAAs經(jīng)腎臟清除率發(fā)生變化,臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)DAAs 代謝途徑、HCV 基因型、藥物-藥物相互作用(drugdrug interaction, DDI)及國(guó)家上市藥物政策等選擇不含 RBV 的 DAAs 方案。

    前期大部分研究包括 2018 KDIGO 指南[10,20]認(rèn)為,索磷布韋80%經(jīng)腎臟進(jìn)行消除,僅可用于CKD G1-G3b(GFR > 30 ml/min·1.73 m2) 的 患 者。 因此,對(duì)于等待腎移植的患者,如果既往曾有肝功能失代償病史或肝功能達(dá)Child-Pugh B 或C,則既不推薦應(yīng)用主要經(jīng)腎臟代謝的含索磷布韋的DAAs,又不推薦含NS3/4A 蛋白酶抑制劑的方案,這部分患者的抗病毒治療成為了DAAs 時(shí)代抗病毒治療的盲點(diǎn)。

    表1 目前DAAs 藥物作用靶點(diǎn)及主要代謝途徑

    針對(duì)這一問(wèn)題,最新研究表明,雖然在ESRD患者腎臟中可檢測(cè)出濃度較高的索磷布韋代謝產(chǎn)物GS-331007,但是有臨床回顧分析發(fā)現(xiàn)含SOF的DAAs 并非導(dǎo)致急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Borgia 等[21]及 Aude 等[22]研究表明,對(duì)于正在透析的ESRD 患者,使用索磷布韋/維拉帕韋治療12 周也是安全有效的。Telep等[23]通 過(guò) 對(duì) 比 分 析 2006 年 1 月 1 日 到 2015 年9 月30 日HCV 感染患者發(fā)生急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)及使用含索磷布韋的DAAs 治療方案后發(fā)生AKI 風(fēng)險(xiǎn)(n =741998,對(duì)照組n =311779),結(jié)果表明,在控制人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、基線水平、藥物使用情況后,HCV 感染患者發(fā)生AKI 風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組增高4.3 倍,但是使用含有索磷布韋的DAAs 方案并不是發(fā)生AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?;谏鲜鲅芯拷Y(jié)果,2020 年7 月在索磷布韋/來(lái)迪派韋、索磷布韋/維帕他韋藥品說(shuō)明書中對(duì)腎功能不全患者的用法用量已更新為“對(duì)于任何程度的腎功能損害患者(包括需要透析的患者),建議無(wú)需調(diào)整劑量?!?/p>

    1.2.3 共病患者的合并用藥選擇:合并HCV 感染的CKD 患者,常因治療腎臟疾病,以及存在糖尿病、高血壓、高血脂等共病而服用多種藥物,王琴等[24]通過(guò)分析2013 年至2015 年中國(guó)城鎮(zhèn)醫(yī)療保險(xiǎn)慢性丙型肝炎患者合并其他疾病及合并其他疾病用藥情況,發(fā)現(xiàn)我國(guó)排名前三位的分別是:糖尿?。s占28.9%)、高血壓(約占28.2%),冠心?。s占21.9%)。因此在應(yīng)用DAAs 進(jìn)行抗病毒治療時(shí)還需關(guān)注藥物間相互作用。

    為避免因DDI 合并用藥不良反應(yīng)造成嚴(yán)重后果,臨床醫(yī)生在使用DAAs 方案前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者用藥史并查詢利物浦大學(xué)的肝炎藥物相互作用 網(wǎng) 站(http://www.hep-druginteractions.org), 合 理選擇[10,24]。

    2 腎移植術(shù)后HCV 感染管理

    2.1 移植后出現(xiàn)HCV RNA 陽(yáng)性情況:由于HCV感染不產(chǎn)生保護(hù)性免疫,因此,移植術(shù)后患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清抗-HCV,或有條件情況下應(yīng)監(jiān)測(cè)HCV RNA,以及時(shí)發(fā)現(xiàn)HCV 感染狀況。HCV 感染的腎移植受者應(yīng)至少每6 個(gè)月檢測(cè)一次蛋白尿[10]。對(duì)HCV RNA 陽(yáng)性患者接受腎移植術(shù)后,應(yīng)定期篩查蛋白尿及血尿[10]。器官移植術(shù)后再次檢測(cè)出HCV RNA 陽(yáng)性有多種可能,包括HCV 感染患者術(shù)前未進(jìn)行抗病毒治療或未達(dá)到SVR、接受了HCV RNA陽(yáng)性器官移植[25]、甚至是器官移植術(shù)后再次腎功能衰竭而行透析治療、輸血治療過(guò)程中新發(fā)HCV 感染等。對(duì)于術(shù)前感染HCV 但未治療患者、經(jīng)治療后未達(dá)SVR 患者、緊急接受了HCV RNA 陽(yáng)性器官患者及再度新發(fā)HCV 感染患者均應(yīng)在移植術(shù)后及時(shí)開始DAAs 治療,以盡快達(dá)到 SVR[26]。移植前達(dá) SVR 的HCV 感染患者在移植術(shù)后3 個(gè)月或出現(xiàn)肝功能損害時(shí),應(yīng)進(jìn)行 HCV RNA 檢測(cè)[10]。

    2.2 移植術(shù)后抗病毒方案選擇:腎移植或肝腎聯(lián)合移植術(shù)后DAAs 治療方案的選擇,原則上與移植術(shù)前相同,同樣需要綜合評(píng)估肝腎功能。需要注意的是,移植術(shù)后患者需服用抗排斥藥物,因此,除移植術(shù)前的共病藥物外,還需充分評(píng)估DAAs 藥物與抗排斥藥物之間的DDI,并密切監(jiān)測(cè)血藥濃度,綜合分析抗排斥藥物血藥濃度變化的原因,及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

    HCV 感染患者接受腎移植或肝腎聯(lián)合移植術(shù)后需常規(guī)使用免疫抑制劑,雖然2018 KDIGO 指南推薦常規(guī)誘導(dǎo)和維持免疫抑制劑均可用于HCV 感染的腎移植患者,但是由于大部分免疫抑制劑經(jīng)細(xì)胞色素P450 在肝臟進(jìn)行代謝,同時(shí)部分DAAs 也經(jīng)肝臟進(jìn)行代謝,因此存在底物競(jìng)爭(zhēng),這將影響血藥濃度。另外臨床醫(yī)生還需結(jié)合患者術(shù)后其他基礎(chǔ)疾病用藥情況再選擇采取何種DAAs 治療方案,同樣可通過(guò)查詢利物浦大學(xué)的肝炎藥物相互作用網(wǎng)站(http://www.hep-druginteractions.org)了解最新合理用藥配伍[10]。(表 2,表 3)

    3 腎源管理

    3.1 HCV 感染腎供體的利用 :截至2013 年我國(guó)CKD 患者約為 1.195 億[27],總體患病率為 10.8%,腎源供應(yīng)明顯缺乏,因此,提高腎移植成功率及腎臟長(zhǎng)期存活率尤為重要。并且,如果剔除HCV 感染的供體腎,將造成高達(dá)4.2%的抗-HCV 陽(yáng)性的腎臟丟失[28]。

    HCV 感染腎供體可擴(kuò)大腎臟供體庫(kù),讓更多患者獲得腎移植機(jī)會(huì)。Kling 等[29]通過(guò)對(duì)9 290 例同時(shí)檢測(cè)了抗HCV 及 HCV RNA 的器官捐獻(xiàn)者進(jìn)行回顧性研究,發(fā)現(xiàn)接受抗-HCV 陰性、HCV RNA 陰性腎源與抗-HCV 陽(yáng)性、HCV RNA 陰性腎源的速率分別為(81.2%比73.2%,P =0.03),應(yīng)用傾向評(píng)分匹配模型研究發(fā)現(xiàn),若以相同的速率采用抗-HCV陽(yáng)性、HCV RNA 陰性捐獻(xiàn)者的腎源,將增加48 例腎源。

    表2 移植術(shù)后常用免疫抑制劑

    表3 移植術(shù)后常用免疫抑制劑與DAAs 的配伍選擇

    3.2 如何分配HCV 感染腎供體的器官:2018 KDIGO指南推薦所有供體腎源均應(yīng)進(jìn)行抗-HCV 檢測(cè),有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行HCV RNA 檢測(cè),以篩查HCV 感染[11]。同時(shí)應(yīng)根據(jù)HCV 基因型進(jìn)行器官的匹配[30]。一般而言,HCV RNA 陰性供體的腎臟可以捐獻(xiàn)給抗-HCV 陰性患者。HCV RNA 陽(yáng)性供體的腎臟定向分配給HCV RNA 陽(yáng)性患者[30-31]。將抗-HCV 陽(yáng)性供體腎定向分配給抗-HCV 陽(yáng)性患者,既可避免這類供體傳播HCV 的風(fēng)險(xiǎn),也有助于擴(kuò)大腎臟供體庫(kù)。將抗-HCV 陽(yáng)性供體腎臟移植給抗-HCV 陰性腎臟受者方面的臨床數(shù)據(jù)較少,應(yīng)慎重考慮。Joseph 等[32]回顧性分析在 2000 年到2012 年間1 679 例接受尸體供腎的抗-HCV 陽(yáng)性受者,發(fā)現(xiàn)接受抗-HCV 陽(yáng)性供體的患者等待時(shí)間(318 d) 比接受抗-HCV 陰性供體的等待時(shí)間(613 d) 更短;患者等待腎移植時(shí)間越短,則越有助于改善尸體移植物術(shù)后的存活率。

    3.3 HCV 感染的潛在活體器官供體患者的管理:HCV 感染的潛在器官供體,應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療,并定期檢測(cè)肝纖維化程度,確定DAAs 治療方案,在抗病毒治療期間及治療后均應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能及有無(wú)出現(xiàn)蛋白尿[2,10]。當(dāng)潛在器官供體HCV 感染患者達(dá)到SVR 后可進(jìn)行正?;铙w器官捐獻(xiàn)。

    總之,隨著腎臟移植技術(shù)及DAAs 藥物的進(jìn)展,為合并HCV 感染的ESRD 患者帶來(lái)了更多治愈的希望,但在此類患者的治療仍需謹(jǐn)慎、全面地評(píng)估,包括肝腎功能、潛在藥物間相互作用、腎源種類及可獲得時(shí)間等多種因素。尤其對(duì)于合并HCV 感染后肝硬化的ESRD 患者DAAs 藥物選擇尚需進(jìn)一步的臨床研究積累。

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