肝移植治療因停用核苷類似物導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭17 例臨床觀察

張驪，張煒琪，謝炎，宋紅麗，田大治，李俊杰，孫紀(jì)三，譚玉瑩，蔣文濤（天津市第一中心醫(yī)院肝移植科，天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗室，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院移植醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室，天津 300192）

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由突發(fā)因素，如感染、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活、藥物等，導(dǎo)致的急性肝功能損傷［1-2］。很多慢性乙肝患者由于依從性或醫(yī)源性等因素自行停用核苷類似物，可能會導(dǎo)致ACLF 的發(fā)生。ACLF病情進(jìn)展迅速，患者短期內(nèi)（28 d 及3 個月）的病死率較高［1，3］。雖然部分患者經(jīng)內(nèi)科保守治療后可實(shí)現(xiàn)臨床治愈或好轉(zhuǎn)［4-5］，但仍有一部分患者面臨死亡的危險，不得不選擇肝移植來挽救生命。本文回顧性分析并總結(jié)天津市第一中心醫(yī)院17 例因停用核苷類似物（nucleoside analogues，NAs）導(dǎo)致ACLF 而接受肝移植手術(shù)患者的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象：回顧性分析2017 年9 月— 2019 年12 月，我 院 因 停 用 NAs 導(dǎo) 致 ACLF 而 行 原 位肝移植手術(shù)的17 例患者。所有患者ACLF 臨床診斷均符合《 肝衰竭診治指南（2018 年版）》［6］。其中男性 15 例，女性 2 例 ；中位年齡43 歲（30 ～ 68 歲 ）。17 例 患 者 中， 停 藥 前 有58.82%的患者（10/17）口服恩替卡韋，23.53%的患者（4/17）口服拉米呋定，口服阿德福韋、替諾福韋以及恩替卡韋加替諾福韋的患者各1 例，各占5.88%（1/17）；中位抗病毒治療時間 30 個月（6 ～ 84 個月），其中＜ 12 個月占17.65%（3/17），≥12 個月且＜24 個月占29.41%（5/17），≥ 24 個月占 52.94%（9/17）。17 例患者中僅1 例（5.88%）患者達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后遵醫(yī)囑停藥，11 例（64.71%）患者在治療隨診過程中出現(xiàn)HBV DNA（-）、肝功能正常后自行停藥，其余5 例（29.41%）因其他原因自行停藥，所有患者在停藥后均未規(guī)律復(fù)查。停藥至出現(xiàn)ACLF 的時間為2 ～ 18 個月，中位時間為5 個月，其中＜6 個月的占 52.94%（9/17），≥ 6 個月且＜ 12 個月的占41.18%（7/17），≥12 月的僅1 例，占5.88%（1/17）。入院時乙肝DNA 中位水平為5.26×104U/ml（3.92×102～ 8.45×106U/ml），所 有 患 者 入 院 時肝功能均為Child-Pugh C 級，終末期肝病模型（model end-stage liver disease，MELD） 評 分 為38.5±5.7（表1）。所有患者入院后均予以恩替卡韋抗病毒治療并根據(jù)病情給予相應(yīng)的對癥治療。本研究經(jīng)天津市第一中心醫(yī)院倫理委員會審批同意（審批號：2020N203KY）。

1.2 供肝：所有供肝均來源于公民逝世后器官捐獻(xiàn)（donation after citizen’s death，DCD）。中位冷缺血時間為3.5 h （2.8 ～ 4.5 h），均使用4℃UW 液保存。

1.3 手術(shù)：患者從入院到接受手術(shù)，中位等待時間為5 天（1 ～ 10 d）。肝移植手術(shù)均采用經(jīng)典原位肝移植術(shù)。供、受者間ABO 血型均相同，術(shù)中常規(guī)預(yù)防性使用抗生素并根據(jù)術(shù)中出血情況予以輸注紅細(xì)胞或血漿。術(shù)中膽道吻合采用PDS6-0 縫合線端端連續(xù)吻合，術(shù)后均予以T 管引流，手術(shù)時長（6.65±1.52）h。

表1 患者術(shù)前一般資料及特征

1.4 免疫抑制方案：術(shù)中予以甲潑尼龍10 mg/kg+巴利昔單抗20 mg 免疫誘導(dǎo)，術(shù)后予以激素+他克莫司+嗎替麥考酚酯三聯(lián)免疫抑制治療，術(shù)后第4 天再次予以巴利昔單抗20 mg。

1.5 術(shù)后管理：術(shù)后患者均轉(zhuǎn)入器官移植重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU），ICU 住院天數(shù)為（4.41±2.15）d。術(shù)后均予以常規(guī)抗感染、保肝、營養(yǎng)支持以及小劑量乙肝免疫球蛋白肌肉注射+恩替卡韋口服抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）治療。

2 結(jié) 果

2.1 患者術(shù)后生存率（圖1）：17 例患者手術(shù)均獲成功，術(shù)后28 d 存活率100%，1 例患者因腹腔感染、菌血癥，于術(shù)后第36 天死亡，其余16 例患者術(shù)后存活率超過1 年。17 例患者術(shù)后3 個月及1 年存活率均為94.12%（16/17）。

圖1 患者術(shù)后生存率曲線

2.2 術(shù)后并發(fā)癥（表2）：1 例患者術(shù)后第3 天腹腔出血，急診剖腹探查予以縫扎，確切止血后關(guān)腹。患者術(shù)后1 個月膽紅素持續(xù)增高，最高達(dá)385 μmol/L，給予開放T 管引流膽汁，調(diào)整免疫抑制方案，行肝穿活檢，提示移植肝T 細(xì)胞介導(dǎo)的中度急性排斥反應(yīng)（Banff 評分7 分），予以激素沖擊治療后好轉(zhuǎn)，于術(shù)后2 個月出院。1 例患者術(shù)后13 d 因腹腔感染致肝動脈破裂出血，急診剖腹探查，術(shù)中肝動脈結(jié)扎，放置腹腔引流管持續(xù)沖洗，減停免疫抑制劑，積極抗感染、對癥支持治療，后患者病情逐步好轉(zhuǎn)，于術(shù)后3 個月出院。1 例患者術(shù)后3 周出現(xiàn)腹腔感染，腹水、膽汁培養(yǎng)均提示耐碳青霉烯克雷伯桿菌，持續(xù)開放T 管引流膽汁，行腹腔積液穿刺引流，減停免疫抑制劑，并予替加環(huán)素聯(lián)合抗感染治療，后患者病情逐步加重，出現(xiàn)嚴(yán)重肺感染、多臟器功能衰竭，轉(zhuǎn)入ICU 治療，于術(shù)后第36 天死亡。

表2 肝移植術(shù)后并發(fā)癥

2.3 術(shù)后HBV 復(fù)制情況：術(shù)后所有患者均采用恩替卡韋（0.5 mg QD）聯(lián)合小劑量乙肝免疫球蛋白抗乙肝治療，從手術(shù)結(jié)束至術(shù)后1 年，所有患者乙肝表面抗原均為陰性，且HBV DNA 均小于40 U/ml。

3 討 論

我國慢性乙肝患者人數(shù)眾多，由于對疾病認(rèn)知缺乏以及經(jīng)濟(jì)壓力等因素，長期口服NAs 抗病毒治療依從性差，患者自行停藥后未正規(guī)檢測，因此易導(dǎo)致ACLF 的發(fā)生。國內(nèi)有研究報道，在確診的698 例HBV 相關(guān)ACLF 患者中，因停藥導(dǎo)致ACLF的患者占 21.49%［4］。HBV 相關(guān) ACLF 已成為我國ACLF 患者的主要群體。ACLF 病情進(jìn)展迅速，患者預(yù)后差。據(jù)估計，如果未行肝移植治療，32.8%的ACLF 患者將會在發(fā)病后28 d 內(nèi)死亡，而ACLF患者90 d 內(nèi)病死率更是高達(dá)51.2%［7］。根據(jù)國內(nèi)劉曉燕等［4］報道，因停藥導(dǎo)致ACLF 的150 例患者中，僅60%的患者經(jīng)抗病毒及內(nèi)科綜合治療后治愈或好轉(zhuǎn)。在胡高飛等［5］的報道中，在因停藥導(dǎo)致ACLF 的137 例患者中，內(nèi)科保守治療僅能使40.88%的患者好轉(zhuǎn)，其余59.12%的患者無效或死亡。因此，這部分患者可能不得不接受肝移植治療來挽救生命。在本研究中，17 例患者術(shù)后28 d 生存率達(dá)100%，術(shù)后3 個月生存率達(dá)94.12%（16/17），1 年生存率達(dá)94.12%（16/17），均獲得了令人滿意的結(jié)果。3 例患者（17.65%）術(shù)后出現(xiàn)了并發(fā)癥予以相應(yīng)治療后2 例好轉(zhuǎn)，1 例死亡。所有患者入院后均遵醫(yī)囑接受抗乙肝病毒治療，術(shù)后1 年內(nèi)無HBV 復(fù)發(fā)。

17 例患者中2 例術(shù)后發(fā)生腹腔感染，這可能與患者術(shù)前狀態(tài)差、手術(shù)時間長以及術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用有關(guān)。1 例患者術(shù)后發(fā)生出血，可能與患者凝血功能差有關(guān)，同時該患者術(shù)后肝功能指標(biāo)上漲，術(shù)后1 個月肝穿提示移植肝T 細(xì)胞介導(dǎo)的中度急性排斥反應(yīng)，可能由于其他克莫司血藥濃度較低導(dǎo)致，而膽道吻合口漏的發(fā)生可能與該患者之前存在的腹腔感染以及縫合技術(shù)有關(guān)。

總之，NAs 可以抑制病毒復(fù)制，長期應(yīng)用NAs治療可改善乙肝患者的組織學(xué)病變［8］。如不規(guī)范使用NAs 可能會導(dǎo)致ACLF 的發(fā)生，且病死率要高于其他誘因［9］。本研究中，17 例ACLF 患者中僅1 例是達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥導(dǎo)致，其余16 例均是未遵醫(yī)囑自行停藥所致。因此，慢性乙肝患者在長期抗病毒治療過程中不能隨意停藥，應(yīng)嚴(yán)格遵照專業(yè)肝病醫(yī)生的指導(dǎo)，即使達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)，停藥后也應(yīng)定期復(fù)查，一旦發(fā)現(xiàn)病毒活動或肝功能異常，應(yīng)及時就診，避免病情進(jìn)一步加重，造成嚴(yán)重后果。目前因停用NAs 導(dǎo)致ACLF 的患者的數(shù)量在逐年增加，這應(yīng)當(dāng)引起我們的重視。本研究的結(jié)果表明肝移植對停用NAs 導(dǎo)致ACLF 的患者的療效顯著，對于內(nèi)科保守治療無效的患者來說是一個不錯的選擇。如果患者術(shù)后接受持續(xù)抗病毒治療，所有患者都能實(shí)現(xiàn)HBV DNA 復(fù)制轉(zhuǎn)陰。盡管如此，提高患者對疾病的認(rèn)知水平，從而提高患者接受長期抗乙肝病毒治療的依從性是解決該問題的根本措施。