新型直接抗HCV 藥物與免疫抑制劑相互作用研究進(jìn)展

閆美玲，李?yuàn)櫮蓿?天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 3009；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 3009）

肝移植是目前治療丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）相關(guān)終末期肝病及肝癌的最有效手段。然而，HCV 受者肝移植術(shù)后 HCV 復(fù)發(fā)十分普遍。近年來，移植術(shù)后以直接抗病毒治療藥物（direct acting antivirals，DAAs）為基礎(chǔ)的抗丙肝方案的臨床應(yīng)用取得了顯著效果，但也有排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此，本研究從藥理學(xué)角度總結(jié)DAAs 與免疫抑制劑的相互作用以指導(dǎo)臨床用藥。

1 新型直接抗HCV 藥物的藥理特點(diǎn)與劑型特點(diǎn)

HCV 是一種包膜病毒，最終裂解為2 個(gè)包膜蛋白（E1 和E2）和7 個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白，包括2 個(gè)產(chǎn)生病毒粒子的蛋白（p7 和NS2）和5 個(gè)形成細(xì)胞質(zhì)病毒復(fù)制復(fù)合物的蛋白（NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B）［1］。DAAs 的作用靶點(diǎn)主要在這些非結(jié)構(gòu)蛋白上，其中NS2 和NS4B 在HCV 生命周期中的作用尚不明確，因此，DAAs 根據(jù)其作用靶點(diǎn)主要分為NS3/4A 蛋白酶抑制劑、NS5B RNA 聚合酶抑制劑和NS5A 抑制劑3 大類。

1.1 NS3/4A 蛋白酶抑制劑：NS3 是關(guān)鍵的病毒蛋白酶，負(fù)責(zé)下游區(qū)多肽的加工，包括 NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A 和 NS5A/NS5B 連 接 蛋 白的剪切，其蛋白酶活性依賴NS4A 作為輔因子［1］。NS3/NS4A 蛋白酶抑制劑可通過抑制NS3 的蛋白酶活性及其輔因子NS4A 活性，干擾下游區(qū)多肽的剪切，導(dǎo)致非結(jié)構(gòu)蛋白合成障礙［2］。NS3/4A 蛋白酶抑制劑是抗HCV 感染的第一類DAAs 藥物，代表藥物包括特拉匹韋（telaprevir）、波普瑞韋（boceprevir）、西美瑞韋（simeprevir）、伐尼瑞韋（vaniprevir）、帕利瑞韋（paritaprevir）、阿舒瑞韋（asunaprevir）、格佐匹韋（grazoprevir）、格拉卡匹韋（glecaprevir）和伏西瑞韋（voxilaprevir）［1，3］，見表 1。

1.1.1 特拉匹韋（telaprevir，TVR）：特拉匹韋是第一代NS3/4A 蛋白酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于與干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療基因1 型HCV。特拉匹韋口服后主要經(jīng)小腸吸收，給藥后4 ～ 5 h 血藥濃度達(dá)到峰值，食物可增加其吸收。特拉匹韋進(jìn)入血循環(huán)后59% ～76%與血漿蛋白結(jié)合，主要與α1 酸性糖蛋白和白蛋白結(jié)合。在肝內(nèi)被廣泛代謝，主要經(jīng)CYP3A4 代謝，單次給藥平均消除半衰期為4 ～ 4.7 h，達(dá)穩(wěn)態(tài)后半衰期約 9 ～ 11 h。同時(shí)，特拉匹韋是 P- glycoprotein（P-gp）的底物［4］。

1.1.2 波普瑞韋（boceprevir，BOC）：波普瑞韋亦是第一代NS3/4A 蛋白酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于與聚乙二醇干擾素α 和利巴韋林聯(lián)合治療基因1 型HCV感染。波普瑞韋口服后平均2 h 血藥濃度達(dá)到峰值，食物可增加其吸收。波普瑞韋血漿蛋白結(jié)合率約75%。波普瑞韋主要經(jīng)醛固酮還原酶代謝，少部分經(jīng)CYP3A4/5代謝。波普瑞韋主要經(jīng)糞便消除 （79%），平均半衰期約 3.4 h［5］。

1.1.3 西美瑞韋（simeprevir）：西美瑞韋是第二代NS3/4A 蛋白酶抑制劑，已被批準(zhǔn)用于與NS5B 抑制劑索非布韋（sofosbuvir，SOF）聯(lián)合治療基因1 型HCV 感染或與聚乙二醇干擾素α 和利巴韋林聯(lián)合治療基因1 型或4 型HCV 感染。西美瑞韋口服絕對(duì)生物利用度62%，服藥4 ～ 6 h 血藥濃度達(dá)到峰值，食物可增加其吸收。西美瑞韋是P-gp 的底物。西美瑞韋蛋白結(jié)合率高（＞99.9%），主要與白蛋白結(jié)合，少部分與α1 酸性糖蛋白結(jié)合。西美瑞韋主要在肝內(nèi)經(jīng)CYP3A 代謝，經(jīng)膽汁排泄，末端消除半衰期約10 ～ 13 h。西美瑞韋是CYP3A 輕度抑制劑，可輕度抑制CYP1A2 活性和腸道CYP3A4 活性，但不影響肝CYP3A4 活性，不影響CYP2C9、CYP2C19或 CYP2D6［6］。

1.1.4 帕利瑞韋（paritaprevir）：帕利瑞韋與NS5A抑制劑奧比他韋（ombitasvir）和人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑利托那韋組成復(fù)方制劑，用于基因4 型HCV 的治療。該復(fù)方制劑口服后，約4 ～ 5 h 3 種成分血藥濃度達(dá)到峰值，帕利瑞韋絕對(duì)生物利用度為52.6%，食物可增加其吸收。帕利瑞韋血漿蛋白結(jié)合率約為97% ～ 98.6%，帕利瑞韋主要經(jīng)CYP3A4 代謝，少部分經(jīng)CYP3A5 代謝。帕利瑞韋主要經(jīng)糞便排泄，平均半衰期約5.5 h［7］。

表1 新型直接抗HCV 藥物（direct-acting antivirals，DAAs）的代表藥物匯總

1.1.5 阿舒瑞韋（asunaprevir）：阿舒瑞韋目前已被批準(zhǔn)與NS5A 抑制劑達(dá)拉他韋（daclatasvir）聯(lián)用于治療基因1b 型CMV。阿舒瑞韋口服后1 ～ 4 h 達(dá)到血漿峰濃度，其是P-gp 底物，口服絕對(duì)生物利用度僅為9.3%。阿舒瑞韋血漿蛋白結(jié)合率大于99%，主要經(jīng)CYP3A 代謝，經(jīng)糞便排泄，末端消除半衰期為 17 ～ 23 h［8］。

1.1.6 格佐匹韋（grazoprevir）：格佐匹韋與NS5A抑制劑艾爾巴韋（elbasvir）組成的復(fù)方制劑，已被批準(zhǔn)用于基因1 型或4 型HCV 的治療。該藥口服后，格佐匹韋平均2 h 達(dá)到血漿峰濃度，口服絕對(duì)生物利用度為27%。格佐匹韋血漿蛋白結(jié)合率大于98.8%。格佐匹韋主要經(jīng)CYP3A 代謝，經(jīng)糞便排泄，末端消除半衰期約為31 h［9］。

1.1.7 格拉卡匹韋（glecaprevir）：格拉卡匹韋與NS5A 抑制劑哌侖他韋（pibrentasvir）組成的復(fù)方制劑，已被批準(zhǔn)用于基因1 型、2 型、3 型、4 型、5 型或6 型HCV 的治療。該復(fù)方制劑口服后約5 h血藥濃度達(dá)到峰值，食物可增加其吸收。格拉卡匹韋與哌侖他韋的血漿蛋白結(jié)合率分別為97.5%和99.9%。格拉卡匹韋主要經(jīng)CYP3A 代謝，哌侖他韋不被代謝，均經(jīng)糞便排泄。格拉卡匹韋與哌侖他韋的半衰期分別為 6 h 和 13 h［10］。

1.1.8 伏西瑞韋（voxilaprevir）：伏西瑞韋與NS5B抑制劑索非布韋、NS5A 抑制劑韋帕他韋（velpatasvir）組成的復(fù)方制劑，已被批準(zhǔn)用于基因1 型、2 型、3 型、4 型、5 型或6 型HCV 的治療。該復(fù)方制劑口服后，伏西瑞韋在4 h 血藥濃度達(dá)到峰值，食物可增加其吸收。伏西瑞韋血漿蛋白結(jié)合率＞99%。伏西瑞韋主要經(jīng)CYP3A4 代謝，經(jīng)膽汁排泄，消除半衰期約33 h［11］。

1.2 NS5A 抑制劑：NS5A 是一種膜結(jié)合RNA 結(jié)合蛋白，在調(diào)控HCV 病毒復(fù)制和組裝過程中發(fā)揮重要作用［1］。主要通過以下機(jī)制：① 抑制肝細(xì)胞內(nèi)磷酸化反應(yīng)而抑制HCV RNA 復(fù)制；② 干擾HCV 病毒體組裝過程；③ 抑制HCV 病毒體釋放［12］。研究發(fā)現(xiàn)NS5A 抑制劑對(duì)所有基因型HCV 均有效，且耐藥屏障低至中等。NS5A 抑制劑代表藥物包括雷迪帕韋（ledipasvir）、奧比他韋（ombitasvir）、達(dá)拉他韋（daclatasvir）、艾爾巴韋（elbasvir）、韋帕他韋（velpatasvir）、哌侖他韋（pibrentasvir）等，見表1。NS5A 抑制劑通常不單獨(dú)應(yīng)用，而是與其他類DAAs聯(lián)合應(yīng)用［13］。

1.2.1 雷迪帕韋（ledipasvir，LDV）：雷迪帕韋與索非布韋（sofosbuvir，SOF）組成的復(fù)方制劑，目前已被批準(zhǔn)用于基因1 型HCV 的治療。該藥口服后4 ～ 4.5 h 雷迪帕韋血藥濃度達(dá)到峰值，雷迪帕韋血漿蛋白結(jié)合率＞99.8%。雷迪帕韋的代謝機(jī)制尚不明確，不經(jīng)CYP450 酶代謝，主要以原形經(jīng)糞便排泄，末端消除半衰期平均47 h［14］。

1.2.2 奧比他韋（ombitasvir）：奧比他韋與帕利瑞韋和利托那韋組成復(fù)方制劑，用于基因4 型HCV 的治療，如“1.1.4 帕利瑞韋”所述。奧比他韋絕對(duì)生物利用度為48.1%，食物可增加其吸收，血漿蛋白結(jié)合率約為99.9%。奧比他韋經(jīng)酰胺水解作用代謝，消除半衰期約 21 ～ 25 h［15］。

1.2.3 達(dá)拉他韋（daclatasvir）：達(dá)拉他韋被批準(zhǔn)與其他藥物聯(lián)合用于治療CMV 感染，不得作為單藥治療。達(dá)拉他韋片口服后，1 ～ 2 h 達(dá)到血漿峰濃度，其血漿蛋白結(jié)合率約99%。達(dá)拉他韋主要經(jīng)CYP3A4 代謝，經(jīng)糞便排泄，末端消除半衰期為12 ～ 15 h［16］。

1.2.4 艾爾巴韋（elbasvir）：艾爾巴韋與格佐匹韋組成的復(fù)方制劑，已被批準(zhǔn)用于基因1 型或4 型HCV的治療，如“1.1.6 格佐匹韋”所述。該藥口服后，艾爾巴韋平均3 h 達(dá)到血漿峰濃度，口服絕對(duì)生物利用度為32%，血漿蛋白結(jié)合率＞99.9%。艾爾巴韋主要經(jīng)CYP3A 代謝，經(jīng)糞便排泄，末端消除半衰期約為 24 h［17］。

1.2.5 韋帕他韋（velpatasvir）：韋帕他韋與伏西瑞韋、索非布韋組成的復(fù)方制劑，已被批準(zhǔn)用于基因1 型、2 型、3 型、4 型、5 型 或 6 型 HCV 的 治 療，如“1.1.8 伏西瑞韋”所述。該復(fù)方制劑口服后，韋帕他韋在4 h 血藥濃度達(dá)到峰值，食物可增加其吸收。韋帕他韋血漿蛋白結(jié)合率＞99%。韋帕他韋主要經(jīng) CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 代謝，經(jīng)膽汁排泄，消除半衰期約 17 h［18］。

1.2.6 哌侖他韋（pibrentasvir）：哌侖他韋與格拉卡匹韋組成的復(fù)方制劑，已被批準(zhǔn)用于基因1型、2型、3型、4 型、5 型或6 型HCV 的治療，如“1.1.7 格拉卡匹韋”所述。哌侖他韋的血漿蛋白結(jié)合率為99.9%，哌侖他韋不被代謝，經(jīng)糞便排泄，半衰期為13 h［19］。

1.3 NS5B 抑 制 劑 ：NS5B 是 一 種 病 毒 RNA 依 賴性的RNA 聚合酶，是病毒復(fù)制中的催化核心［1］。NS5B 抑制劑包括核苷類抑制劑和非核苷類抑制劑。核苷類抑制劑結(jié)構(gòu)與天然核苷酸相似，當(dāng)其插入正在延伸的RNA 鏈后，會(huì)抑制NS5B 聚合酶活性，導(dǎo)致RNA 復(fù)制提前終止。非核苷類抑制劑則通過與NS5B 活性區(qū)外的別構(gòu)酶位點(diǎn)相結(jié)合間接抑制NS5B的聚合酶活性［20］。核苷類抑制劑代表藥物為索非布韋（sofosbuvir），非核苷類抑制劑代表藥物為達(dá)塞布韋（dasabuvir）。此外還有一些正在研發(fā)中NS5B 抑制劑，具體見表1。

1.3.1 索非布韋（sofosbuvir）：索非布韋，亦稱索磷布韋，目前有單獨(dú)的索非布韋制劑上市，也有索非布韋與其他抗丙肝病毒藥物組成的復(fù)方制劑上市。索非布韋片劑可用于基因1 型、2 型、3 型或4 型HCV 的治療。索非布韋口服后0.5 ～ 2 h 血藥濃度達(dá)到峰值，蛋白結(jié)合率約61% ～ 65%。索非布韋在肝內(nèi)經(jīng)組織蛋白酶或羧酸酯酶催化廣泛代謝為活性產(chǎn)物GS-461203，隨后經(jīng)脫磷酸作用形成非活性成分GS-331007，最后經(jīng)腎臟排泄［21］。

1.3.2 達(dá)塞布韋（dasabuvir）：達(dá)塞布韋與奧比他韋、帕利瑞韋和利托那韋聯(lián)合用于基因1a 和1b 型HCV的治療。達(dá)塞布韋口服4 ～ 5 h 后血藥濃度達(dá)到峰值，血漿蛋白結(jié)合率＞99.5%。主要經(jīng)CYP2C8 代謝形成活性代謝產(chǎn)物M1，小部分經(jīng)CYP3A 代謝，M1 主要經(jīng)膽汁直接排泄而清除，達(dá)塞布韋平均血漿半衰期約 6 h［22］。

2 新型直接抗HCV 藥物與免疫抑制劑之間的相互作用

藥物相互作用（drug-drug interactions，DDI）是指兩種或兩種以上藥物同時(shí)或在一定時(shí)間內(nèi)先后使用時(shí)，在機(jī)體因素（藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物結(jié)合蛋白、藥物基因多態(tài)性等)的參與下，藥物因彼此之間交互作用而發(fā)生的藥動(dòng)學(xué)或 （和)藥效學(xué)的變化，臨床表現(xiàn)為藥效學(xué)增加和（或)不良反應(yīng)加重，也可表現(xiàn)為藥效減弱和（或）不良反應(yīng)減輕［23］。發(fā)生相互作用的兩種或多種藥物可以不同時(shí)共存于機(jī)體內(nèi)，若一種藥物對(duì)代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用較持久， 即使停用此種藥物后，機(jī)體恢復(fù)該酶活性仍需要一定時(shí)間。如果在恢復(fù)期內(nèi)使用此酶的底物，也可以產(chǎn)生DDI［24］。

肝移植術(shù)后常用的免疫抑制劑包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）他克莫司和環(huán)孢素、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（ mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑西羅莫司和伊維莫司、抗增殖藥霉酚酸酯和霉酚酸、抗代謝藥硫唑嘌呤。他克莫司主要經(jīng)CYP3A4 代謝，少部分經(jīng)CYP3A5代謝。環(huán)孢素亦主要經(jīng)CYP3A4 代謝，同時(shí)是CYP3A 和OATP1B 的抑制劑。環(huán)孢素是P-gp 的底物和抑制劑。西羅莫司和依維莫司都是CYP3A4 和P-gp 的底物。霉酚酸酯和霉酚酸主要經(jīng)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶代謝。硫唑嘌呤在體內(nèi)主要經(jīng)過巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶和黃嘌呤氧化酶催化代謝。

現(xiàn)將新型直接抗HCV 藥物與常用免疫抑制劑之間的相互作用總結(jié)如表2 所示。

表2 新型直接抗HCV 藥物與免疫抑制劑的相互作用

綜上所述，丙型肝炎相關(guān)肝病患者肝移植術(shù)后接受DAAs 方案抗病毒治療時(shí)，即使和免疫抑制劑存在潛在的DDI，只要進(jìn)行合理的監(jiān)測(cè)和管理，仍然是安全有效的。